HBV和AFB1引起树肝癌形成过程中IGF-Ⅱ蛋白表达的动态观察
作者：李瑗 苏建家 严瑞琪 覃柳亮 杨春 班克臣 段小娴 黄国华
单位：广西肿瘤研究所病理研究室 南宁 530021
关键词：IGF-Ⅱ；肝细胞癌；乙肝病毒；黄曲霉毒素 B1；树
广西医科大学学报990401
摘要 目的：观察不同病因如黄曲霉毒素B1(AFB1)和(或)人乙型肝炎病毒(HBV)诱发树
肝细胞癌(HCC)形成过程中，胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的动态变化。方法：成年树按不同处理分为A(HBV+AFB1)、B(HBV)、C(AFB1)、D(空白对照)4组。各组动物定期肝活检；存活动物于实验160周时处死。各次活检以及处死的动物肝组织均用免疫组化S-P法进行IGF-Ⅱ蛋白表达的检测，并辅以常规病理组织学及HBsAg等HBV感染标志的检查。结果：HCC的发生仅见于A、C组，分别为66.7%(14/21)和30.0%(3/10)，该两组的IGF-Ⅱ阳性率曲线亦高于其余两组，其中C组的曲线虽曾在实验中期高于A组，但不稳定；A组则于实验期间一直较稳定地保持在较高水平。B组仅有大增生结节但无HCC发生，该组的IGF-Ⅱ阳性表达率曲线在3个实验组中最低，仅高于空白对照D组。 结论：IGF-Ⅱ在HCC的形成过程中呈较稳定、高水平的表达，但这种现象与HCC的诱发因素为化学致癌物还是病毒致癌因素无关。
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中国图书资料分类法分类号 R735.7
EXPRESSION OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR Ⅱ (IGF-Ⅱ) PROTEIN DURING TREE SHREWS' HEPATOCARCINOGENESIS DIFFERENTLY INDUCED BY AFB1 AND/OR HBV
Li Yuan,Su Jianjia,Yan Ruiqi,et al
(Department of Pathology,Guangxi Cancer Institute,Nanning,530021)
Abstract Objective:To observe the expression of insulin-like growth factor Ⅱ (IGF-Ⅱ) during tree shrews' hepatocarcinogenesis induced differently by aflatoxin B1 (AFB1) and /or hepatitis B virus (HBV).Methods:Healthy adult tree shrew were treated differently in the four groups such as group A (HBV+AFB1),B (HBV),C (AFB1) and D (control).Liver biopsies from the animals in each groups were taken regularly.At the end of the 160th week the survivals were all sacrificed.All the liver tissues from biopsies and autopsies were detected for IGF-Ⅱ protein immunohistochemically,histological changes and HBV markers were observed as well.Results:Hepatocellular carcinoma (HCC) occurred only in group A and group C,with the incidence of 67% (14/21) and 30% (3/10) respectively.The curve for the positive ratios of IGF-Ⅱ expression at different time during the experiment in these two groups were also higher than the other two groups.Between them,the curve for group C was once higher than that of group A,but the curve for group A were constantly keeping in the high lever since the middle of the experiment.In group B,only large hepatocellular proliferating nodules but no HCC were observed.The ratio of IGF-Ⅱ positive expression in this group was also lower than those of group A and C,and only a little higher than that of the control group.Conclusions:There is constantly high expression of IGF-Ⅱ during tree shrews' hepatocarcinogenesis.This abnormality,however,is not related to the inducing factors whether they are chemicals or virus.
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Key words insulin-like growth factor Ⅱ；hepatocellular carcinoma；hepatitis B virus；aflatoxin B1；tree shrew
1 Department of Pathology,Cancer Institute,Sun Yet-sen University of Medical Sciences,Guangzhou,510060)
胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)为一胚胎性生长因子，具有很强的致细胞分裂活性，在结构和功能上与胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)很相似，它在人及动物的原发性肝细胞癌(HCC)中的异常高表达率近年来已引起研究者的兴趣。虽然不少人认为IGF-Ⅱ在HCC及其有关病变中的高表达与肝炎病毒的感染有关[1～3]，但也有文献报道化学致癌物二乙基亚硝胺(DEN)引起的大鼠肝癌前病变同样有IGF-Ⅱ的高表达[4]。我们应用树动物实验模型，动态观察了IGF-Ⅱ在化学致癌物黄曲霉毒素B1(AFB1)和(或)HBV诱发树肝癌过程中的表达变化，从中探讨IGF-Ⅱ的表达与肝细胞癌变及其病因学的关系。
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1 材料与方法
1.1动物及分组：雄、雌性成年树(中缅滇西亚种)购自中科院昆明医学生物研究所，体质量100～160 g。
动物进入实验室适应两周后，经抽血及肝组织活检,筛选出健康者按不同处理分为4组。A组(HBV+AFB1)：先接种人HBV感染血清，检查证实感染上HBV后，经牛奶饲予AFB1，150mg/kg.d-1，连续喂105周；B组(HBV)：按与A组同样的方法接种并查实感染上HBV，但不饲予AFB1；C组(AFB1)：不接种HBV，仅按与A组同样的方法、剂量饲予AFB1；D组(空白对照)：动物不经HBV或AFB1处理，仅以正常条件饲养。各组动物数为：A、B组各22只，C、D组各12只。实验期间各组动物定期肝活检；存活动物于实验160周时处死，取肝组织检查。
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1.2 感染血清、毒素及试剂：接种动物所用的HBV感染血清来自于HBsAg、HBeAg及HBcAb均强阳性的HBV携带者。AFB1为美国Sigma化学公司产品。鼠抗人IGF-Ⅱ单克隆抗体为美国Biosource生物制品公司产品，工作浓度为1∶400。免疫组化S-P法试剂盒购自福州迈新生物技术开发中心，使用按其说明书进行。检测肝组织HBV感染指标所用的HBsAg单抗为北京中山生物制品中心产品。
1.3 肝组织的检测：本研究对实验开始前(0周)及实验第15，45，75，120及150周共6次的活检肝组织及本实验共发生的17例HCC组织用免疫组织化学S-P法进行IGF-Ⅱ蛋白表达的检测，各组织的连续切片还同时作常规病理组织学检查(HE染色)及HBsAg等HBV感染标志的检测。
2 结 果
2.1一般情况
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HBV感染情况：A、B组各动物的肝组织内均可检测到HBsAg等HBV感染标志。
AFB1摄入情况：A、C组各动物摄入AFB1的平均总量分别为(11.6±0.9)mg及(11.4±0.8)mg，两组间差别无显著性(P>0.05)。
HCC发生情况：HCC的发生仅见于A、C组，两组至实验结束时共发生HCC 17例。第1例HCC见于实验第99周，以此时的动物数计为“有效动物数”，A、C组的HCC发生率分别为66.7%(14/21)和30.0%(3/10)。B组至实验结束时尚无一例HCC发生，但该组1例于实验结束前(130周)死亡的动物肝脏已有直径为0.3～0.5 cm的增生结节形成，镜下见该结节内肝细胞排列成多行，并有腺样结构形成。
2.2 IGF-Ⅱ蛋白在各时期、各组动物肝组织的表达
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对各组动物实验前、中、后期的6次活检肝组织的IGF-Ⅱ检测结果显示：实验开始前，IGF-Ⅱ蛋白在各组的阳性检出率为6.7%～10.0%，各组间差别无显著性(P>0.05)；在整个实验期间的各个观察点上，除实验第15周外，对照组D的IGF-Ⅱ蛋白阳性检出率均低于各实验组，经χ2检验，其中部分差别具有统计学显著性，见表1。
表1 各组的IGF-Ⅱ阳性检出率(%) 周数
A组
B组
C组
D组
0
6.7(1/15)
10.0(2/20)
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8.3(1/12)
10.0(1/10)
15
13.6(3/22)
59.1(13/22)
41.7(5/12)
54.9(6/11)
45
68.8(15/22)
72.7(16/22)
100.0(11/11)* *
, 百拇医药
50.0(5/10)
75
68.8(15/22)*
63.2(12/19)
100.0(10/10)* *
33.3(4/12)
120
76.9(10/13)*
46.7(7/15)
42.9(3/7)
33.3(3/9)
, 百拇医药
150
57.1(4/7)
37.5(3/8)
50.0(2/4)
16.7(1/6)
注:①与D组比较,*P=0.05;* *P<0.01；②除0周时的A、B、D组及15、45周时的D组有个别动物肝组织未测外，表中各组动物数随时间减少是由于动物在实验中自然死亡
将A、C两组发生的共17例HCC在整个实验过程中的IGF-Ⅱ阳性检出率另作一曲线(阳性对照)，与上述4组的IGF-Ⅱ阳性检出率曲线比较见图1。该图显示，自实验前进行第一次肝活检(0周)以后,各组IGF-Ⅱ蛋白阳性率开始上升，但D组的阳性率自第二次肝活检(实验第15周)时即首先开始回落，至最后一次肝活检(150周)时回落至4组中的最底点(16.7%)，接近实验前水平(10.0%)。A、C组的曲线水平较高，其中C组的曲线虽曾在实验中期高于A组，但A组则于实验后期保持高于C组；该两组的曲线至150周时回落至略低于发生了HCC的17只动物的阳性表达水平。B组的IGF-Ⅱ阳性表达率曲线在3个实验组中最低，该组IGF-Ⅱ阳性率在实验第45周时开始回落，至150周时回落至仅高于D组的水平。
, 百拇医药
图1 实验期间各组IGF-Ⅱ阳性率曲线
A组-。-。- B组。。-。。- C组----
D组--- HCC——
3 讨 论
肝细胞癌是一危害极大的恶性肿瘤，多年来的研究虽已查明HBV及AFB1是其发生的主要危险因素，但二者在HCC发生中的作用、相互关系及机理迄今仍所知不多。我们的实验结果一方面表明HCC的发生率在接受AFB1及HBV双因素的A组最高，再次提示了二者在HCC发生中的协同作用。另一方面，在AFB1和(或)HBV诱发树肝癌形成过程中对IGF-Ⅱ表达率的动态观察结果显示：①在整个实验中，除实验早期个别观察点外，3个实验组的IGF-Ⅱ阳性表达率均高于空白对照组；②HCC率最高的A组自实验45周后，其IGF-Ⅱ的阳性表达率呈稳定的高水平状态，该组的IGF-Ⅱ阳性率曲线水平一直接近于17例HCC的曲线水平；③3个实验组中，以最终仅出现癌前结节而未出现HCC的B组的IGF-Ⅱ阳性率曲线水平较低，尤其在实验后期。这些结果提示IGF-Ⅱ的异常高表达状态与HCC的发生过程有关。
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一些研究者将人或动物的胰岛素样生长因子或其受体在HCC中的异常高表达归诸于肝炎病毒如HBV、HCV、WHV等，尤其是HBV中的HBxAg的作用[5～7]。本研究对照AFB1和(或)HBV不同因素引起的HCC形成过程中的IGF-Ⅱ的变化，认为IGF-Ⅱ在HCC形成过程中的异常高表达与HCC的诱发因素的类别无关，即无论是在化学致癌物还是在病毒致癌因素诱发的HCC形成过程中均有IGF-Ⅱ的高表达。
本研究观察到即使是在空白对照组D，第1次(0周)肝活检后其IGF-Ⅱ表达率也有一过性升高，推测这是由于少量切取肝组织刺激了肝细胞增生以及IGF-Ⅱ表达。
关于IGF-Ⅱ在HCC形成中的作用，一般认为主要与其促细胞分裂作用有关。曾有研究者观察到在IGF-Ⅱ阳性的HCC中，S期细胞的比例及非整倍体DNA率均显著高于IGF-Ⅱ阴性的HCC组织[8]。还有人报道IGF-Ⅱ的促细胞增殖作用与癌基因N-Myc、c-Myc有关[3,9]。然而最近有文献报道IGF-Ⅱ可能是通过提高组织内血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA及蛋白水平来促进HCC的生长[10]。
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尽管IGF-Ⅱ在HCC中有很高的表达率，但本研究及以往的一些研究均观察到并不是所有的HCC均有IGF-Ⅱ的表达，这一方面可能是由于IGF-Ⅱ在肝组织内的分布不均匀，常呈片块状，其阳性检出率因而易受取材的影响。另一方面，也可能提示IGF-Ⅱ在HCC形成中只是一个重要因素而不是必要因素。此外，作为一个细胞生长因子，IGF-Ⅱ与HCC形成的因果关系也有待于探讨。
参考文献
1 Cariani E,Lasserre C,Kemeny F,et al.Expression of insulin-like growth factor II,α-fetoprotein and hepatitis B virus transcripts in human primary liver cancer.Hepatology,1991,13(4):644～649
2 Nardone G,Romano M,Cakabri A,et al.Activation of fetal promoters of insulin-like growth factors II gene in hepatitis C virus-related chronic hepatitis,cirrhosis,and hepatocellular carcinoma.Hepatology,1996,23(6):1 304～1 312
3 Yang D,Alt E，Rogler CE.Coordinate expression of N-myc 2 and insulin-like growth factor II in precancerous altered hepatic foci in woodchuck hepatitis virus carriers.Cancer Res,1993,53:2 020～2 027
收稿日期：1998-09-15, 百拇医药
单位：广西肿瘤研究所病理研究室 南宁 530021
关键词：IGF-Ⅱ；肝细胞癌；乙肝病毒；黄曲霉毒素 B1；树
广西医科大学学报990401
摘要 目的：观察不同病因如黄曲霉毒素B1(AFB1)和(或)人乙型肝炎病毒(HBV)诱发树
肝细胞癌(HCC)形成过程中，胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的动态变化。方法：成年树按不同处理分为A(HBV+AFB1)、B(HBV)、C(AFB1)、D(空白对照)4组。各组动物定期肝活检；存活动物于实验160周时处死。各次活检以及处死的动物肝组织均用免疫组化S-P法进行IGF-Ⅱ蛋白表达的检测，并辅以常规病理组织学及HBsAg等HBV感染标志的检查。结果：HCC的发生仅见于A、C组，分别为66.7%(14/21)和30.0%(3/10)，该两组的IGF-Ⅱ阳性率曲线亦高于其余两组，其中C组的曲线虽曾在实验中期高于A组，但不稳定；A组则于实验期间一直较稳定地保持在较高水平。B组仅有大增生结节但无HCC发生，该组的IGF-Ⅱ阳性表达率曲线在3个实验组中最低，仅高于空白对照D组。 结论：IGF-Ⅱ在HCC的形成过程中呈较稳定、高水平的表达，但这种现象与HCC的诱发因素为化学致癌物还是病毒致癌因素无关。, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R735.7
EXPRESSION OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR Ⅱ (IGF-Ⅱ) PROTEIN DURING TREE SHREWS' HEPATOCARCINOGENESIS DIFFERENTLY INDUCED BY AFB1 AND/OR HBV
Li Yuan,Su Jianjia,Yan Ruiqi,et al
(Department of Pathology,Guangxi Cancer Institute,Nanning,530021)
Abstract Objective:To observe the expression of insulin-like growth factor Ⅱ (IGF-Ⅱ) during tree shrews' hepatocarcinogenesis induced differently by aflatoxin B1 (AFB1) and /or hepatitis B virus (HBV).Methods:Healthy adult tree shrew were treated differently in the four groups such as group A (HBV+AFB1),B (HBV),C (AFB1) and D (control).Liver biopsies from the animals in each groups were taken regularly.At the end of the 160th week the survivals were all sacrificed.All the liver tissues from biopsies and autopsies were detected for IGF-Ⅱ protein immunohistochemically,histological changes and HBV markers were observed as well.Results:Hepatocellular carcinoma (HCC) occurred only in group A and group C,with the incidence of 67% (14/21) and 30% (3/10) respectively.The curve for the positive ratios of IGF-Ⅱ expression at different time during the experiment in these two groups were also higher than the other two groups.Between them,the curve for group C was once higher than that of group A,but the curve for group A were constantly keeping in the high lever since the middle of the experiment.In group B,only large hepatocellular proliferating nodules but no HCC were observed.The ratio of IGF-Ⅱ positive expression in this group was also lower than those of group A and C,and only a little higher than that of the control group.Conclusions:There is constantly high expression of IGF-Ⅱ during tree shrews' hepatocarcinogenesis.This abnormality,however,is not related to the inducing factors whether they are chemicals or virus.
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Key words insulin-like growth factor Ⅱ；hepatocellular carcinoma；hepatitis B virus；aflatoxin B1；tree shrew
1 Department of Pathology,Cancer Institute,Sun Yet-sen University of Medical Sciences,Guangzhou,510060)
胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)为一胚胎性生长因子，具有很强的致细胞分裂活性，在结构和功能上与胰岛素和胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)很相似，它在人及动物的原发性肝细胞癌(HCC)中的异常高表达率近年来已引起研究者的兴趣。虽然不少人认为IGF-Ⅱ在HCC及其有关病变中的高表达与肝炎病毒的感染有关[1～3]，但也有文献报道化学致癌物二乙基亚硝胺(DEN)引起的大鼠肝癌前病变同样有IGF-Ⅱ的高表达[4]。我们应用树
动物实验模型，动态观察了IGF-Ⅱ在化学致癌物黄曲霉毒素B1(AFB1)和(或)HBV诱发树肝癌过程中的表达变化，从中探讨IGF-Ⅱ的表达与肝细胞癌变及其病因学的关系。, http://www.100md.com
1 材料与方法
1.1动物及分组：雄、雌性成年树
(中缅滇西亚种)购自中科院昆明医学生物研究所，体质量100～160 g。动物进入实验室适应两周后，经抽血及肝组织活检,筛选出健康者按不同处理分为4组。A组(HBV+AFB1)：先接种人HBV感染血清，检查证实感染上HBV后，经牛奶饲予AFB1，150mg/kg.d-1，连续喂105周；B组(HBV)：按与A组同样的方法接种并查实感染上HBV，但不饲予AFB1；C组(AFB1)：不接种HBV，仅按与A组同样的方法、剂量饲予AFB1；D组(空白对照)：动物不经HBV或AFB1处理，仅以正常条件饲养。各组动物数为：A、B组各22只，C、D组各12只。实验期间各组动物定期肝活检；存活动物于实验160周时处死，取肝组织检查。
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1.2 感染血清、毒素及试剂：接种动物所用的HBV感染血清来自于HBsAg、HBeAg及HBcAb均强阳性的HBV携带者。AFB1为美国Sigma化学公司产品。鼠抗人IGF-Ⅱ单克隆抗体为美国Biosource生物制品公司产品，工作浓度为1∶400。免疫组化S-P法试剂盒购自福州迈新生物技术开发中心，使用按其说明书进行。检测肝组织HBV感染指标所用的HBsAg单抗为北京中山生物制品中心产品。
1.3 肝组织的检测：本研究对实验开始前(0周)及实验第15，45，75，120及150周共6次的活检肝组织及本实验共发生的17例HCC组织用免疫组织化学S-P法进行IGF-Ⅱ蛋白表达的检测，各组织的连续切片还同时作常规病理组织学检查(HE染色)及HBsAg等HBV感染标志的检测。
2 结 果
2.1一般情况
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HBV感染情况：A、B组各动物的肝组织内均可检测到HBsAg等HBV感染标志。
AFB1摄入情况：A、C组各动物摄入AFB1的平均总量分别为(11.6±0.9)mg及(11.4±0.8)mg，两组间差别无显著性(P>0.05)。
HCC发生情况：HCC的发生仅见于A、C组，两组至实验结束时共发生HCC 17例。第1例HCC见于实验第99周，以此时的动物数计为“有效动物数”，A、C组的HCC发生率分别为66.7%(14/21)和30.0%(3/10)。B组至实验结束时尚无一例HCC发生，但该组1例于实验结束前(130周)死亡的动物肝脏已有直径为0.3～0.5 cm的增生结节形成，镜下见该结节内肝细胞排列成多行，并有腺样结构形成。
2.2 IGF-Ⅱ蛋白在各时期、各组动物肝组织的表达
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对各组动物实验前、中、后期的6次活检肝组织的IGF-Ⅱ检测结果显示：实验开始前，IGF-Ⅱ蛋白在各组的阳性检出率为6.7%～10.0%，各组间差别无显著性(P>0.05)；在整个实验期间的各个观察点上，除实验第15周外，对照组D的IGF-Ⅱ蛋白阳性检出率均低于各实验组，经χ2检验，其中部分差别具有统计学显著性，见表1。
表1 各组的IGF-Ⅱ阳性检出率(%) 周数
A组
B组
C组
D组
0
6.7(1/15)
10.0(2/20)
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8.3(1/12)
10.0(1/10)
15
13.6(3/22)
59.1(13/22)
41.7(5/12)
54.9(6/11)
45
68.8(15/22)
72.7(16/22)
100.0(11/11)* *
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50.0(5/10)
75
68.8(15/22)*
63.2(12/19)
100.0(10/10)* *
33.3(4/12)
120
76.9(10/13)*
46.7(7/15)
42.9(3/7)
33.3(3/9)
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150
57.1(4/7)
37.5(3/8)
50.0(2/4)
16.7(1/6)
注:①与D组比较,*P=0.05;* *P<0.01；②除0周时的A、B、D组及15、45周时的D组有个别动物肝组织未测外，表中各组动物数随时间减少是由于动物在实验中自然死亡
将A、C两组发生的共17例HCC在整个实验过程中的IGF-Ⅱ阳性检出率另作一曲线(阳性对照)，与上述4组的IGF-Ⅱ阳性检出率曲线比较见图1。该图显示，自实验前进行第一次肝活检(0周)以后,各组IGF-Ⅱ蛋白阳性率开始上升，但D组的阳性率自第二次肝活检(实验第15周)时即首先开始回落，至最后一次肝活检(150周)时回落至4组中的最底点(16.7%)，接近实验前水平(10.0%)。A、C组的曲线水平较高，其中C组的曲线虽曾在实验中期高于A组，但A组则于实验后期保持高于C组；该两组的曲线至150周时回落至略低于发生了HCC的17只动物的阳性表达水平。B组的IGF-Ⅱ阳性表达率曲线在3个实验组中最低，该组IGF-Ⅱ阳性率在实验第45周时开始回落，至150周时回落至仅高于D组的水平。
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图1 实验期间各组IGF-Ⅱ阳性率曲线
A组-。-。- B组。。-。。- C组----
D组--- HCC——
3 讨 论
肝细胞癌是一危害极大的恶性肿瘤，多年来的研究虽已查明HBV及AFB1是其发生的主要危险因素，但二者在HCC发生中的作用、相互关系及机理迄今仍所知不多。我们的实验结果一方面表明HCC的发生率在接受AFB1及HBV双因素的A组最高，再次提示了二者在HCC发生中的协同作用。另一方面，在AFB1和(或)HBV诱发树
肝癌形成过程中对IGF-Ⅱ表达率的动态观察结果显示：①在整个实验中，除实验早期个别观察点外，3个实验组的IGF-Ⅱ阳性表达率均高于空白对照组；②HCC率最高的A组自实验45周后，其IGF-Ⅱ的阳性表达率呈稳定的高水平状态，该组的IGF-Ⅱ阳性率曲线水平一直接近于17例HCC的曲线水平；③3个实验组中，以最终仅出现癌前结节而未出现HCC的B组的IGF-Ⅱ阳性率曲线水平较低，尤其在实验后期。这些结果提示IGF-Ⅱ的异常高表达状态与HCC的发生过程有关。, http://www.100md.com
一些研究者将人或动物的胰岛素样生长因子或其受体在HCC中的异常高表达归诸于肝炎病毒如HBV、HCV、WHV等，尤其是HBV中的HBxAg的作用[5～7]。本研究对照AFB1和(或)HBV不同因素引起的HCC形成过程中的IGF-Ⅱ的变化，认为IGF-Ⅱ在HCC形成过程中的异常高表达与HCC的诱发因素的类别无关，即无论是在化学致癌物还是在病毒致癌因素诱发的HCC形成过程中均有IGF-Ⅱ的高表达。
本研究观察到即使是在空白对照组D，第1次(0周)肝活检后其IGF-Ⅱ表达率也有一过性升高，推测这是由于少量切取肝组织刺激了肝细胞增生以及IGF-Ⅱ表达。
关于IGF-Ⅱ在HCC形成中的作用，一般认为主要与其促细胞分裂作用有关。曾有研究者观察到在IGF-Ⅱ阳性的HCC中，S期细胞的比例及非整倍体DNA率均显著高于IGF-Ⅱ阴性的HCC组织[8]。还有人报道IGF-Ⅱ的促细胞增殖作用与癌基因N-Myc、c-Myc有关[3,9]。然而最近有文献报道IGF-Ⅱ可能是通过提高组织内血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA及蛋白水平来促进HCC的生长[10]。
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尽管IGF-Ⅱ在HCC中有很高的表达率，但本研究及以往的一些研究均观察到并不是所有的HCC均有IGF-Ⅱ的表达，这一方面可能是由于IGF-Ⅱ在肝组织内的分布不均匀，常呈片块状，其阳性检出率因而易受取材的影响。另一方面，也可能提示IGF-Ⅱ在HCC形成中只是一个重要因素而不是必要因素。此外，作为一个细胞生长因子，IGF-Ⅱ与HCC形成的因果关系也有待于探讨。
参考文献
1 Cariani E,Lasserre C,Kemeny F,et al.Expression of insulin-like growth factor II,α-fetoprotein and hepatitis B virus transcripts in human primary liver cancer.Hepatology,1991,13(4):644～649
2 Nardone G,Romano M,Cakabri A,et al.Activation of fetal promoters of insulin-like growth factors II gene in hepatitis C virus-related chronic hepatitis,cirrhosis,and hepatocellular carcinoma.Hepatology,1996,23(6):1 304～1 312
3 Yang D,Alt E，Rogler CE.Coordinate expression of N-myc 2 and insulin-like growth factor II in precancerous altered hepatic foci in woodchuck hepatitis virus carriers.Cancer Res,1993,53:2 020～2 027
收稿日期：1998-09-15, 百拇医药