大扶康眼膏的研制及临床疗效
作者：李伟 李会轻 王本敏 刘爱明
单位：李会轻(青岛市药检所，青岛 266071)；李伟 王本敏 刘爱明(山东省医学科学院眼科研究所，青岛 266071)
关键词：大扶康眼膏；一阶导数光谱法
中国新药杂志000413
摘要 目的：对大扶康眼膏的制备和质量控制方法进行研究，并观察其临床疗效。方法：以一阶导数光谱法测定大扶康眼膏中大扶康的含量，并对53例真菌 性角膜溃疡患者进行临床观察。结果：可以消除眼膏中其他物质对测定的干扰，平均回收率为99.01%，RSD为0.64%(n ＝4)，临床总有效率为77.4%。结论：该制剂的制备工艺简便，检测方法快捷，结果准确，有临床应用价值。
PREPATATION OF DIFLUCAN OPHTHALMIC OINTMENT AND ITS CLINICAL E FFICACY
, 百拇医药
Li Wei, Li Huiqing Wang Benmin et al.
(Institute of Ophthalmology, Shandong Academy of Medical Sciences, Qingdao 26607 1)
ABSTRACT OBJECTIVE:Method for preparation and quality control of diflucan ophthalmic ointment was investigated and its clinical efficacy was observed.METHODS:The diflucan content in the ophthalmic ointment was deter mined by first order derivative spectrophotometer and its efficacy was observed in 53 patients with diagnosed fungal keratitis. RESULTS:In determination of diflucan, all the interference of oin tment excipient can be eliminated by the method, with a recovery rate of 99.01 % and a RSD of 0.64% (n=4). A total effective rate of 77.4% was obtained i n clinical trial. CONCLUSIONS:Diflucan ophthalmic ointment can be prepared by a sim ple process and its content can be conveniently determined with accurate results . It is a useful agent for treatment of keratitis.
, http://www.100md.com
KEY WORDS Diflucan ointment; Derivative spectrophotometer deter mination
大扶康(Diflucan)是一种新型的三唑类广谱抗真菌药物，其滴眼液用于临床已取得良好的 效果[1], 但目前未见大扶康眼膏应用于临床的报道。我们根据临床需要研制了1% 大扶康眼膏，用于真菌性角膜溃疡的治疗，取得了良好的疗效，现报告如下。
1 仪器与试药
U-3210紫外分光光度计(日本日立)，1/10万电子天平(德国Sartorius R200D)，YZ-5 C型裂隙灯显微镜(苏州医疗器械厂)。大扶康(德国HTC公司，批号0150496)，液体石蜡 (南昌杨子洲制药厂，批号970201)，眼膏基质(山东省医科院眼科研究所，批号980910) 。
, http://www.100md.com 2 处方及制备
2.1 处方 大扶康1g，液体石蜡3ml，眼膏基质加至100g。
2.2 制备 按无菌操作法，取大扶康置灭菌乳钵中，加入少量的灭菌液体石蜡研磨使其 成细腻糊状，再分次等量递加眼膏基质使成100g，研匀、分装，即得。
3 质量控制
3.1 性状 本品为淡黄色软膏。
3.2 鉴别 取含量测定项下的溶液，按分光光度法测定，在(261±1)与(266±1)nm 的波长处有最大吸收。
3.3 检查 应符合眼用软膏剂项下有关各项规定[2]。
3.4 含量测定 大扶康的注射液含量测定采用紫外分光光度法[3]和HPLC法[4],但其眼膏 的含量测定作者尚未见报道。本研究采用一阶导数光谱法测定大扶康眼膏中大扶康的含量。
, http://www.100md.com
3.4.1 绘制光谱 精密称取大扶康对照品适量，用水溶解并稀释成200μg/ml的对照溶液 。另按处方比例称取液 体石蜡与眼膏基质的混合物约2g，加热过滤，最后加水至100ml。 分别取上述两种溶液以水为空白，绘制230～300nm间的零阶导数光谱(图1)和一阶导数光 谱(图2)。
图1 大扶康对照品的零阶导数光谱
图2 大扶康对照品的一阶导数光谱
由图可见，液体石蜡和眼膏基质对大扶康的直接紫外测定有明显的干扰，而大扶康的一阶导 数光谱在265与268nm处分别为波峰与波谷，液体石蜡和眼膏基质的一阶导数光谱与基线重叠 。
, http://www.100md.com 3.4.2 一阶导数光谱参数 波长范围230～300nm，选择265nm(峰)和268nm(谷)为测定波长，以峰谷间的振幅值D为 定量依据，△λ＝2nm，狭缝宽度为2nm，扫描速度120nm/min。
3.4.3 线性实验 精密称取大扶康对照品0.07950g于250ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取2， 4，6 ，8，10ml分别置于10ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀。以水为空白，在230～300nm范围 内绘制一阶导数光谱，以峰谷法量取D值。将振幅D对浓度C进行线性回归，得回归方程 ：D＝ 0.03323+16.277C,r＝0.9999。结果表明大扶康在79.5～397.5μg/ml浓度范围 内，导数值与浓度线性关系良好。
3.4.4 回收率实验 精密称取大扶康对照品适量，按处方比例分别加入液体石蜡与眼膏基质，制成大扶康眼膏。 精密称取适量(约相当于大扶康20mg)，置50ml的小烧杯中，加入约30ml的热水，搅拌使溶 解，冷却过滤，滤液置于100ml的量瓶中。另取约20ml的热水，重复以上操作3次，将滤 液加水至刻度。另取线性实验项下的对照溶液，按线性实验项下的方法测定振幅值 D，计算回收率为99.01%，RSD＝0.64%(n=4)。
, http://www.100md.com
3.4.5 样品的测定 按回收率项下测定了3批样品的含量，结果见表1。
表1 样品中大扶康含量测定结果(标示量%，n=3) 批 号
含量
RSD
980916
99.36
0.48
981019
99.54
0.42
981104
, 百拇医药 100.03
0.47
4 刺激性试验
4.1 试验材料与方法 取普通级新西兰兔，成年4只，2～3kg，左眼作为空白对照，右眼涂大扶康眼膏0.1g，涂 敷于动物的眼结膜囊内后使眼睛被动闭合5～10s，qd,连续给药7d。在裂隙灯下观察双眼， 记录6,24,48,72h～7d眼的局部反应情况。
4.2 结果与评价 评分按《西药临床前药理毒理研究指南》中“眼刺激实验”之反应评分和评价标准进行，观 察结果及积分情况见表2。
表2 大扶康眼膏连续给药7d对新西兰兔的眼刺激反应 时间
角膜
虹膜
, 百拇医药
结膜充血
结膜水肿
结膜分泌物
6h
-
-
-+
-
-
24h
-
-
+
+
, 百拇医药
-
48h
-
-
-+
+
-
72h
-
-
+
+
-
4d
, 百拇医药
-
-
+
+
-
5d
-
-
++
+
-+
6d
-
-
, 百拇医药
++
+
-+
7d
-
-
++
+
+
记分
0
0
2
1
, 百拇医药
1
角膜：- 无混浊，+ 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见；虹膜：- 正常，+ 皱褶明显加 深，充血肿胀，角膜轻度充血，瞳孔对光有反应；结膜充血：- 正常，+ 血管充血呈鲜红 色，++ 血管充血呈深红色；结膜水肿：- 无水肿，+ 轻微水肿，++ 明显水肿，伴有 部分眼睑外翻；分泌物：- 无分泌物，+ 少量分泌物，++ 分泌物使眼睑和睫毛潮湿或 粘着。
4.3 结论 大扶康眼膏连续给药7d对新西兰兔的眼刺激反应的总积分在4～8分之间，显示该制剂有轻 度刺激性。
5 临床疗效
5.1 病例选择和治疗方法 在住院患者中，经角膜刮片和共焦显微镜二者之一检查后，确诊为真菌性角膜溃疡的53例患 者,使用1%大扶康眼膏包眼，qid，治疗时间7～21d。
5.2 疗效判定标准 ① 痊愈：溃疡完全愈合；② 显效：溃疡病灶有明显清洁、局限、境界清；③ 有效： 溃疡灶没有扩大，病情得以控制，无进一步加重；④ 无效：溃疡进行性加重。
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5.3 治疗结果 在53例患者中，痊愈5例,显效16例,好转20例,无效12例，总有效率为77.4%。
6 讨论
大扶康的一阶导数光谱在265与268nm波长处分别为波峰和波谷，选择两者做为测定波长 可减少测量误差，并可消除基质的干扰。方法简便快速，结果准确。
真菌性角膜溃疡的发病率近几年逐年增加，在我国的一些地区已成为感染性角膜病的 首要致盲病因，但一直无特效的抗真菌眼科用药。大扶康是近年应用于临床的一种新型、广 谱抗真菌药物，其滴眼液的应用已取得了效果，但真菌感染的病程较长，单纯滴眼液的应用 有其局限性，尤其夜间用药受到限制，因此研制大扶康眼膏对药物治疗真菌性角膜溃疡有重 要的临床价值。本研究结果表明，大扶康眼膏制剂处方简单，工艺简便，临床应用方便，适 合医院配制使用。
参考文献
, http://www.100md.com
1，晏晓明，翟影，氟康唑治疗霉菌性角膜炎.实用眼科杂志，1993，11(12 )∶747
2，潘学田,杨景勋,汤光,等.中国医院制剂规范.第2版.北京：中国医药科技出版社,1995.附录∶15
3，何东平,许东州.紫外分光光度法测定氟康唑注射液的含量.广东药学院学报，19 97，13(2)107
4，周家骅,许昌煦.高效液相色谱法测定氟康唑注射液的含量.现代应用药学，1994 ，11(5)∶35
收稿：1999-09-24
修回：2000-01-13, http://www.100md.com
单位：李会轻(青岛市药检所，青岛 266071)；李伟 王本敏 刘爱明(山东省医学科学院眼科研究所，青岛 266071)
关键词：大扶康眼膏；一阶导数光谱法
中国新药杂志000413
摘要 目的：对大扶康眼膏的制备和质量控制方法进行研究，并观察其临床疗效。方法：以一阶导数光谱法测定大扶康眼膏中大扶康的含量，并对53例真菌 性角膜溃疡患者进行临床观察。结果：可以消除眼膏中其他物质对测定的干扰，平均回收率为99.01%，RSD为0.64%(n ＝4)，临床总有效率为77.4%。结论：该制剂的制备工艺简便，检测方法快捷，结果准确，有临床应用价值。
PREPATATION OF DIFLUCAN OPHTHALMIC OINTMENT AND ITS CLINICAL E FFICACY
, 百拇医药
Li Wei, Li Huiqing Wang Benmin et al.
(Institute of Ophthalmology, Shandong Academy of Medical Sciences, Qingdao 26607 1)
ABSTRACT OBJECTIVE:Method for preparation and quality control of diflucan ophthalmic ointment was investigated and its clinical efficacy was observed.METHODS:The diflucan content in the ophthalmic ointment was deter mined by first order derivative spectrophotometer and its efficacy was observed in 53 patients with diagnosed fungal keratitis. RESULTS:In determination of diflucan, all the interference of oin tment excipient can be eliminated by the method, with a recovery rate of 99.01 % and a RSD of 0.64% (n=4). A total effective rate of 77.4% was obtained i n clinical trial. CONCLUSIONS:Diflucan ophthalmic ointment can be prepared by a sim ple process and its content can be conveniently determined with accurate results . It is a useful agent for treatment of keratitis.
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KEY WORDS Diflucan ointment; Derivative spectrophotometer deter mination
大扶康(Diflucan)是一种新型的三唑类广谱抗真菌药物，其滴眼液用于临床已取得良好的 效果[1], 但目前未见大扶康眼膏应用于临床的报道。我们根据临床需要研制了1% 大扶康眼膏，用于真菌性角膜溃疡的治疗，取得了良好的疗效，现报告如下。
1 仪器与试药
U-3210紫外分光光度计(日本日立)，1/10万电子天平(德国Sartorius R200D)，YZ-5 C型裂隙灯显微镜(苏州医疗器械厂)。大扶康(德国HTC公司，批号0150496)，液体石蜡 (南昌杨子洲制药厂，批号970201)，眼膏基质(山东省医科院眼科研究所，批号980910) 。
, http://www.100md.com 2 处方及制备
2.1 处方 大扶康1g，液体石蜡3ml，眼膏基质加至100g。
2.2 制备 按无菌操作法，取大扶康置灭菌乳钵中，加入少量的灭菌液体石蜡研磨使其 成细腻糊状，再分次等量递加眼膏基质使成100g，研匀、分装，即得。
3 质量控制
3.1 性状 本品为淡黄色软膏。
3.2 鉴别 取含量测定项下的溶液，按分光光度法测定，在(261±1)与(266±1)nm 的波长处有最大吸收。
3.3 检查 应符合眼用软膏剂项下有关各项规定[2]。
3.4 含量测定 大扶康的注射液含量测定采用紫外分光光度法[3]和HPLC法[4],但其眼膏 的含量测定作者尚未见报道。本研究采用一阶导数光谱法测定大扶康眼膏中大扶康的含量。
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3.4.1 绘制光谱 精密称取大扶康对照品适量，用水溶解并稀释成200μg/ml的对照溶液 。另按处方比例称取液 体石蜡与眼膏基质的混合物约2g，加热过滤，最后加水至100ml。 分别取上述两种溶液以水为空白，绘制230～300nm间的零阶导数光谱(图1)和一阶导数光 谱(图2)。
图1 大扶康对照品的零阶导数光谱
图2 大扶康对照品的一阶导数光谱
由图可见，液体石蜡和眼膏基质对大扶康的直接紫外测定有明显的干扰，而大扶康的一阶导 数光谱在265与268nm处分别为波峰与波谷，液体石蜡和眼膏基质的一阶导数光谱与基线重叠 。
, http://www.100md.com 3.4.2 一阶导数光谱参数 波长范围230～300nm，选择265nm(峰)和268nm(谷)为测定波长，以峰谷间的振幅值D为 定量依据，△λ＝2nm，狭缝宽度为2nm，扫描速度120nm/min。
3.4.3 线性实验 精密称取大扶康对照品0.07950g于250ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀。精密量取2， 4，6 ，8，10ml分别置于10ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀。以水为空白，在230～300nm范围 内绘制一阶导数光谱，以峰谷法量取D值。将振幅D对浓度C进行线性回归，得回归方程 ：D＝ 0.03323+16.277C,r＝0.9999。结果表明大扶康在79.5～397.5μg/ml浓度范围 内，导数值与浓度线性关系良好。
3.4.4 回收率实验 精密称取大扶康对照品适量，按处方比例分别加入液体石蜡与眼膏基质，制成大扶康眼膏。 精密称取适量(约相当于大扶康20mg)，置50ml的小烧杯中，加入约30ml的热水，搅拌使溶 解，冷却过滤，滤液置于100ml的量瓶中。另取约20ml的热水，重复以上操作3次，将滤 液加水至刻度。另取线性实验项下的对照溶液，按线性实验项下的方法测定振幅值 D，计算回收率为99.01%，RSD＝0.64%(n=4)。
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3.4.5 样品的测定 按回收率项下测定了3批样品的含量，结果见表1。
表1 样品中大扶康含量测定结果(标示量%，n=3) 批 号
含量
RSD
980916
99.36
0.48
981019
99.54
0.42
981104
, 百拇医药 100.03
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4 刺激性试验
4.1 试验材料与方法 取普通级新西兰兔，成年4只，2～3kg，左眼作为空白对照，右眼涂大扶康眼膏0.1g，涂 敷于动物的眼结膜囊内后使眼睛被动闭合5～10s，qd,连续给药7d。在裂隙灯下观察双眼， 记录6,24,48,72h～7d眼的局部反应情况。
4.2 结果与评价 评分按《西药临床前药理毒理研究指南》中“眼刺激实验”之反应评分和评价标准进行，观 察结果及积分情况见表2。
表2 大扶康眼膏连续给药7d对新西兰兔的眼刺激反应 时间
角膜
虹膜
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结膜充血
结膜水肿
结膜分泌物
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角膜：- 无混浊，+ 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见；虹膜：- 正常，+ 皱褶明显加 深，充血肿胀，角膜轻度充血，瞳孔对光有反应；结膜充血：- 正常，+ 血管充血呈鲜红 色，++ 血管充血呈深红色；结膜水肿：- 无水肿，+ 轻微水肿，++ 明显水肿，伴有 部分眼睑外翻；分泌物：- 无分泌物，+ 少量分泌物，++ 分泌物使眼睑和睫毛潮湿或 粘着。
4.3 结论 大扶康眼膏连续给药7d对新西兰兔的眼刺激反应的总积分在4～8分之间，显示该制剂有轻 度刺激性。
5 临床疗效
5.1 病例选择和治疗方法 在住院患者中，经角膜刮片和共焦显微镜二者之一检查后，确诊为真菌性角膜溃疡的53例患 者,使用1%大扶康眼膏包眼，qid，治疗时间7～21d。
5.2 疗效判定标准 ① 痊愈：溃疡完全愈合；② 显效：溃疡病灶有明显清洁、局限、境界清；③ 有效： 溃疡灶没有扩大，病情得以控制，无进一步加重；④ 无效：溃疡进行性加重。
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5.3 治疗结果 在53例患者中，痊愈5例,显效16例,好转20例,无效12例，总有效率为77.4%。
6 讨论
大扶康的一阶导数光谱在265与268nm波长处分别为波峰和波谷，选择两者做为测定波长 可减少测量误差，并可消除基质的干扰。方法简便快速，结果准确。
真菌性角膜溃疡的发病率近几年逐年增加，在我国的一些地区已成为感染性角膜病的 首要致盲病因，但一直无特效的抗真菌眼科用药。大扶康是近年应用于临床的一种新型、广 谱抗真菌药物，其滴眼液的应用已取得了效果，但真菌感染的病程较长，单纯滴眼液的应用 有其局限性，尤其夜间用药受到限制，因此研制大扶康眼膏对药物治疗真菌性角膜溃疡有重 要的临床价值。本研究结果表明，大扶康眼膏制剂处方简单，工艺简便，临床应用方便，适 合医院配制使用。
参考文献
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1，晏晓明，翟影，氟康唑治疗霉菌性角膜炎.实用眼科杂志，1993，11(12 )∶747
2，潘学田,杨景勋,汤光,等.中国医院制剂规范.第2版.北京：中国医药科技出版社,1995.附录∶15
3，何东平,许东州.紫外分光光度法测定氟康唑注射液的含量.广东药学院学报，19 97，13(2)107
4，周家骅,许昌煦.高效液相色谱法测定氟康唑注射液的含量.现代应用药学，1994 ，11(5)∶35
收稿：1999-09-24
修回：2000-01-13, http://www.100md.com