丙型病毒肝炎的治疗进展
作者：管衍隆 肖秀芳
单位：(山东省济南市第二人民医院，胶南 266400)
关键词：丙型病毒肝炎；干扰素；利巴韦林
中国新药杂志990405 摘要 长疗程干扰素为治疗丙型病毒肝炎安全有效的方案，与利巴韦林合并用药能进一步提高疗效。两药复合方案还可用于治疗干扰素单独治疗失败的患者。
PROGRESS IN MANAGEMENT OF HEPATITIS C
Guan Yanlong,Xiao Xiufang
(The Second Hospital of Jiaonan City,Shandong Province 266400)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Long-term interferon regimen is safe and effective for hepatitis C treatment and its response rate can be further improved when combined with ribavirin.The combination regimen can also adopted in patients failed in treatment with interferon monotherapy.
KEY WORDS Hepatitis C；Interferon；Ribavirin
丙型病毒肝炎(丙肝)目前已日趋成为一个越来越严重的公共卫生问题。在美国目前有400万患者，其年死亡数达8 000～10 000人，已成为现今肝脏移植的首要病因。在其他西方国家也有类似情况，在发展中国家中也越来越成为问题〔1〕。
, 百拇医药
1 丙肝的自然过程
丙肝是一个具有多异性病程并可导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的疾病。根据基因型和基因亚型的不同可将丙肝病毒分成不同的毒株。相同的基因型有三分之二相同的脱氧核糖核酸(DNA)序列，而相同的亚型则有四分之三相同的序列。目前发现的基因型有6个：1，2，3型具有全球性的分布，而4，5，6型则有地区性分布。但丙肝的基因多变性远不能用这6个型来概括，即使是从一个患者身上分离到的应该是属于一个基因型的不同分离株，其基因组的差别可达5%～10%，这样使病毒能够逃避宿主的免疫监视，并给疫苗的制做造成困难。
慢性丙肝的自然过程非常复杂，它随地理位置、病毒类型和宿主因素〔2〕(如免疫状态、带菌量、合并感染、年龄、带菌时间和酗酒等)而变化。
在美国，慢性丙肝为肝脏科最常见的肝病，也是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。有的患者可在2年内出现肝硬化或在5年内并发肝细胞癌。研究证明，至少20%的患者在20年内会发生肝硬化，这其中的20%又会得肝细胞癌。在美国，50%～
, 百拇医药
75%的肝细胞癌与丙肝病毒有关。多数肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生的，肝硬化患者的年癌变率为1%～4%。美国40%的肝脏移植者为肝硬化的丙肝患者。5个达18年之久的长期随访调查结果表明，通过输血感染的丙肝患者的总死亡率跟匹配的乙肝病毒阴性对照组没有什么区别，只是肝病相关的死亡率比对照组高2倍〔3〕。丙肝是慢性疾病，更长时间的随访有可能显示总死亡率的区别。
目前2个应用最广泛的血清实验为第二代酶联免疫吸附实验(简称吸附实验)和第二代重组免疫印迹实验(简称印迹实验)。第三代吸附实验已在某些国家应用，但其特异性尚未确定，它涉及到使用附加的抗原。特异性更强的第三代印迹实验也已经诞生，但在美国尚未批准使用。因为准确性和重复性高，吸附实验应做为丙肝诊断的首选实验。逆转录多聚酶链反应丙肝病毒RNA定性实验是丙肝诊断中最敏感的实验[4]。在有临床症状的患者中，定性多聚酶链反应可用来确诊丙肝，其可测出低达100个/ml病毒的感染。
, 百拇医药
2 丙肝有效的治疗措施
2.1 干扰素 α-干扰素是目前治疗丙肝唯一安全和有效的药物。治疗的目标为抑制病毒繁殖、恢复正常转氨酶水平和改善肝脏组织学指标，希望能延缓疾病的进展或避免一些肝脏移植手术。在干扰素治疗方面数据最多的干扰素为α-2b干扰素，它已于1991年2月在美国被批准用于治疗丙肝。另外，在α-2a干扰素、淋巴组织 α-n1干扰素和共同干扰素方面也有不少研究。
建议α-2b干扰素的治疗方案为300万单位/次，皮下或肌内注射，3次/周，连续6个月。这个方案会使治疗结束时40%～50%患者的血清ALT恢复正常，病毒RNA在30%～40%的患者中会降至不可测水平，但是，大约一半示有疗效的患者在几个月内会复发，这样，治疗后保持持续性转氨酶正常和持续性病毒RNA反应的患者比例分别为15%～20%和10%～20%。多数生化指标有改善的患者和部分生化指标没有变化的患者在治疗后都有肝脏组织病理的改善。长期和大剂量的治疗方案也在研究当中。长期α干扰素方案(12～24个月)似乎对生化和病毒指标没有什么影响，但较6个月方案持久，有效率增加1倍〔5，6〕。在两个较大的临床实验中，长期α-2b干扰素方案可显著减轻肝脏炎症〔6〕。增加剂量到500万单位但不延长时间或延长时间但降低剂量到100万单位，似乎不能提高疗效。
, 百拇医药
1996年11月，美国批准了使用α-2a干扰素，300万单位/次，3次/周，疗程12个月以治疗丙肝的方案。专家们建议，首次使用α-干扰素都应采用这个方案。如果经16个星期的治疗后没有严重副作用，且ALT降至正常，α-2b的疗程可延长至18～24个月以提高持久疗效。
α-干扰素对2，3性病毒感染有较好疗效，不伴有肝硬化或纤维化，治疗前病毒负荷低都预示着较高的见效率。一些证据证明，病毒RNA的含量随时间的进展和病情的加剧而增加，所以，从理论上来说，早治疗收效大。这些经验都是来源于6个月的临床实验方案，它是否也适用于较长期的方案还是一个问题。开始时的疗效，特别是最初几个星期内快速的病毒RNA量的降低，是预测抗丙肝病毒治疗成功的最好指标。
2.2 利巴韦林(ribavirin) 利巴韦林为核苷衍生物。它在治疗丙肝方面的机制尚不清楚，但可能不是通过直接的抗病毒活性。此药可显著降低ALT的水平，但却对病毒RNA水平没有影响，也不能维持持久的疗效〔7,8〕。Chemello报道的单用利巴韦林治疗的持久有效率为零，跟α-干扰素合用，利巴韦林可提高见效率达47%，并可用于治疗顽固性和单药治疗后复发的患者。
, 百拇医药
2.3 复发的和治疗无效的患者 复发的患者应使用原来的方案重新治疗，或使用干扰素-利巴韦林复合疗法，最好收入一个临床实验中。多数首次治疗后生化指标恢复正常的的患者复发后仍对原治疗方案有效。延长疗期至12个月较6个月疗程略能增加即刻疗效但显著增加持久性疗效。研究表明6个月α-干扰素治疗后复发的患者复合治疗仍有很高的即刻和持久的见效率〔9〕。
在见效的患者当中，ALT的水平会降至正常而不复发，这跟乙型肝炎的情形一样。相对地，ALT升高意味着治疗失败或病程进展。治疗后3个月，若病毒RNA继续存在，转氨酶继续异常，可考虑干扰素治疗失败，应该停止进一步的单药疗法而试用多药复合疗法。
在美国卫生研究院召集的几个协作会议上，专家们对丙肝的治疗提出了一揽子建议：应考虑对急性丙肝进行治疗，可有助于清除病毒；对有肝硬化趋向的患者，如持续转氨酶升高，病毒RNA阳性，组织学小叶间纤维化和中重度组织炎症等，应及时治疗；对病程进展缓慢的慢性丙肝患者，如轻度组织炎症，可治可不治，每3～5年进行一次组织活检以评估病情；转氨酶持续正常者无需治疗；失代偿的肝硬化患者，不宜接受治疗，可考虑肝脏移植；干扰素禁忌于严重抑郁、血细胞减少、未控制的甲亢、肾脏移植和自身免疫性疾病的患者。
, http://www.100md.com
3 干扰素的不良反应及对策
干扰素治疗最常见的副作用为“流感样”的症状，包括低烧、头痛、肌痛、疲倦，它们常跟丙肝本身的症状难以区分，这些症状随着治疗的进行而逐渐减轻。睡前用药可减轻不适。预防性的服用醋氨酚会缓解体温升高和相应的症状。胃肠症状如厌食、恶心、呕吐和腹泻等多为轻到中度，与剂量有关，必要时可服用止吐药。腹泻多不需治疗，若很严重，可用止泄药。与“流感样”症状无关的疲倦常为干扰素治疗的一个很棘手的副作用，因它常随治疗的进展而加剧。症状轻重与剂量有关，对年老的患者较为显著。其他副作用包括骨髓抑制，神经精神性作用，如抑郁、情绪异常和思维障碍等。严重的副作用发生于2%的患者中，其中5%～10%的患者会因此而停药，10%～40%的患者会因此而减低剂量。
参考文献
1 Management of Hepatitic C.NIH Consensus Statement. 1997，15(3)∶1
, http://www.100md.com
2 Yamauchi M, Nakahara M，Maezawa Y，et al. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis C.Am J Gastroenterol，1993，88(1)∶39
3 Seeff LB, Buskell-Bales Z，Wright EC,et al. Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis.N Eng J Med,1992, 327(27)∶1906
4 Gretch DR.Diagnostic tests for hepatitis C.J Hepatol,1997,26(3 Suppl 1)∶S43
, 百拇医药
5 Lin R, Roach E，Zimmerman M，et al. Inteferon alfa-2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates. Results of the first multicentre Australian trial.J Hepatol,1995，23(5)∶487
6 Poynard T, Bedossa P，Chevallier M,et al. A comparison of three inteferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A,non-B hepatitis.N Eng J Med,1995，332(22)∶1457
7 Chemello L, Cavalleto L,Bernadinello E，et al.The effect of inteferonalfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C.J Hepatol,1995，23(Suppl 2)∶S8
, http://www.100md.com
8 Lai My, Kao JH，Yang PM,et al.Long-term efficacy of ribavirin plus inteferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C.Gastroenterology,1996，111(5)∶1307
9 Schvarez R. Combination treatment with inteferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in the patients who have failed to achieve sustained response to inteferon alone: Swedish experience.J Hepatol,1995，23(Suppl 2)∶S17
(收稿：1998-06-02 修回：1999-02-24), 百拇医药
单位：(山东省济南市第二人民医院，胶南 266400)
关键词：丙型病毒肝炎；干扰素；利巴韦林
中国新药杂志990405 摘要 长疗程干扰素为治疗丙型病毒肝炎安全有效的方案，与利巴韦林合并用药能进一步提高疗效。两药复合方案还可用于治疗干扰素单独治疗失败的患者。
PROGRESS IN MANAGEMENT OF HEPATITIS C
Guan Yanlong,Xiao Xiufang
(The Second Hospital of Jiaonan City,Shandong Province 266400)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Long-term interferon regimen is safe and effective for hepatitis C treatment and its response rate can be further improved when combined with ribavirin.The combination regimen can also adopted in patients failed in treatment with interferon monotherapy.
KEY WORDS Hepatitis C；Interferon；Ribavirin
丙型病毒肝炎(丙肝)目前已日趋成为一个越来越严重的公共卫生问题。在美国目前有400万患者，其年死亡数达8 000～10 000人，已成为现今肝脏移植的首要病因。在其他西方国家也有类似情况，在发展中国家中也越来越成为问题〔1〕。
, 百拇医药
1 丙肝的自然过程
丙肝是一个具有多异性病程并可导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的疾病。根据基因型和基因亚型的不同可将丙肝病毒分成不同的毒株。相同的基因型有三分之二相同的脱氧核糖核酸(DNA)序列，而相同的亚型则有四分之三相同的序列。目前发现的基因型有6个：1，2，3型具有全球性的分布，而4，5，6型则有地区性分布。但丙肝的基因多变性远不能用这6个型来概括，即使是从一个患者身上分离到的应该是属于一个基因型的不同分离株，其基因组的差别可达5%～10%，这样使病毒能够逃避宿主的免疫监视，并给疫苗的制做造成困难。
慢性丙肝的自然过程非常复杂，它随地理位置、病毒类型和宿主因素〔2〕(如免疫状态、带菌量、合并感染、年龄、带菌时间和酗酒等)而变化。
在美国，慢性丙肝为肝脏科最常见的肝病，也是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。有的患者可在2年内出现肝硬化或在5年内并发肝细胞癌。研究证明，至少20%的患者在20年内会发生肝硬化，这其中的20%又会得肝细胞癌。在美国，50%～
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75%的肝细胞癌与丙肝病毒有关。多数肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生的，肝硬化患者的年癌变率为1%～4%。美国40%的肝脏移植者为肝硬化的丙肝患者。5个达18年之久的长期随访调查结果表明，通过输血感染的丙肝患者的总死亡率跟匹配的乙肝病毒阴性对照组没有什么区别，只是肝病相关的死亡率比对照组高2倍〔3〕。丙肝是慢性疾病，更长时间的随访有可能显示总死亡率的区别。
目前2个应用最广泛的血清实验为第二代酶联免疫吸附实验(简称吸附实验)和第二代重组免疫印迹实验(简称印迹实验)。第三代吸附实验已在某些国家应用，但其特异性尚未确定，它涉及到使用附加的抗原。特异性更强的第三代印迹实验也已经诞生，但在美国尚未批准使用。因为准确性和重复性高，吸附实验应做为丙肝诊断的首选实验。逆转录多聚酶链反应丙肝病毒RNA定性实验是丙肝诊断中最敏感的实验[4]。在有临床症状的患者中，定性多聚酶链反应可用来确诊丙肝，其可测出低达100个/ml病毒的感染。
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2 丙肝有效的治疗措施
2.1 干扰素 α-干扰素是目前治疗丙肝唯一安全和有效的药物。治疗的目标为抑制病毒繁殖、恢复正常转氨酶水平和改善肝脏组织学指标，希望能延缓疾病的进展或避免一些肝脏移植手术。在干扰素治疗方面数据最多的干扰素为α-2b干扰素，它已于1991年2月在美国被批准用于治疗丙肝。另外，在α-2a干扰素、淋巴组织 α-n1干扰素和共同干扰素方面也有不少研究。
建议α-2b干扰素的治疗方案为300万单位/次，皮下或肌内注射，3次/周，连续6个月。这个方案会使治疗结束时40%～50%患者的血清ALT恢复正常，病毒RNA在30%～40%的患者中会降至不可测水平，但是，大约一半示有疗效的患者在几个月内会复发，这样，治疗后保持持续性转氨酶正常和持续性病毒RNA反应的患者比例分别为15%～20%和10%～20%。多数生化指标有改善的患者和部分生化指标没有变化的患者在治疗后都有肝脏组织病理的改善。长期和大剂量的治疗方案也在研究当中。长期α干扰素方案(12～24个月)似乎对生化和病毒指标没有什么影响，但较6个月方案持久，有效率增加1倍〔5，6〕。在两个较大的临床实验中，长期α-2b干扰素方案可显著减轻肝脏炎症〔6〕。增加剂量到500万单位但不延长时间或延长时间但降低剂量到100万单位，似乎不能提高疗效。
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1996年11月，美国批准了使用α-2a干扰素，300万单位/次，3次/周，疗程12个月以治疗丙肝的方案。专家们建议，首次使用α-干扰素都应采用这个方案。如果经16个星期的治疗后没有严重副作用，且ALT降至正常，α-2b的疗程可延长至18～24个月以提高持久疗效。
α-干扰素对2，3性病毒感染有较好疗效，不伴有肝硬化或纤维化，治疗前病毒负荷低都预示着较高的见效率。一些证据证明，病毒RNA的含量随时间的进展和病情的加剧而增加，所以，从理论上来说，早治疗收效大。这些经验都是来源于6个月的临床实验方案，它是否也适用于较长期的方案还是一个问题。开始时的疗效，特别是最初几个星期内快速的病毒RNA量的降低，是预测抗丙肝病毒治疗成功的最好指标。
2.2 利巴韦林(ribavirin) 利巴韦林为核苷衍生物。它在治疗丙肝方面的机制尚不清楚，但可能不是通过直接的抗病毒活性。此药可显著降低ALT的水平，但却对病毒RNA水平没有影响，也不能维持持久的疗效〔7,8〕。Chemello报道的单用利巴韦林治疗的持久有效率为零，跟α-干扰素合用，利巴韦林可提高见效率达47%，并可用于治疗顽固性和单药治疗后复发的患者。
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2.3 复发的和治疗无效的患者 复发的患者应使用原来的方案重新治疗，或使用干扰素-利巴韦林复合疗法，最好收入一个临床实验中。多数首次治疗后生化指标恢复正常的的患者复发后仍对原治疗方案有效。延长疗期至12个月较6个月疗程略能增加即刻疗效但显著增加持久性疗效。研究表明6个月α-干扰素治疗后复发的患者复合治疗仍有很高的即刻和持久的见效率〔9〕。
在见效的患者当中，ALT的水平会降至正常而不复发，这跟乙型肝炎的情形一样。相对地，ALT升高意味着治疗失败或病程进展。治疗后3个月，若病毒RNA继续存在，转氨酶继续异常，可考虑干扰素治疗失败，应该停止进一步的单药疗法而试用多药复合疗法。
在美国卫生研究院召集的几个协作会议上，专家们对丙肝的治疗提出了一揽子建议：应考虑对急性丙肝进行治疗，可有助于清除病毒；对有肝硬化趋向的患者，如持续转氨酶升高，病毒RNA阳性，组织学小叶间纤维化和中重度组织炎症等，应及时治疗；对病程进展缓慢的慢性丙肝患者，如轻度组织炎症，可治可不治，每3～5年进行一次组织活检以评估病情；转氨酶持续正常者无需治疗；失代偿的肝硬化患者，不宜接受治疗，可考虑肝脏移植；干扰素禁忌于严重抑郁、血细胞减少、未控制的甲亢、肾脏移植和自身免疫性疾病的患者。
, http://www.100md.com
3 干扰素的不良反应及对策
干扰素治疗最常见的副作用为“流感样”的症状，包括低烧、头痛、肌痛、疲倦，它们常跟丙肝本身的症状难以区分，这些症状随着治疗的进行而逐渐减轻。睡前用药可减轻不适。预防性的服用醋氨酚会缓解体温升高和相应的症状。胃肠症状如厌食、恶心、呕吐和腹泻等多为轻到中度，与剂量有关，必要时可服用止吐药。腹泻多不需治疗，若很严重，可用止泄药。与“流感样”症状无关的疲倦常为干扰素治疗的一个很棘手的副作用，因它常随治疗的进展而加剧。症状轻重与剂量有关，对年老的患者较为显著。其他副作用包括骨髓抑制，神经精神性作用，如抑郁、情绪异常和思维障碍等。严重的副作用发生于2%的患者中，其中5%～10%的患者会因此而停药，10%～40%的患者会因此而减低剂量。
参考文献
1 Management of Hepatitic C.NIH Consensus Statement. 1997，15(3)∶1
, http://www.100md.com
2 Yamauchi M, Nakahara M，Maezawa Y，et al. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis C.Am J Gastroenterol，1993，88(1)∶39
3 Seeff LB, Buskell-Bales Z，Wright EC,et al. Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis.N Eng J Med,1992, 327(27)∶1906
4 Gretch DR.Diagnostic tests for hepatitis C.J Hepatol,1997,26(3 Suppl 1)∶S43
, 百拇医药
5 Lin R, Roach E，Zimmerman M，et al. Inteferon alfa-2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates. Results of the first multicentre Australian trial.J Hepatol,1995，23(5)∶487
6 Poynard T, Bedossa P，Chevallier M,et al. A comparison of three inteferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A,non-B hepatitis.N Eng J Med,1995，332(22)∶1457
7 Chemello L, Cavalleto L,Bernadinello E，et al.The effect of inteferonalfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C.J Hepatol,1995，23(Suppl 2)∶S8
, http://www.100md.com
8 Lai My, Kao JH，Yang PM,et al.Long-term efficacy of ribavirin plus inteferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C.Gastroenterology,1996，111(5)∶1307
9 Schvarez R. Combination treatment with inteferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in the patients who have failed to achieve sustained response to inteferon alone: Swedish experience.J Hepatol,1995，23(Suppl 2)∶S17
(收稿：1998-06-02 修回：1999-02-24), 百拇医药