Leber遗传性视神经病变
作者：韦企平
单位：中国中医研究院眼科医院(北京100040)
关键词：Leber遗传性视神经病变；分子遗传学
中国中医眼科杂志990238 摘要 从发病机理、分子遗传学研究、临床表现、全身性损害等方面对Leber遗传性视神经病变的诊断、鉴别诊断、治疗和预后的研究进展进行了综述。
Leber's hereditary optic neuropathy Wei Qiping. Eye hospital, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100040, China
Key words Leber's hereditary optic neuropathy molecular genetics
, 百拇医药
Abstract The literature on Leber's hereditary optic neuropathy in its diagnosis, differential diagnosis, treatment, and prognosis was summarized according to the pathology, molecular genetics, clinical features, and systemic lesions about this disease.
Leber遗传性视神经病变(Leber's Hereditary Optic Neuropathy, LHON)系一种主要累及视盘黄斑束纤维，导致视神经退行性变的遗传性疾病。本病1871年由Leber首先报告为一种独立性疾病，发病初期常表现为视盘炎(papillitis)，病程日久后主要以视神经萎缩为眼底征象，故又称Leber病、Leber视神经炎及Leber视神经萎缩等。Leber病临床表现有其特征，视力损害严重，无特效治疗，发病机理的探讨迄今方兴未艾。为提高对本病的认识，本文就近年有关文献做一综述。
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1 病因病机研究回顾
1.1 中毒学说
早年认为〔1，2〕，慢性氰化物中毒和本病有关。氰化物代谢途径主要通过硫氰酸酶的作用转变为低毒的硫氰酸盐排出体外，当长期吸烟、摄入含氰食物、环境污染等，使体内氰化物含量明显升高；或患者存在先天性氰化物代谢缺陷，主要为硫氰酸酶活性异常，致使氰化物在体内蓄积〔3〕；均可造成慢性氰化物中毒，从而抑制细胞的细胞色素C氧化酶，使细胞生物氧化发生障碍，导致视神经和其他中枢或周围神经脱髓鞘病变。但此学说不能解释无氰化物中毒的LHON患者，且用氰化物解毒剂羧钴胺及硫代硫酸钠等治疗未能阻止本病病程发展及视功能损害〔4，5〕。
1.2 感染学说
曾认为本病可能由慢性病毒感染所致〔1〕，但被多数学者否认。也有人提出LHON可能与机体缺锌有关〔5〕，但未被广泛证实。
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1.3 遗传学说〔3～5〕
既往有过数种不同遗传方式的假设，但均不能自圆其说。性连锁隐性遗传支持患者以男性为主且常来自女性携带者这一事实，但临床所见男性患者的后代从不发病，女性患者又并不需要父母均发病则不符合这一遗传方式。该病男性患者的女儿，后代从不发病，而女患者的女儿的子代有较高的发病率，此点又难以用女性外显率低的性连锁显性遗传加以解释。同样，男患者不传代及女性携带者的比例约达90%～100%的临床现象，无法用常染色体显性遗传解释。鉴于LHON遗传规律不遵循典型的孟德尔定律，有作者曾提出细胞质遗传，即遗传因子不在细胞核内的染色体上，而位于细胞质内，由于卵子的细胞质多于精子的细胞质，所以病理因子只能由女性垂直传代，故男患者后代中无一发病。但反驳者认为〔5〕，单一的细胞质遗传不能解释本病为何能遗传给子代的两性，事实也未能在脱氧核糖核酸(DNA)水平上找到证据。归纳上述争论并结合临床病例家系调查〔6～8〕，已揭示本病有典型的母系遗传特征，即大多数患者为男性，只通过女性遗传。女性患者或携带者将此病遗传给子代，女性携带者的儿子中50%发病，无携带者，女儿中几乎100%受遗传，其中仅约10%的人发病〔9〕。
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2 分子遗传学研究
由于线粒体(mt)DNA是人基因物质中唯一的遗传成分，能自身复制，作为独立于染色体外的遗传系统已成为关注的热点。1988年Wallace等〔10〕经LHON的家系研究，首先发现该病是由于mtDNA第11778核苷酸位点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶Ⅰ(NADH)脱氢酶第四个亚单位(ND4)基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。由于人类这一非常恒定的精氨酸位置对维持ND4的正常功能极重要，11778位点突变导致ND4功能改变，使NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，细胞氧化和呼吸功能逐渐丧失，最终造成前部视神经无髓纤维及神经节细胞的轴突退行性变而视力受损。现已公认〔11〕，采用聚合酶链反应(PCR)技术，对LHON患者或可疑病例外周血的mtDNA进行扩增，限制性酶切分析后电泳检测，以识别分析被检查者有无mtDNA位点突变及确定突变位点，是诊断该病的一个飞跃。目前已发现数种不同的mtDNA点突变与LHON密切相关，分别发生在核苷酸位置3460(ND1)〔12〕、15257(衍化细胞色素b基因)〔13〕、14484(ND6)〔14〕及9804(细胞色素C氧化酶第三个亚单位基因-CO3)〔15〕等。那么，这些突变是必然引起LHON?或只是致病的一个因素?Walsh认为〔9〕，本身的突变要在一定的外界环境刺激下才促使发病，尤其是继发性突变。藤野贞等指出〔16〕，发病可能与异质性有关，野生型和突变型mtDNA分子可并存于同一细胞内，而不同组织的细胞中突变型分子和野生型分子间的比例可相差很大，是否发病可能与特定组织中突变型分子所占比例有否达到一定的阈值有关。另一方面，LHON患者也并非都能检测到mtDNA突变，以11778点突变为例，Wallace等报告在11个家系中有9个家系(82%)有此点突变〔10〕，其他报道〔16〕分别是50%～60%(芬兰和英国)、86%(日本)及66%(中国)，进一步说明本病基因内存在着遗传异质性。
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研究已提示LHON患者及其母系亲属中存在mtDNA突变，尽管发生突变和视力丧失之间的关系、发病年龄、不同点突变的发病率及视力的预后等诸多临床征象尚待阐明，但这一基因诊断对LHON患者及其家系的研究显然有重要价值，其临床意义是：(1)可在家系中早期发现本病患者。(2)可确诊本病，尤其是无家族史的可疑病例。(3)可根据不同的突变位点评价视力预后〔14〕。(4)有助于鉴别诊断〔17〕。
3 眼科临床表现
3.1 临床特点〔8,9,16,18,19〕
(1)多在青春期(10～20岁)或15～35岁间发病，有报道63岁和70岁发病的，但罕见。(2)男 性患者为主，欧美国家男女之比为9∶1，中国和日本约为6∶4，笔者最近统计24例男女之比为5∶1。(3)双眼中心视力大多先后急性或亚急性下降，间隔时间为数日至数月。双眼视力同时下降者较少见。(4)视力下降时一般不伴有眼球疼痛或压痛〔20〕，但也有报道〔21,18〕发病时伴眼疼，可发生在视力下降前。(5)视力可降至数指，通常≤0.1，罕见全盲者。(6)红绿色觉障碍为主。(7)视野以中心绝对暗点居多，暗点巨大时可向周边扩展，更易向上方延伸或连接包绕生理盲点。(8)先发病眼或双眼发病者中视力损害严重眼有相对性传入瞳孔缺损(RAPD)。
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3.2 眼底改变
研究显示〔4,5〕，LHON可能是一种血管性视神经视网膜病变，原发血管病变，继发神经病变，且主要为球内视神经病变。急性期多见视乳头区域的微血管病变所致视盘炎，眼底有特征性的三联征〔21〕，即环绕视盘的微血管扩张弯曲，视盘及其周围神经纤维层水肿，荧光素眼底血管造影(FFA)无血管荧光素渗漏。这些体征在患者无症状的另一眼或患者家族中部分无症状者及携带者的眼底有时也可发现〔22〕。据统计女性家系47个无症状子女，其中23个男性里有14人(61%)，24个女性里有9人(38%)出现眼底改变；男性家系13个无症状子女中都无眼底微血管病变。故有人认为〔23〕，患者家系中无症状而有眼底微血管病变者提示可能发生LHON，而在可疑病例的系统观察中，若缺乏眼底改变似可排除LHON的诊断。但Newman等〔24〕观察的患者中确有部分病例未发现早期眼底改变。本病晚期眼底主要为视盘颞侧变苍白，随之鼻半侧视盘也变苍白的视神经萎缩征象。概括LHON的眼底变化全过程及FFA所见〔4,5,21,25〕，临床上大致可分三期：(1)临床前期：视盘充血水肿，视盘上及邻近区微血管扩张弯曲明显，绕盘周神经纤维层水肿混浊。FFA见静脉充盈迅速，动静脉分流，但无渗漏。(2)急性期：上述体征更明显，有时可见盘周出血。FFA显示充盈时间更快，视盘颞上下方为主有丰富的动静脉分流枝，颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象，而盘斑束的血管床减少，充盈迟缓。(3)萎缩期：视盘颞侧小动脉变细，毛细血管减少，神经纤维的带状或楔形缺失区逐渐加宽，视盘颞侧变淡白。随病程进展上述改变范围更大并累及全视盘及周围神经纤维层。FFA可见动静脉分流明显减少并逐渐消失，动静脉相循环时间明显延长。文献中也有在急性期后增加进展期，按四期分述的，但基本病理过程无明显差异。
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3.3 电生理检查
曾报道〔26〕1家族6代人90个成员，14例患者均有视觉诱发电位(VEP)异常，表现为波幅降低，时程加宽或双峰波形及潜伏期延长，而40例无症状家族成员中16例有不同程度VEP异常。Walsh〔9〕最近描述了本病的VEP改变，病初波幅降低，潜时延长和同步破坏，病情进展后波形异常加重。并认为LHON和脱髓鞘病相似，患者对侧的无症状眼也可有VEP异常波形，相比下，后者比前者的VEP异常变化更明显和更多见，但仅凭VEP检查难以鉴别该两病。
3.4 磁共振检查
Kermode等〔27〕通过磁共振成像(MRI)检查，发现该病双眼罹患者有3/7患者的单眼显示MRI异常图像。Borruat等〔18〕报道1例无家族史63岁男性患者MRI检查发现左侧眼眶段视神经至少10mm以上有异常高信号，右眼视神经正常。
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4 多系统损害〔5,9〕
周期性头痛、听神经损害、共济失调性截瘫、癫痫发作及智力或精神障碍已散见报道。个别患者有复发性腓肠肌抽搐和痛性痉挛。据报告女性患者中有51%，男患者中仅5%可有心功能异常，患者及无症状者的心脏预缴综合征发病率高于普通人群，心电图异常表现为短P-R波、深Q波和高R波等。
5 诊断和鉴别诊断
5.1 诊断〔9,19～22〕
典型临床特征加上家族中至少2人以上发病是确诊的可靠依据。先证者，尤其是病情已进展到视神经萎缩期时，应详细询问病史并随访家族中其他成员，有家族史者可诊断，无家族史者若发现患者母系亲属有特征性眼底和/或FFA的改变，应高度怀疑本病并密切随访。应强调的是，若能对可疑病例或家系成员及时做分子遗传学检查，确认被检查者白细胞和毛囊细胞有无mtDNA的编码基因异常，既有助于尽早确诊，避免滥用多种检查及治疗，又可估计预后。
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5.2 鉴别诊断
LHON在缺乏家族史和无条件做分子遗传学诊断试验时容易误诊。(1)临床前期或急性期〔8,28,29〕：表现为视盘炎的应和前部缺血性视神经病变、视盘血管炎、视神经乳头炎等鉴别，眼底无明显改变时应和轴性球后视神经炎、烟或酒中毒性弱视及压迫性视神经病变仔细鉴别。Heher等〔17〕指出，具有15257点突变的少数LHON患者眼底可见类似Stargardt病的黄斑变性，应注意避免误诊。(2)萎缩期：首先应除外颅内压迫性病灶，并和其他遗传类型的视神经萎缩如先天性隐性或显性视神经萎缩、青少年型显性视神经萎缩等鉴别。(3)极少数患者可伴有全身神经系统疾病，但通常症状轻微〔30〕，若有截瘫、肌张力障碍等严重神经系疾病时，应谨慎排除多发性硬化及视神经脊髓炎等脱髓鞘疾病。
6 治疗和预后
本病目前尚无特效疗法。有报告〔5〕用羟钴胺肌肉注射1例15岁少年，半年内视力明显提高。笔者等〔31〕试用中药为主治疗该病12例，其疗效远低于其他原因的视神经炎，有效率仅为33%，但病例均未做分子遗传学检查。据报告，本病患者不同的mtDNA点突变类型其视力自行改善的可逆转程度有显著性差异。Johns等〔14〕统计，11778、3460、15257、14484等不同突变位点患者，最终视力自行恢复率分别是4%、22%、28%及37%。笔者近年所遇同胞姐妹两例患者，经调查家系中11人发病，有9人视力先后自行恢复到0.6～1.0，1人意外死亡，说明不同类型的mtDNA点突变和视力预后直接有关。另有Bynke等〔20〕先后报告6例LHON患者视力在3个月至4年内自行恢复，这些患者急性期的眼底检查是正常的，因此推测，发病初期眼底缺乏微血管病变者视力预后好。但也有持异议者〔32〕。近年Yen等〔33,34〕报告内分泌失调，如生育、胰岛素依赖型糖尿病等可诱发LHON，若而及时纠正这种内分泌失调可使部分患者的视力获得一定程度的恢复。郭莉等〔35〕在国内首次报告1例25岁顺产生育孩子后发病，后来未经治疗视力逐渐恢复并接近正常。分子生物学检测该例有mtDNA11778突变。
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涉及视力提高的原因，Bynke等〔20〕认为主要是视野中心暗区开窗，但也有作者告诫〔9〕，部分患者所称视力改善，可能是在较长病程中患者利用残存视野注视目标的能力增强，而非真正的视功能改善。因此，在评价本病疗效时应十分慎重，无论何种疗法或药物治疗，有条件应先做分子遗传学诊断试验，并结合视野、FFA、视觉诱发电位等检测手段对比观察，以便得出较有说服力的客观结论。
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收稿：1999-01-18, http://www.100md.com
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2 分子遗传学研究
由于线粒体(mt)DNA是人基因物质中唯一的遗传成分，能自身复制，作为独立于染色体外的遗传系统已成为关注的热点。1988年Wallace等〔10〕经LHON的家系研究，首先发现该病是由于mtDNA第11778核苷酸位点突变，并造成呼吸链上还原型辅酶Ⅰ(NADH)脱氢酶第四个亚单位(ND4)基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。由于人类这一非常恒定的精氨酸位置对维持ND4的正常功能极重要，11778位点突变导致ND4功能改变，使NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，细胞氧化和呼吸功能逐渐丧失，最终造成前部视神经无髓纤维及神经节细胞的轴突退行性变而视力受损。现已公认〔11〕，采用聚合酶链反应(PCR)技术，对LHON患者或可疑病例外周血的mtDNA进行扩增，限制性酶切分析后电泳检测，以识别分析被检查者有无mtDNA位点突变及确定突变位点，是诊断该病的一个飞跃。目前已发现数种不同的mtDNA点突变与LHON密切相关，分别发生在核苷酸位置3460(ND1)〔12〕、15257(衍化细胞色素b基因)〔13〕、14484(ND6)〔14〕及9804(细胞色素C氧化酶第三个亚单位基因-CO3)〔15〕等。那么，这些突变是必然引起LHON?或只是致病的一个因素?Walsh认为〔9〕，本身的突变要在一定的外界环境刺激下才促使发病，尤其是继发性突变。藤野贞等指出〔16〕，发病可能与异质性有关，野生型和突变型mtDNA分子可并存于同一细胞内，而不同组织的细胞中突变型分子和野生型分子间的比例可相差很大，是否发病可能与特定组织中突变型分子所占比例有否达到一定的阈值有关。另一方面，LHON患者也并非都能检测到mtDNA突变，以11778点突变为例，Wallace等报告在11个家系中有9个家系(82%)有此点突变〔10〕，其他报道〔16〕分别是50%～60%(芬兰和英国)、86%(日本)及66%(中国)，进一步说明本病基因内存在着遗传异质性。
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研究已提示LHON患者及其母系亲属中存在mtDNA突变，尽管发生突变和视力丧失之间的关系、发病年龄、不同点突变的发病率及视力的预后等诸多临床征象尚待阐明，但这一基因诊断对LHON患者及其家系的研究显然有重要价值，其临床意义是：(1)可在家系中早期发现本病患者。(2)可确诊本病，尤其是无家族史的可疑病例。(3)可根据不同的突变位点评价视力预后〔14〕。(4)有助于鉴别诊断〔17〕。
3 眼科临床表现
3.1 临床特点〔8,9,16,18,19〕
(1)多在青春期(10～20岁)或15～35岁间发病，有报道63岁和70岁发病的，但罕见。(2)男 性患者为主，欧美国家男女之比为9∶1，中国和日本约为6∶4，笔者最近统计24例男女之比为5∶1。(3)双眼中心视力大多先后急性或亚急性下降，间隔时间为数日至数月。双眼视力同时下降者较少见。(4)视力下降时一般不伴有眼球疼痛或压痛〔20〕，但也有报道〔21,18〕发病时伴眼疼，可发生在视力下降前。(5)视力可降至数指，通常≤0.1，罕见全盲者。(6)红绿色觉障碍为主。(7)视野以中心绝对暗点居多，暗点巨大时可向周边扩展，更易向上方延伸或连接包绕生理盲点。(8)先发病眼或双眼发病者中视力损害严重眼有相对性传入瞳孔缺损(RAPD)。
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3.2 眼底改变
研究显示〔4,5〕，LHON可能是一种血管性视神经视网膜病变，原发血管病变，继发神经病变，且主要为球内视神经病变。急性期多见视乳头区域的微血管病变所致视盘炎，眼底有特征性的三联征〔21〕，即环绕视盘的微血管扩张弯曲，视盘及其周围神经纤维层水肿，荧光素眼底血管造影(FFA)无血管荧光素渗漏。这些体征在患者无症状的另一眼或患者家族中部分无症状者及携带者的眼底有时也可发现〔22〕。据统计女性家系47个无症状子女，其中23个男性里有14人(61%)，24个女性里有9人(38%)出现眼底改变；男性家系13个无症状子女中都无眼底微血管病变。故有人认为〔23〕，患者家系中无症状而有眼底微血管病变者提示可能发生LHON，而在可疑病例的系统观察中，若缺乏眼底改变似可排除LHON的诊断。但Newman等〔24〕观察的患者中确有部分病例未发现早期眼底改变。本病晚期眼底主要为视盘颞侧变苍白，随之鼻半侧视盘也变苍白的视神经萎缩征象。概括LHON的眼底变化全过程及FFA所见〔4,5,21,25〕，临床上大致可分三期：(1)临床前期：视盘充血水肿，视盘上及邻近区微血管扩张弯曲明显，绕盘周神经纤维层水肿混浊。FFA见静脉充盈迅速，动静脉分流，但无渗漏。(2)急性期：上述体征更明显，有时可见盘周出血。FFA显示充盈时间更快，视盘颞上下方为主有丰富的动静脉分流枝，颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象，而盘斑束的血管床减少，充盈迟缓。(3)萎缩期：视盘颞侧小动脉变细，毛细血管减少，神经纤维的带状或楔形缺失区逐渐加宽，视盘颞侧变淡白。随病程进展上述改变范围更大并累及全视盘及周围神经纤维层。FFA可见动静脉分流明显减少并逐渐消失，动静脉相循环时间明显延长。文献中也有在急性期后增加进展期，按四期分述的，但基本病理过程无明显差异。
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3.3 电生理检查
曾报道〔26〕1家族6代人90个成员，14例患者均有视觉诱发电位(VEP)异常，表现为波幅降低，时程加宽或双峰波形及潜伏期延长，而40例无症状家族成员中16例有不同程度VEP异常。Walsh〔9〕最近描述了本病的VEP改变，病初波幅降低，潜时延长和同步破坏，病情进展后波形异常加重。并认为LHON和脱髓鞘病相似，患者对侧的无症状眼也可有VEP异常波形，相比下，后者比前者的VEP异常变化更明显和更多见，但仅凭VEP检查难以鉴别该两病。
3.4 磁共振检查
Kermode等〔27〕通过磁共振成像(MRI)检查，发现该病双眼罹患者有3/7患者的单眼显示MRI异常图像。Borruat等〔18〕报道1例无家族史63岁男性患者MRI检查发现左侧眼眶段视神经至少10mm以上有异常高信号，右眼视神经正常。
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4 多系统损害〔5,9〕
周期性头痛、听神经损害、共济失调性截瘫、癫痫发作及智力或精神障碍已散见报道。个别患者有复发性腓肠肌抽搐和痛性痉挛。据报告女性患者中有51%，男患者中仅5%可有心功能异常，患者及无症状者的心脏预缴综合征发病率高于普通人群，心电图异常表现为短P-R波、深Q波和高R波等。
5 诊断和鉴别诊断
5.1 诊断〔9,19～22〕
典型临床特征加上家族中至少2人以上发病是确诊的可靠依据。先证者，尤其是病情已进展到视神经萎缩期时，应详细询问病史并随访家族中其他成员，有家族史者可诊断，无家族史者若发现患者母系亲属有特征性眼底和/或FFA的改变，应高度怀疑本病并密切随访。应强调的是，若能对可疑病例或家系成员及时做分子遗传学检查，确认被检查者白细胞和毛囊细胞有无mtDNA的编码基因异常，既有助于尽早确诊，避免滥用多种检查及治疗，又可估计预后。
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5.2 鉴别诊断
LHON在缺乏家族史和无条件做分子遗传学诊断试验时容易误诊。(1)临床前期或急性期〔8,28,29〕：表现为视盘炎的应和前部缺血性视神经病变、视盘血管炎、视神经乳头炎等鉴别，眼底无明显改变时应和轴性球后视神经炎、烟或酒中毒性弱视及压迫性视神经病变仔细鉴别。Heher等〔17〕指出，具有15257点突变的少数LHON患者眼底可见类似Stargardt病的黄斑变性，应注意避免误诊。(2)萎缩期：首先应除外颅内压迫性病灶，并和其他遗传类型的视神经萎缩如先天性隐性或显性视神经萎缩、青少年型显性视神经萎缩等鉴别。(3)极少数患者可伴有全身神经系统疾病，但通常症状轻微〔30〕，若有截瘫、肌张力障碍等严重神经系疾病时，应谨慎排除多发性硬化及视神经脊髓炎等脱髓鞘疾病。
6 治疗和预后
本病目前尚无特效疗法。有报告〔5〕用羟钴胺肌肉注射1例15岁少年，半年内视力明显提高。笔者等〔31〕试用中药为主治疗该病12例，其疗效远低于其他原因的视神经炎，有效率仅为33%，但病例均未做分子遗传学检查。据报告，本病患者不同的mtDNA点突变类型其视力自行改善的可逆转程度有显著性差异。Johns等〔14〕统计，11778、3460、15257、14484等不同突变位点患者，最终视力自行恢复率分别是4%、22%、28%及37%。笔者近年所遇同胞姐妹两例患者，经调查家系中11人发病，有9人视力先后自行恢复到0.6～1.0，1人意外死亡，说明不同类型的mtDNA点突变和视力预后直接有关。另有Bynke等〔20〕先后报告6例LHON患者视力在3个月至4年内自行恢复，这些患者急性期的眼底检查是正常的，因此推测，发病初期眼底缺乏微血管病变者视力预后好。但也有持异议者〔32〕。近年Yen等〔33,34〕报告内分泌失调，如生育、胰岛素依赖型糖尿病等可诱发LHON，若而及时纠正这种内分泌失调可使部分患者的视力获得一定程度的恢复。郭莉等〔35〕在国内首次报告1例25岁顺产生育孩子后发病，后来未经治疗视力逐渐恢复并接近正常。分子生物学检测该例有mtDNA11778突变。
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涉及视力提高的原因，Bynke等〔20〕认为主要是视野中心暗区开窗，但也有作者告诫〔9〕，部分患者所称视力改善，可能是在较长病程中患者利用残存视野注视目标的能力增强，而非真正的视功能改善。因此，在评价本病疗效时应十分慎重，无论何种疗法或药物治疗，有条件应先做分子遗传学诊断试验，并结合视野、FFA、视觉诱发电位等检测手段对比观察，以便得出较有说服力的客观结论。
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