微型灌肠剂与直肠吸收促进剂
作者：王章阳 高振同 刘松青
单位：(王章阳 高振同 刘松青)第三军医大学西南医院 重庆 400038
关键词：
中国医院药学杂志991224 王章阳 高振同 刘松青
微型灌肠剂(microenema)是近年出现的新剂型，通常使用体积在5 ml以下。与其它直肠用药剂型相比，微型灌肠剂具有特殊的优点：微型灌肠剂一般制成溶液或使用凝胶辅料制成凝胶状制剂，产生润滑效果，便于使用。其中的药物以分子或微小粒子状态分散，无栓剂的熔融、释放于体液的过程，有利于药物的吸收，可弥补栓剂基质对药物吸收的影响；用后接触面积大，吸收迅速；体积小，使用方便，无创伤性和排便感，尤其适合于小儿用药。Moolenaar等分别用苯巴比妥酸及其钠盐以及粒径大小不同的粉末，比较了栓剂、微型灌肠剂使用效果，发现微型灌肠剂不论是以苯巴比妥酸或其钠盐，还是以大小不同的粒子制备，都能使受试者在给药后2～3 h产生昏睡感，而栓剂即使用细小粒子制备亦无此效果。Herrstedt等[1]以微型灌肠剂直肠给药，口服、静脉输注等形式，交叉给予6名健康自愿者止吐药甲磺哌丙嗪，以了解吸收情况。结果在相同给药剂量下，微型灌肠剂直肠给药与口服相近，生物利用度分别为19.5%和22.3%，但给予微型灌肠剂者达峰时间均为10 min，远快于口服(Tmax53 min)，且平均峰浓度亦高于口服(128/59 mg*ml-1)1倍。同时，实验表明微型灌肠给药部分避免了首过效应，故作者认为，对于呕吐、恶心的病人及要求迅速达止吐效果的病人使用微型灌肠剂较为适合。
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Hanff等[2]以不同的直肠给药剂型，如聚乙二醇为基质的栓剂、充液胶囊、微型灌肠剂，给予10名受试者10 mg替马西泮，并以充液胶囊口服为对照进行交叉试验。血清中替马西泮水平表明，替马西泮从微型灌肠剂中瞬间完全释放，从栓剂释放亦完全但较缓慢，直肠给予充液胶囊者吸收曲线个体差异很大，不适于直肠应用。
Kolloffel[3]等以溶液(微型灌肠剂)、栓剂直肠给予对乙酰氨基酚1.0 g，10名受试者中，溶液产生峰浓度速度显著快于栓剂，峰浓度及曲线下面积也显著增大，药动学特性优于栓剂。Nishihata等用警犬考察了胰岛素的直肠吸收，在相同促进剂及含量的情况下，使用微型灌肠剂的犬中胰岛素迅速增加，血糖迅速下降，而以栓剂给药的犬则只有较低表现的生物利用度。Morimoto等将胰岛素混悬于聚丙烯酸水凝胶基质中，注入阿脲糖尿病大鼠及兔的直肠袢，随后静脉注射葡萄糖以模拟饭后给予胰岛素的临床情况，剂量为5 Iu.kg-1即可抑制血糖的上升，获满意的结果。 同时，发现给药30 min后，血浆胰岛素水平迅速上升，然而1 h内血浆中浓度水平迅速下降。陈济民等对对乙酰氨基酚微型灌肠剂进行了生物利用度研究，与注射剂对照表明，微型灌肠剂在吸收量上(AUC)与注射剂相当，而吸收速度则大于注射剂与片剂。同时Cmax远高于注射剂、片剂。这对于高热病人极为有利。另外，王立群等亦对吲哚美辛微型灌肠剂与栓剂的生物利用度进行了比较，发现前者为后者的1.84倍。Koziuk等对105位患有慢性及感染引起的远端结肠炎患者的治疗研究表明，使用含有纤维蛋白溶解酶和粘液溶解酶的微型灌肠剂比传统的治疗法更加有效，且无任何不良反应。说明微型灌肠剂具有独特之处。
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微型灌肠剂在中药的直肠给药中亦得到应用。汪永红等[4]以黄芩、柴胡、细辛三味中药制成中药退热微型灌肠剂(含生药1 g.ml-1)以1 ml.kg-1剂量给药，并与对乙酰氨基酚溶液灌肠对照，在伤寒三联菌苗复制的兔发热模型中考察退热效果，并对该药的抗菌消炎、毒性等方面进行了考察。结果：0.5 h两者降温效果相近，其它各时相点均优于对乙酰氨基酚灌肠溶液，作用可维持5 h。毒性试验表明，该灌肠剂安全、无毒。冯怡等[5]以麻黄、黄芩、桂枝、细辛等10味中药制成小儿肺炎微型灌肠剂，一次用量6 ml(含生药40 g)，在大、小鼠及家兔中进行抗炎、抗菌等药效学试验结果表明，致热家兔模型在给予该制剂后1 h体温下降，3 h达最低。与安乃近溶液相比，降温缓慢且持久，并具有一定的抗菌、消炎作用，LD50为临床剂量的63倍，无刺激性。沈梅贞等[6]以羚羊角、地龙、茵陈等制成羚龙清热微型灌肠剂(含生药3g.ml-1，pH6.5～7.0)，用于小儿热盛抽搐、惊厥为主症的各种热性病。该制剂对家兔发热模型具有明显解热作用，起效快，作用强，持续时间长，具明显的量效关系。另外，该组方亦具有镇静及抗惊厥作用[7]。刘华钢等[8]测得所制银黄微型灌肠剂可稳定2年，为工业生产提供了可能。
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以上诸多实验结果表明，微型灌肠剂直肠给药后药物吸收迅速，达峰时间短，峰浓度高，个体差别较小，起效快，具有与静脉注射相似的效果。可用于急症治疗，亦可用于全身或局部直肠、结肠疾病的治疗。另外，此剂型同样可用作中药的一种直肠给药剂型。
在直肠给药剂型中吸收促进剂具有重要的作用。笔者对安乃近微型灌肠的研究中发现，与注射剂相比，AUC0→∞无显著差别，但Tp、Cmax显著不同。加入直肠吸收促进剂后，安乃近生物利用度则由74.30%增加到142.68%，且Tp、Cmax无差别。以聚丙烯酸水凝胶为基质制成的胰岛素栓剂，以油酸、亚油酸及亚麻酸3种长链脂肪酸为促进剂，其降血糖作用远大于不含促进剂者。在微型灌肠剂中，地西泮、萘普生以β±环糊精包含物状态存在者其吸收速率比混悬状态时快得多。Joseph等报道，加入吩噻嗪类吸收促进剂可使硫酸庆大霉素、头孢甲氧霉素钠及头孢噻吩钠直肠吸收生物利用度由静脉注射给药的5%以下分别增大到(74～146)%及(16～62)%。Nishihata等用水杨酸及盐可显著地促进茶碱、利多卡因从大鼠直肠吸收；二羟基苯甲酸钠的3种异构体和高香草酸也促进茶碱、利多卡因的直肠吸收。于宝成等用Azone研究了对对乙酰氨基酚、甲硝唑、氨茶碱栓直肠吸收的影响，结果azone可明显缩短对乙酰氨基酚Tmax及AUC0→∞，可促进甲硝唑直肠吸收，增大Cmax，对氨茶碱可增加吸收总量。
, 百拇医药
对于药物直肠吸收促进剂的促进作用，目前有以下几种观点：(1)破坏直肠粘膜结构：如月桂醇硫酸钠可使粘膜表面腐蚀，从而促进药物吸收，作用是持续的；(2)使直肠粘膜表面结构松弛，通透性增加，如azone对基质中对乙酰氨基酚释放无促进作用，但在直肠应用时可促进对乙酰氨基酚的直肠吸收，显微镜检查，直肠表面完好，但皱壁松弛；(3)与直肠膜上Ca2+结合，使粘膜中DNA、磷脂和胆固醇释放出来，如胆酸盐、吩塞嗪类药物、EDTA-2Na、苯基甘氨酸烯胺衍生物；(4)置换作用：如脂肪酸衍生物，置换膜上的胆固醇，致使膜稳定性下降，通透性增加；(5)改变直肠粘膜电位：如水杨酸及其衍生物，Nishihata等发现水杨酸盐加入直肠缓冲液中，可使直肠粘膜电位差迅速降低，冲洗后则迅速恢复正常；(6)促进药物的释放溶解：如β-环糊精，苯巴比妥用β-环糊精使成包合物，可增加从栓剂中的释放。
不论直肠吸收促进剂的促进机理如何，均是改变膜的正常状态为基础的。以上所提到的促进剂均有溶血作用，因此，这提示我们可用体外溶血方法筛选促进剂。
, 百拇医药
直肠吸收促进剂的促进作用具有浓度依赖性。Nishihata等研究水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸钠对胰岛素、茶碱、利多卡因的促进作用时发现，血液中促进剂的浓度增加，药物浓度也相应增加，具有一种平行关系。因此，认为这类非表面活性剂的促进作用是促进剂与药物同时吸收。笔者考察促进剂对安乃近直肠吸收影响的实验中发现，促进剂增加，安乃近吸收量增加并呈一定的线性关系。
直肠吸收制剂的进展有赖于对直肠吸收促进剂及其促进机理的了解，应建立简便，合理的实验方法如溶血法、在体直肠灌注剩余量法，在体直肠循环法考察促进剂的作用，使直肠给药这一古老的给药途径发挥更大作用。
作者单位：()华西医科大学
参考文献
1 Herrstedt J,Jorgenson M,Angelo HR,et al.Bioavailability of the antiemetic metopimazine given as a microenema.Br J Clin Pharmacol, 1996,41(6):613
, 百拇医药
2 Hanff LM and Rutten WJ.Pharmacokinetic aspects of rectal formulations of temazepam.Pharm World Sci,1996,18(3):114
3 Kolloffel WJ,Driessen FGWHM,Goldhoorn PB,et al.Rectal administration of paracetamol:A comparison of a solution and suppositories in adult volunteers.Pharm World Sci,1996,18(1):26
4 汪永红，时毓民，金勤立等.中药退热微型灌肠剂的实验研究.上海中医药杂志，1995，3：44
5 冯 怡，陶建生，谢树华等.小儿肺炎微型灌肠剂的药效学研究.中成药，1995，17(2)：33
6 沈梅贞，吴国伟，奚林明.羚龙清热液的解热作用机理探讨.中药新药与临床药理，1995，6(2)：33
7 俞丽霞，沈梅贞，施顺清等.微型灌肠剂羚龙清热液的镇静抗惊厥作用.中国中药杂志，1995，20(7)：433
8 刘华钢，吴文华，石琳.银黄微型灌肠剂稳定性的研究.中国中药杂志，1997，22(6)：351
收稿日期：1999年1月7日, http://www.100md.com
单位：(王章阳 高振同 刘松青)第三军医大学西南医院 重庆 400038
关键词：
中国医院药学杂志991224 王章阳 高振同 刘松青
微型灌肠剂(microenema)是近年出现的新剂型，通常使用体积在5 ml以下。与其它直肠用药剂型相比，微型灌肠剂具有特殊的优点：微型灌肠剂一般制成溶液或使用凝胶辅料制成凝胶状制剂，产生润滑效果，便于使用。其中的药物以分子或微小粒子状态分散，无栓剂的熔融、释放于体液的过程，有利于药物的吸收，可弥补栓剂基质对药物吸收的影响；用后接触面积大，吸收迅速；体积小，使用方便，无创伤性和排便感，尤其适合于小儿用药。Moolenaar等分别用苯巴比妥酸及其钠盐以及粒径大小不同的粉末，比较了栓剂、微型灌肠剂使用效果，发现微型灌肠剂不论是以苯巴比妥酸或其钠盐，还是以大小不同的粒子制备，都能使受试者在给药后2～3 h产生昏睡感，而栓剂即使用细小粒子制备亦无此效果。Herrstedt等[1]以微型灌肠剂直肠给药，口服、静脉输注等形式，交叉给予6名健康自愿者止吐药甲磺哌丙嗪，以了解吸收情况。结果在相同给药剂量下，微型灌肠剂直肠给药与口服相近，生物利用度分别为19.5%和22.3%，但给予微型灌肠剂者达峰时间均为10 min，远快于口服(Tmax53 min)，且平均峰浓度亦高于口服(128/59 mg*ml-1)1倍。同时，实验表明微型灌肠给药部分避免了首过效应，故作者认为，对于呕吐、恶心的病人及要求迅速达止吐效果的病人使用微型灌肠剂较为适合。
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Hanff等[2]以不同的直肠给药剂型，如聚乙二醇为基质的栓剂、充液胶囊、微型灌肠剂，给予10名受试者10 mg替马西泮，并以充液胶囊口服为对照进行交叉试验。血清中替马西泮水平表明，替马西泮从微型灌肠剂中瞬间完全释放，从栓剂释放亦完全但较缓慢，直肠给予充液胶囊者吸收曲线个体差异很大，不适于直肠应用。
Kolloffel[3]等以溶液(微型灌肠剂)、栓剂直肠给予对乙酰氨基酚1.0 g，10名受试者中，溶液产生峰浓度速度显著快于栓剂，峰浓度及曲线下面积也显著增大，药动学特性优于栓剂。Nishihata等用警犬考察了胰岛素的直肠吸收，在相同促进剂及含量的情况下，使用微型灌肠剂的犬中胰岛素迅速增加，血糖迅速下降，而以栓剂给药的犬则只有较低表现的生物利用度。Morimoto等将胰岛素混悬于聚丙烯酸水凝胶基质中，注入阿脲糖尿病大鼠及兔的直肠袢，随后静脉注射葡萄糖以模拟饭后给予胰岛素的临床情况，剂量为5 Iu.kg-1即可抑制血糖的上升，获满意的结果。 同时，发现给药30 min后，血浆胰岛素水平迅速上升，然而1 h内血浆中浓度水平迅速下降。陈济民等对对乙酰氨基酚微型灌肠剂进行了生物利用度研究，与注射剂对照表明，微型灌肠剂在吸收量上(AUC)与注射剂相当，而吸收速度则大于注射剂与片剂。同时Cmax远高于注射剂、片剂。这对于高热病人极为有利。另外，王立群等亦对吲哚美辛微型灌肠剂与栓剂的生物利用度进行了比较，发现前者为后者的1.84倍。Koziuk等对105位患有慢性及感染引起的远端结肠炎患者的治疗研究表明，使用含有纤维蛋白溶解酶和粘液溶解酶的微型灌肠剂比传统的治疗法更加有效，且无任何不良反应。说明微型灌肠剂具有独特之处。
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微型灌肠剂在中药的直肠给药中亦得到应用。汪永红等[4]以黄芩、柴胡、细辛三味中药制成中药退热微型灌肠剂(含生药1 g.ml-1)以1 ml.kg-1剂量给药，并与对乙酰氨基酚溶液灌肠对照，在伤寒三联菌苗复制的兔发热模型中考察退热效果，并对该药的抗菌消炎、毒性等方面进行了考察。结果：0.5 h两者降温效果相近，其它各时相点均优于对乙酰氨基酚灌肠溶液，作用可维持5 h。毒性试验表明，该灌肠剂安全、无毒。冯怡等[5]以麻黄、黄芩、桂枝、细辛等10味中药制成小儿肺炎微型灌肠剂，一次用量6 ml(含生药40 g)，在大、小鼠及家兔中进行抗炎、抗菌等药效学试验结果表明，致热家兔模型在给予该制剂后1 h体温下降，3 h达最低。与安乃近溶液相比，降温缓慢且持久，并具有一定的抗菌、消炎作用，LD50为临床剂量的63倍，无刺激性。沈梅贞等[6]以羚羊角、地龙、茵陈等制成羚龙清热微型灌肠剂(含生药3g.ml-1，pH6.5～7.0)，用于小儿热盛抽搐、惊厥为主症的各种热性病。该制剂对家兔发热模型具有明显解热作用，起效快，作用强，持续时间长，具明显的量效关系。另外，该组方亦具有镇静及抗惊厥作用[7]。刘华钢等[8]测得所制银黄微型灌肠剂可稳定2年，为工业生产提供了可能。
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以上诸多实验结果表明，微型灌肠剂直肠给药后药物吸收迅速，达峰时间短，峰浓度高，个体差别较小，起效快，具有与静脉注射相似的效果。可用于急症治疗，亦可用于全身或局部直肠、结肠疾病的治疗。另外，此剂型同样可用作中药的一种直肠给药剂型。
在直肠给药剂型中吸收促进剂具有重要的作用。笔者对安乃近微型灌肠的研究中发现，与注射剂相比，AUC0→∞无显著差别，但Tp、Cmax显著不同。加入直肠吸收促进剂后，安乃近生物利用度则由74.30%增加到142.68%，且Tp、Cmax无差别。以聚丙烯酸水凝胶为基质制成的胰岛素栓剂，以油酸、亚油酸及亚麻酸3种长链脂肪酸为促进剂，其降血糖作用远大于不含促进剂者。在微型灌肠剂中，地西泮、萘普生以β±环糊精包含物状态存在者其吸收速率比混悬状态时快得多。Joseph等报道，加入吩噻嗪类吸收促进剂可使硫酸庆大霉素、头孢甲氧霉素钠及头孢噻吩钠直肠吸收生物利用度由静脉注射给药的5%以下分别增大到(74～146)%及(16～62)%。Nishihata等用水杨酸及盐可显著地促进茶碱、利多卡因从大鼠直肠吸收；二羟基苯甲酸钠的3种异构体和高香草酸也促进茶碱、利多卡因的直肠吸收。于宝成等用Azone研究了对对乙酰氨基酚、甲硝唑、氨茶碱栓直肠吸收的影响，结果azone可明显缩短对乙酰氨基酚Tmax及AUC0→∞，可促进甲硝唑直肠吸收，增大Cmax，对氨茶碱可增加吸收总量。
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对于药物直肠吸收促进剂的促进作用，目前有以下几种观点：(1)破坏直肠粘膜结构：如月桂醇硫酸钠可使粘膜表面腐蚀，从而促进药物吸收，作用是持续的；(2)使直肠粘膜表面结构松弛，通透性增加，如azone对基质中对乙酰氨基酚释放无促进作用，但在直肠应用时可促进对乙酰氨基酚的直肠吸收，显微镜检查，直肠表面完好，但皱壁松弛；(3)与直肠膜上Ca2+结合，使粘膜中DNA、磷脂和胆固醇释放出来，如胆酸盐、吩塞嗪类药物、EDTA-2Na、苯基甘氨酸烯胺衍生物；(4)置换作用：如脂肪酸衍生物，置换膜上的胆固醇，致使膜稳定性下降，通透性增加；(5)改变直肠粘膜电位：如水杨酸及其衍生物，Nishihata等发现水杨酸盐加入直肠缓冲液中，可使直肠粘膜电位差迅速降低，冲洗后则迅速恢复正常；(6)促进药物的释放溶解：如β-环糊精，苯巴比妥用β-环糊精使成包合物，可增加从栓剂中的释放。
不论直肠吸收促进剂的促进机理如何，均是改变膜的正常状态为基础的。以上所提到的促进剂均有溶血作用，因此，这提示我们可用体外溶血方法筛选促进剂。
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直肠吸收促进剂的促进作用具有浓度依赖性。Nishihata等研究水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸钠对胰岛素、茶碱、利多卡因的促进作用时发现，血液中促进剂的浓度增加，药物浓度也相应增加，具有一种平行关系。因此，认为这类非表面活性剂的促进作用是促进剂与药物同时吸收。笔者考察促进剂对安乃近直肠吸收影响的实验中发现，促进剂增加，安乃近吸收量增加并呈一定的线性关系。
直肠吸收制剂的进展有赖于对直肠吸收促进剂及其促进机理的了解，应建立简便，合理的实验方法如溶血法、在体直肠灌注剩余量法，在体直肠循环法考察促进剂的作用，使直肠给药这一古老的给药途径发挥更大作用。
作者单位：(
)华西医科大学参考文献
1 Herrstedt J,Jorgenson M,Angelo HR,et al.Bioavailability of the antiemetic metopimazine given as a microenema.Br J Clin Pharmacol, 1996,41(6):613
, 百拇医药
2 Hanff LM and Rutten WJ.Pharmacokinetic aspects of rectal formulations of temazepam.Pharm World Sci,1996,18(3):114
3 Kolloffel WJ,Driessen FGWHM,Goldhoorn PB,et al.Rectal administration of paracetamol:A comparison of a solution and suppositories in adult volunteers.Pharm World Sci,1996,18(1):26
4 汪永红，时毓民，金勤立等.中药退热微型灌肠剂的实验研究.上海中医药杂志，1995，3：44
5 冯 怡，陶建生，谢树华等.小儿肺炎微型灌肠剂的药效学研究.中成药，1995，17(2)：33
6 沈梅贞，吴国伟，奚林明.羚龙清热液的解热作用机理探讨.中药新药与临床药理，1995，6(2)：33
7 俞丽霞，沈梅贞，施顺清等.微型灌肠剂羚龙清热液的镇静抗惊厥作用.中国中药杂志，1995，20(7)：433
8 刘华钢，吴文华，石琳.银黄微型灌肠剂稳定性的研究.中国中药杂志，1997，22(6)：351
收稿日期：1999年1月7日, http://www.100md.com