大鼠海马结构在空间辨别性学习记忆时突触素表达的变化
作者：宿宝贵 潘三强 韩辉 杨晓梅
单位：(暨南大学医学院人体解剖学教研室， 广东 广州 510632)
关键词：突触蛋白类；学习；记忆；免疫组织化学；大鼠
中国病理生理杂志000511
[摘 要] 目的：探讨空间辨别性学习记忆活动与突触可塑性的关系。方法：用免疫组织化学方法对具有空间辨别性学习记忆功能的模型大鼠与对照组大鼠海马结构内突触素I的表达进行对比研究。结果：(1)对照组大鼠海马结构内未见明显的突触素颗粒产物；在模型组，经水迷宫训练1周的大鼠海马切片上见到齿状回、CA4和CA3区出现深染的颗粒分布，CA2和CA1区颗粒较少；训练2周的大鼠海马结构内的染色显示颗粒与训练1周的比较无明显差异，但染色加深；(2)模型组大鼠的突触素反应产物的光密度值明显大于对照组(P<0.05);模型组大鼠海马结构内突触素光密度值在训练的1～2周内随训练时间增加而增加，训练2～3周则增加不明显；模型组大鼠海马结构CA3、CA4区和齿状回突触素反应产物的光密度值较CA1和CA2区的大，差异有显著(P<0.05)。结论：(1)大鼠经水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能时在海马结构内有新突触形成；(2)海马结构的CA3、CA4区和齿状回与空间辨别性学习记忆的关系密切。
, 百拇医药
[中图分类号] R338.64 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)05-0421-03
Change of synapsins in hippocampal formation during spacial learning and memory in rats
SU Bao-gui,PAN San-qiang, HAN Hui, YANG Xiao-mei
(Department of Anatomy ， Medical College of Jinan University, Guangzhou 510632,China)
[Abstract] AIM and METHODS: The immunohistochemical method was used to study the on synapsin express in hippocampal formation during spatial learning and memory in rats.RESULTS: (1) In control group there are diffuse brown granules without any obvious granular product in hippocampal formation and in model group there are synapsin products in the hippocampal formation ,especially in the subregion CA3 , CA4 and the dentate gyrus after water maze trained for one week. After two weeks water maze trained the hippocampal formation appear the same distribution of the product granules with darker staining. (2) The light dendity of synapsin products between the model and the control groups showed significant differences, that in the model group was highter than that in the control group (P<0.05). The light dendity of synapsin products increased with the training time from the first week to the second week in the model group. And there is no increase with the training time from the second week to the third week . The light dendity is higher in the CA3, CA4 subregion and the dentate gyrus than the CA1 and CA2 subregion (P<0.05).CONCLUSIONS: (1) As mentioned above, it is believed that the new synapes are formed in the hippocampal formation of the rat by spacial learning and memory training. (2) The CA3, CA4 subregion and the dentate gyrus are correlated with the spacial learning and memory.
, http://www.100md.com
[MeSH] Synapsins; Learning；Memory; Immunohistochemistry; Rats
突触素I (synapsin I)也称蛋白质 1 ，是与突触囊泡相连的磷蛋白，是突触小泡特异性的外侧膜蛋白，它在突触囊泡的总蛋白含量中比例较大，在体和离体实验研究表明突触素I具有4种不同蛋白激酶底物，其磷酸化作用在完成生物学功能的过程中具有重要作用。突触素I能调节神经递质的释放，且在突触可塑性的发生过程中具有不可忽视的作用[1]。突触素可以作为轴突终末特异性标志物，用以检测突触的密度和分布[2]。宿宝贵等[3]在先前研究中发现空间辨别性学习记忆的大鼠海马结构内突触的数量增加，突触小泡的数量和体积增加，为了进一步验证该发现，本研究对经水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能的模型大鼠与对照组大鼠海马内突触素I的表达进行了对比研究，以期为探讨空间辨别性学习记忆活动与突触可塑性的关系提供形态学依据。
, 百拇医药
材 料 和 方 法
一、材料
本实验用经水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能的模型SD大鼠15只，雄性，体重180～220 g，其中训练7 d的5只，训练14 d的5只，训练21 d 5只和未经训练的5只对照大鼠。模型动物的训练参照宿宝贵等[3]报道的方法。
二、方法
大鼠在训练完成后，常规左心室升主动脉穿刺冲洗灌流4%多聚甲醛固定，开颅取脑，过蔗糖，行恒冷箱冰冻切片，片厚32 μm，裱片晾干进行免疫组织化学超敏(ultrasensitive ,S-P)法实验。S-P试剂盒系NeoMarkers公司提供。包括有A：过氧化酶阻断剂；B：羊血清；C：生物素标记的第二抗体；D：链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶溶液。免疫组化染色步骤：冰冻切片于室温干片后，用0.01 mol/L PBS(pH 7.4) 洗3次，每次3 min。入过氧化酶阻断剂A，于室温10 min, 用0.01 mol/L PBS 洗3次，每次3 min；入兔血清试剂B,室温下孵育5 min，PBS洗1次。滴加兔抗突触素一抗，湿盒内4℃孵育48 h。滴加二抗即试剂C,室温下10 min；PBS洗3次，每次3 min；滴加三抗即试剂D, 室温下10 min, PBS洗3次，每次3 min。DAB-H2O2显色2～8 min，显色后常规脱水、透明和封片。本实验设立了对照实验：(1)空白对照实验，用PBS(0.01 mol/L ，pH7.4)代替一抗，其余步骤相同；(2)替代实验，以与一抗血清同浓度的正常羊血清代替一抗进行免疫组织化学染色。
, 百拇医药
三、观察指标和统计学处理
光学显微镜下观察突触素产物的分布和用图象分析仪测算突触素免疫反应产物的光密度代表突触素的量。所得数据用均数±标准差(
±s)表示，采用t检验，应用SPSS 8.0 for Windows软件进行统计学处理。
结 果
一、对照组大鼠海马结构突触素阳性产物的分布
在对照组大鼠脑切片上发现突触素在海马结构内的表达非常弱，仅可见到弥漫性的棕色分布，未见明显的颗粒产物(见图1)。
二、模型组大鼠海马结构突触素阳性产物的分布
模型组大鼠，经水迷宫训练1周的大鼠脑切片上见到海马结构内的突触素染色明显比对照组的深并出现颗粒性产物。深染的突触素产物颗粒主要见于齿状回，CA4和CA3区，CA2和CA1区染色较浅，颗粒较少(见图2)；训练2周的大鼠海马结构内的染色显示颗粒无明显变化，但染色明显加深；训练3周的与训练2周的在染色和颗粒方面无明显差异。
, 百拇医药
三、对照组和模型组大鼠海马结构突触素的表达定量结果
用图象分析仪在每一只大鼠海马结构的5张切片上在CA1、CA2、CA3、CA4和齿状回(dentate gyrus,DG)选取1个测试区，测突触素阳性产物的光密度值，所得数据经计算机计算其均值，再计算每组动物的均值，然后进行t检验，对组间进行比较，测算结果见表1。
表1 对照组和模型组(1周、2周、3周)大鼠海马内突触素的光密度值
Tab 1 Light dendity of synapsin in the hippocampus between the model and the control group rats(±s,n=5)
Control
, 百拇医药
1 week
2 weeks
3 weeks
CA1
0.2379±0.0021
0.3442±0.0863*
0.4337±0.1428**
0.4158±0.1287**
CA2
0.2595±0.0098
0. 3419±0.0325*
, 百拇医药
0.4881±0.0054**
0.4785±0.0195**
CA3
0.3800±0.0226
0.4737±0.0989*△○
0.5731±0.0749**△○
0.5026±0.0580**△○
CA4
0.1925±0.0122
0.4245±0.0381**△○
, 百拇医药
0.5558±0.0381**△○
0.5501±0.0269**△○
DG
0.2415±0.0127
0.4293±0.0665*△○
0.5384±0.0580**△○
0.5063±0.0551**△○
*P<0.05,** P<0.01,vs control group; △P<0.05,vs CA1;○P<0.05,vs CA2
, 百拇医药
从表1可见：(1)模型组大鼠海马结构内突触素光密度值明显大于对照组(P<0.05)；(2)模型组大鼠海马结构内突触素密度值在训练1～2周间随时间增加而增大；(3)模型组大鼠海马结构内CA3区、CA4区和DG的突触素密度值明显大于CA1区和CA2区(P<0.05)。
Fig 1 Synapsin products of the control group in the hippocampal formation at the coronal section
图1 对照组大鼠脑冠状断面海马内突触素免疫组化染色
Fig 2 Synapsin products of the model group in the subregion CA1,CA2,CA3,CA4 and the dentate gytrus of the hippocampal formation at the coronal section after trained seven days
, http://www.100md.com
图2 训练7d的模型组大鼠脑冠状断面海马内CA1,CA2,CA3,CA4,和齿状回突触素免疫组化染色
讨 论
突触素是突触小泡上的膜蛋白，与神经递质的释放直接相关，神经递质又是神经元实现功能的介质，因此以突触素作为突触的特异标志物即有生物学的专一性又有其生理学的相关性。而突触结构和功能的变化是学习和记忆的基础。
本研究发现，通过水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能的大鼠海马结构内的突触素比对照组大鼠的多，模型组内齿状回、CA4和CA3区的比CA1区和CA2区多的实验结果，这一结果提示(1)由于经水迷宫训练的信息不断经海马结构传入脑内引起海马结构内突触的改建和新建，而且这种改建和新建主要发生在齿状回、CA4和CA3区；(2)突触素或突触小泡甚至可以说突触的变化不仅会因年龄增长、患病而减少，也可因生理活动的需要而增多。国外研究也表明建立学习记忆模型的动物突触素的表达是增加的[4]，在海马部位引起长时程突触增强现象，可导致突触素表达增加6倍[5]，而认知功能障碍的老鼠突触素的表达是减少的[6]，说明学习记忆与突触素的表达是呈正相关的。学习引起突触更新的时间可以在几小时内完成，但大多数往往需要几天至几星期时间[7]，本研究也发现大鼠经水迷宫训练，随着时间的延长，在海马突触素的反应产物明显增多，从两周起反应产物不再见增多，但颜色加深。因这样的速度足可以调节神经系统回路的维持，回路对损伤的反应，以及某些类型的学习和记忆。而且这一结果也完全与宿宝贵等在大鼠海马结构在空间辨别性学习记忆活动时的细胞形态学可塑性观察的结果一致[3]。宿宝贵等[3]在该文中观察到在大鼠获得空间辨别性学习记忆功能时海马CA3区多形层见到有纤维出芽，经本实验补充可以认为空间辨别性学习记忆活动引致的神经纤维出芽不仅限于CA3区多形层，而齿状回和CA4区的腔隙层均有出芽纤维。因此可以认定(1)突触素在数量上的变化是双向性的；(2)突触素的表达变化均发生在信息传递的过程，即与学习记忆有直接的关系；(3)齿状回和海马CA4、CA3区与空间辨别性学习记忆功能有关。
, 百拇医药
[参 考 文 献]
[1] Rosahl T W, Gappert M, Spillane D ，et al . Short-term synaptic plasticity is lacking in mice lacking synapsin I[J]. Cell，1993，75(4):661～676.
[2] Vsnlookeren Campagne M, Oestreicher AB, Van Bergen Enhenegouwen PMP，et al. Ultrastructure double localization of B-GAP43 and synaptophysin(P38) in the neonatal and adult rat hippocampus[J]. J Neurocytol，1990，19(6):948～961.
[3] 宿宝贵，许鹿希.大鼠海马结构在学习记忆活动时的细胞形态学可塑性研究[J]. 解剖学杂志, 1999，22(2)：141～145.
, 百拇医药
[4] Yamagata Y, Obata K, Greengard P, et al.Increase in synapsin I phosphorylation implicates a presynaptic component in septal kindling[J]. Neuroscience, 1995, 64(1):1～4.
[5] Nayak AS, Moore CI, Browning MD.Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylation of the presynaptic protein synapsin I is persistently increased during long-term potentiation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(26): 15451～15456.
[6] Ferrer I.Neurons and their dendrites in frontotemporal dementia[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 1999,10:55～58.
[7] 乔治.阿德尔曼，主编.神经百科全书[M].第1版.上海：上海科技出版社，1992.521.
[收稿日期]1999-10-14 [修回日期]2000-02-03
, 百拇医药
单位：(暨南大学医学院人体解剖学教研室， 广东 广州 510632)
关键词：突触蛋白类；学习；记忆；免疫组织化学；大鼠
中国病理生理杂志000511
[摘 要] 目的：探讨空间辨别性学习记忆活动与突触可塑性的关系。方法：用免疫组织化学方法对具有空间辨别性学习记忆功能的模型大鼠与对照组大鼠海马结构内突触素I的表达进行对比研究。结果：(1)对照组大鼠海马结构内未见明显的突触素颗粒产物；在模型组，经水迷宫训练1周的大鼠海马切片上见到齿状回、CA4和CA3区出现深染的颗粒分布，CA2和CA1区颗粒较少；训练2周的大鼠海马结构内的染色显示颗粒与训练1周的比较无明显差异，但染色加深；(2)模型组大鼠的突触素反应产物的光密度值明显大于对照组(P<0.05);模型组大鼠海马结构内突触素光密度值在训练的1～2周内随训练时间增加而增加，训练2～3周则增加不明显；模型组大鼠海马结构CA3、CA4区和齿状回突触素反应产物的光密度值较CA1和CA2区的大，差异有显著(P<0.05)。结论：(1)大鼠经水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能时在海马结构内有新突触形成；(2)海马结构的CA3、CA4区和齿状回与空间辨别性学习记忆的关系密切。
, 百拇医药
[中图分类号] R338.64 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-4718(2000)05-0421-03
Change of synapsins in hippocampal formation during spacial learning and memory in rats
SU Bao-gui,PAN San-qiang, HAN Hui, YANG Xiao-mei
(Department of Anatomy ， Medical College of Jinan University, Guangzhou 510632,China)
[Abstract] AIM and METHODS: The immunohistochemical method was used to study the on synapsin express in hippocampal formation during spatial learning and memory in rats.RESULTS: (1) In control group there are diffuse brown granules without any obvious granular product in hippocampal formation and in model group there are synapsin products in the hippocampal formation ,especially in the subregion CA3 , CA4 and the dentate gyrus after water maze trained for one week. After two weeks water maze trained the hippocampal formation appear the same distribution of the product granules with darker staining. (2) The light dendity of synapsin products between the model and the control groups showed significant differences, that in the model group was highter than that in the control group (P<0.05). The light dendity of synapsin products increased with the training time from the first week to the second week in the model group. And there is no increase with the training time from the second week to the third week . The light dendity is higher in the CA3, CA4 subregion and the dentate gyrus than the CA1 and CA2 subregion (P<0.05).CONCLUSIONS: (1) As mentioned above, it is believed that the new synapes are formed in the hippocampal formation of the rat by spacial learning and memory training. (2) The CA3, CA4 subregion and the dentate gyrus are correlated with the spacial learning and memory.
, http://www.100md.com
[MeSH] Synapsins; Learning；Memory; Immunohistochemistry; Rats
突触素I (synapsin I)也称蛋白质 1 ，是与突触囊泡相连的磷蛋白，是突触小泡特异性的外侧膜蛋白，它在突触囊泡的总蛋白含量中比例较大，在体和离体实验研究表明突触素I具有4种不同蛋白激酶底物，其磷酸化作用在完成生物学功能的过程中具有重要作用。突触素I能调节神经递质的释放，且在突触可塑性的发生过程中具有不可忽视的作用[1]。突触素可以作为轴突终末特异性标志物，用以检测突触的密度和分布[2]。宿宝贵等[3]在先前研究中发现空间辨别性学习记忆的大鼠海马结构内突触的数量增加，突触小泡的数量和体积增加，为了进一步验证该发现，本研究对经水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能的模型大鼠与对照组大鼠海马内突触素I的表达进行了对比研究，以期为探讨空间辨别性学习记忆活动与突触可塑性的关系提供形态学依据。
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材 料 和 方 法
一、材料
本实验用经水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能的模型SD大鼠15只，雄性，体重180～220 g，其中训练7 d的5只，训练14 d的5只，训练21 d 5只和未经训练的5只对照大鼠。模型动物的训练参照宿宝贵等[3]报道的方法。
二、方法
大鼠在训练完成后，常规左心室升主动脉穿刺冲洗灌流4%多聚甲醛固定，开颅取脑，过蔗糖，行恒冷箱冰冻切片，片厚32 μm，裱片晾干进行免疫组织化学超敏(ultrasensitive ,S-P)法实验。S-P试剂盒系NeoMarkers公司提供。包括有A：过氧化酶阻断剂；B：羊血清；C：生物素标记的第二抗体；D：链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶溶液。免疫组化染色步骤：冰冻切片于室温干片后，用0.01 mol/L PBS(pH 7.4) 洗3次，每次3 min。入过氧化酶阻断剂A，于室温10 min, 用0.01 mol/L PBS 洗3次，每次3 min；入兔血清试剂B,室温下孵育5 min，PBS洗1次。滴加兔抗突触素一抗，湿盒内4℃孵育48 h。滴加二抗即试剂C,室温下10 min；PBS洗3次，每次3 min；滴加三抗即试剂D, 室温下10 min, PBS洗3次，每次3 min。DAB-H2O2显色2～8 min，显色后常规脱水、透明和封片。本实验设立了对照实验：(1)空白对照实验，用PBS(0.01 mol/L ，pH7.4)代替一抗，其余步骤相同；(2)替代实验，以与一抗血清同浓度的正常羊血清代替一抗进行免疫组织化学染色。
, 百拇医药
三、观察指标和统计学处理
光学显微镜下观察突触素产物的分布和用图象分析仪测算突触素免疫反应产物的光密度代表突触素的量。所得数据用均数±标准差(
±s)表示，采用t检验，应用SPSS 8.0 for Windows软件进行统计学处理。结 果
一、对照组大鼠海马结构突触素阳性产物的分布
在对照组大鼠脑切片上发现突触素在海马结构内的表达非常弱，仅可见到弥漫性的棕色分布，未见明显的颗粒产物(见图1)。
二、模型组大鼠海马结构突触素阳性产物的分布
模型组大鼠，经水迷宫训练1周的大鼠脑切片上见到海马结构内的突触素染色明显比对照组的深并出现颗粒性产物。深染的突触素产物颗粒主要见于齿状回，CA4和CA3区，CA2和CA1区染色较浅，颗粒较少(见图2)；训练2周的大鼠海马结构内的染色显示颗粒无明显变化，但染色明显加深；训练3周的与训练2周的在染色和颗粒方面无明显差异。
, 百拇医药
三、对照组和模型组大鼠海马结构突触素的表达定量结果
用图象分析仪在每一只大鼠海马结构的5张切片上在CA1、CA2、CA3、CA4和齿状回(dentate gyrus,DG)选取1个测试区，测突触素阳性产物的光密度值，所得数据经计算机计算其均值，再计算每组动物的均值，然后进行t检验，对组间进行比较，测算结果见表1。
表1 对照组和模型组(1周、2周、3周)大鼠海马内突触素的光密度值
Tab 1 Light dendity of synapsin in the hippocampus between the model and the control group rats(
±s,n=5)Control
, 百拇医药
1 week
2 weeks
3 weeks
CA1
0.2379±0.0021
0.3442±0.0863*
0.4337±0.1428**
0.4158±0.1287**
CA2
0.2595±0.0098
0. 3419±0.0325*
, 百拇医药
0.4881±0.0054**
0.4785±0.0195**
CA3
0.3800±0.0226
0.4737±0.0989*△○
0.5731±0.0749**△○
0.5026±0.0580**△○
CA4
0.1925±0.0122
0.4245±0.0381**△○
, 百拇医药
0.5558±0.0381**△○
0.5501±0.0269**△○
DG
0.2415±0.0127
0.4293±0.0665*△○
0.5384±0.0580**△○
0.5063±0.0551**△○
*P<0.05,** P<0.01,vs control group; △P<0.05,vs CA1;○P<0.05,vs CA2
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从表1可见：(1)模型组大鼠海马结构内突触素光密度值明显大于对照组(P<0.05)；(2)模型组大鼠海马结构内突触素密度值在训练1～2周间随时间增加而增大；(3)模型组大鼠海马结构内CA3区、CA4区和DG的突触素密度值明显大于CA1区和CA2区(P<0.05)。
Fig 1 Synapsin products of the control group in the hippocampal formation at the coronal section
图1 对照组大鼠脑冠状断面海马内突触素免疫组化染色
Fig 2 Synapsin products of the model group in the subregion CA1,CA2,CA3,CA4 and the dentate gytrus of the hippocampal formation at the coronal section after trained seven days
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图2 训练7d的模型组大鼠脑冠状断面海马内CA1,CA2,CA3,CA4,和齿状回突触素免疫组化染色
讨 论
突触素是突触小泡上的膜蛋白，与神经递质的释放直接相关，神经递质又是神经元实现功能的介质，因此以突触素作为突触的特异标志物即有生物学的专一性又有其生理学的相关性。而突触结构和功能的变化是学习和记忆的基础。
本研究发现，通过水迷宫训练获得空间辨别性学习记忆功能的大鼠海马结构内的突触素比对照组大鼠的多，模型组内齿状回、CA4和CA3区的比CA1区和CA2区多的实验结果，这一结果提示(1)由于经水迷宫训练的信息不断经海马结构传入脑内引起海马结构内突触的改建和新建，而且这种改建和新建主要发生在齿状回、CA4和CA3区；(2)突触素或突触小泡甚至可以说突触的变化不仅会因年龄增长、患病而减少，也可因生理活动的需要而增多。国外研究也表明建立学习记忆模型的动物突触素的表达是增加的[4]，在海马部位引起长时程突触增强现象，可导致突触素表达增加6倍[5]，而认知功能障碍的老鼠突触素的表达是减少的[6]，说明学习记忆与突触素的表达是呈正相关的。学习引起突触更新的时间可以在几小时内完成，但大多数往往需要几天至几星期时间[7]，本研究也发现大鼠经水迷宫训练，随着时间的延长，在海马突触素的反应产物明显增多，从两周起反应产物不再见增多，但颜色加深。因这样的速度足可以调节神经系统回路的维持，回路对损伤的反应，以及某些类型的学习和记忆。而且这一结果也完全与宿宝贵等在大鼠海马结构在空间辨别性学习记忆活动时的细胞形态学可塑性观察的结果一致[3]。宿宝贵等[3]在该文中观察到在大鼠获得空间辨别性学习记忆功能时海马CA3区多形层见到有纤维出芽，经本实验补充可以认为空间辨别性学习记忆活动引致的神经纤维出芽不仅限于CA3区多形层，而齿状回和CA4区的腔隙层均有出芽纤维。因此可以认定(1)突触素在数量上的变化是双向性的；(2)突触素的表达变化均发生在信息传递的过程，即与学习记忆有直接的关系；(3)齿状回和海马CA4、CA3区与空间辨别性学习记忆功能有关。
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[参 考 文 献]
[1] Rosahl T W, Gappert M, Spillane D ，et al . Short-term synaptic plasticity is lacking in mice lacking synapsin I[J]. Cell，1993，75(4):661～676.
[2] Vsnlookeren Campagne M, Oestreicher AB, Van Bergen Enhenegouwen PMP，et al. Ultrastructure double localization of B-GAP43 and synaptophysin(P38) in the neonatal and adult rat hippocampus[J]. J Neurocytol，1990，19(6):948～961.
[3] 宿宝贵，许鹿希.大鼠海马结构在学习记忆活动时的细胞形态学可塑性研究[J]. 解剖学杂志, 1999，22(2)：141～145.
, 百拇医药
[4] Yamagata Y, Obata K, Greengard P, et al.Increase in synapsin I phosphorylation implicates a presynaptic component in septal kindling[J]. Neuroscience, 1995, 64(1):1～4.
[5] Nayak AS, Moore CI, Browning MD.Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylation of the presynaptic protein synapsin I is persistently increased during long-term potentiation[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(26): 15451～15456.
[6] Ferrer I.Neurons and their dendrites in frontotemporal dementia[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 1999,10:55～58.
[7] 乔治.阿德尔曼，主编.神经百科全书[M].第1版.上海：上海科技出版社，1992.521.
[收稿日期]1999-10-14 [修回日期]2000-02-03
, 百拇医药