大剂量酮洛芬与吲哚美辛的致小鼠胃粘膜损伤作用
作者：赵维中 岑德意 王瑜 王琼 李前进 方明 江勤
单位：安徽医科大学药理教研室，合肥 230032
关键词：酮洛芬；副作用；吲哚美辛；副作用；胃粘膜；药物作用；前列腺素；分析；氧；自由基；分析；一氧化氮；分析；小鼠
安徽医科大学学报990204
摘要 目的 研究大剂量酮洛芬(Ket)、吲哚美辛(Ind)致小鼠胃粘膜损伤及其与胃组织中前列腺素(PG)、氧自由基(OFR)及一氧化氮(NO)含量的关系。方法 ①测定小鼠胃粘膜损伤指数；②测定胃组织PGE2、MDA含量；③测定血浆、胃组织中NO含量。结果 16，32 mg.kg-1 Ket和Ind均能引起小鼠胃粘膜损伤，Ind的致损伤作用更为显著。Ket和Ind组胃组织中PGE2、MDA含量较对照组降低，而NO含量显著增高。结论 大剂量Ket、Ind可致胃粘膜损伤，且Ket引起的损伤程度较轻；胃组织内PGE2含量降低和NO含量异常增高可能是Ket和Ind致胃粘膜损伤的重要机制。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R971.1
Mechanism of gastric mucosal injury induced by ketoprofen
and indomethacin at high doses
Zhao Weizhong, Cen Deyi, Wang Yu et al
(Dept of Pharmcology, Anhui Medical University, Hefei 230032)
Abstract Objective To study the roles of prostaglandin (PG), oxygen free radicals (OFR) and nitric oxide (NO) on gastric mucosal injury induced by ketoprofen (Ket) and indomethacin (Ind) at high doses in mice. Methods ① The index of gastric mucosal lesion in mice was determined; ② The contents of PGE2 and MDA in gastric tissue were determined; ③ The contents of NO in plasma and gastric mucosa were measured. Results The index of gastric mucosal lesion in mice after administration of Ket and Ind (16,32 mg.kg-1,ig) respectively was significantly increased. And the lesion of induced by Ind was more serious. Ket and Ind could decrease the contents of PGE2 and MDA in gastric tissue, and 16,32 mg.kg-1 Ind or 32 mg.kg-1 Ket could significantly increase the contents of NO in gastric tissue in mice. Conclusion Ket and Ind at high doses could induce the gastric mucosal injury. This effect may be related to the decrease of PGE2 and the abnormal increase of NO of gastric tissue.
, 百拇医药
MeSH ketoprofen/adv eff;indomethacin/adv eff;gastric mucosa/drug eff ; prostaglandins/anal;oxygen; free radicals/anal;nitric oxide/anal;mice
一般公认内源性前列腺素(PG)对胃粘膜具有保护作用，非甾体抗炎药(NSAIDs)引起的胃肠不良反应与抑制PG合成酶(环氧酶)使胃粘膜合成PG减少有关。酮洛芬(Ketoprofen,Ket)系芳香基丙酸类NSAID，具有与阿司匹林相似的抗炎、镇痛和解热作用，且因其对胃肠刺激较轻，易为患者所耐受〔1〕。而吲哚类NSAID吲哚美辛(Indomethacin,Ind,消炎痛)则因胃肠不良反应发生率高(治疗剂量时为35%～50%)，严重可致出血、溃疡，甚至穿孔，而使其应用大受限制。不同类型的NSAIDs对胃粘膜影响差异如此之大，其胃粘膜损伤机制除抑制PG合成外是否还有其他因素参与尚不清楚。本研究在比较大剂量Ket和Ind对小鼠胃粘膜影响的同时，研究了两药对胃组织前列腺素E2(PGE2)、脂质过氧化物(MDA)和一氧化氮(NO)含量的影响，以求较深入地了解NSAIDs胃肠反应的毒理学机制。
, 百拇医药
1 材料
1.1 动物 昆明种小鼠，24 g±2 g,♀♂兼用，安徽医科大学实验动物中心(皖医实动准字01号)提供。
1.2 药品与试剂 Ket:安徽省化工研究院药物研究所提供;Ind:由安徽医科大学临床药理研究所赠送；实验时二药用50 g.L-1吐温-80增溶(混悬液pH均为6.0)。硫代巴比妥酸(TBA)：上海生化试剂二厂；N-1-萘乙胺盐酸盐：上海化学试剂站分装厂；无水对氨基苯磺酸：上海试剂三厂；其他均为AR级试剂。
1.3 仪器 内切式组织匀浆机：浙西机械厂；751G-可见紫外分光光度计：上海分析仪器厂。
2 方法
2.1 分组与给药 按体重将小鼠随机分为溶媒对照组、Ket和Ind等剂量组。实验期间小鼠均给予平衡饲料。Ket组：16，32 mg.kg-1,qd×5d(ig)；Ind组：经预试16，32 mg.kg-1毒性较大，故采取qd×2d(ig)；溶媒对照组：等容量溶媒，qd×5d(ig)。末次给药后1 h摘眼球取血，剖腹取胃。
, 百拇医药
2.2 小鼠胃粘膜损伤指数测定 动物处死后取胃，向胃内注入2 ml 3.3 mol.L-1甲醛，并置于同浓度甲醛中充分固定，20 min后沿胃大弯剪开胃，展开置于双目显微镜下观察出血性病灶，用测微尺计算胃粘膜损伤面积，作为该小鼠的胃粘膜损伤指数(LI)〔2〕。
2.3 小鼠胃组织PGE2含量测定 小鼠处死后迅速取胃剪开，用4℃生理盐水(NS)清洗，滤纸吸干称重，NS定容后制备胃匀浆。取匀浆0.1 ml在50℃碱性环境中温育20 min,组织中PGE2经脱水后异构化生成PGB1，于278 nm处测定其吸光度，计算PGE2含量〔3〕。
2.4 小鼠胃组织中MDA含量测定 取小鼠胃组织匀浆0.3 ml，按硫代巴比妥法〔4〕测定胃组织中MDA含量。
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2.5 小鼠血浆、胃组织中NO含量测定 取小鼠抗凝血离心，分离血浆。分别取血浆、胃组织匀浆各0.5 ml，按Green法〔5〕测定NO含量。
3 结果
3.1 大剂量Ket、Ind对小鼠胃粘膜LI的影响 表1显示，16，32 mg.kg-1 Ket与Ind均明显升高小鼠胃粘膜损伤指数，而Ind组小鼠胃粘膜损伤较Ket组更为显著(P<0.01)；Ind不仅致小鼠胃粘膜表面出血，还可造成胃粘膜细胞严重脱落，胃重量较对照组明显减轻(P<0.01)；小鼠在ig Ind后饮食、活动明显减少，甚至有动物出现死亡(16 mg.kg-1组死亡1只，32 mg.kg-1组死亡2只)，经剖腹观察均有明显胃穿孔，故动物死亡亦为胃损伤所致。Ket两个剂量组虽对小鼠胃粘膜有一定损伤，但动物状态良好，饮食、活动均基本正常，未见有动物死亡和胃穿孔发生。
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表1 大剂量Ket、Ind引起小鼠胃粘膜损伤的比较(
±s) 组别
剂量
(mg.kg-1)
n
给药
天数
胃粘膜损伤指数
(mm2)
胃组织重量
(g)
, 百拇医药
溶媒对照组
—
8
5
0
0.243±
0.020
Ket组
16
8
5
1.57±
0.80**△△
, 百拇医药
0.238±
0.022
32
8
5
2.57±
0.64**△△
0.218±
0.019*
Ind组
16
7
, http://www.100md.com 2
3.49±
0.83**
0.196±
0.023**
32
6
2
4.30±
0.94**
0.189±
0.024**
, 百拇医药
与对照组比较：*P<0.05；**P<0.01
Ket 与Ind相应剂量组比较：△△P<0.01
3.2 Ket、Ind对小鼠胃组织中PGE2和MDA含量的影响 与正常对照组比较，Ket与Ind组可见小鼠胃组织中PGE2含量降低，虽Ind组降低更为明显，但经统计学处理，两药对应剂量组之间PGE2含量差异无显著性。
Ket、Ind尚可使小鼠胃组织中MDA含量降低，且可见MDA含量变化与PG含量的降低呈一定的平行关系。见表2。
表2 Ket、Ind对小鼠胃组织中PGE2和MDA含量的影响(n=5，±s)
, 百拇医药
组别
剂量(mg.kg-1)
PGE2(nmol.g-1)
MDA(nmol.g-1)
溶媒对照组
—
398.0±54.2
314.3±62.5
Ket组
16
, 百拇医药
330.5±35.9*
258.6±28.7
32
293.7±27.7**
251.1±33.6*
Ind组
16
284.5±35.4**
1 219.6±42.1**
32
, 百拇医药
266.2±61.0**
207.9±40.3**
与对照组比较：*P<0.05；**P<0.01
Ket与Ind相应剂量组比较：P>0.05
3.3 Ket、Ind对小鼠血浆、胃组织中NO含量的影响 由表3可见，Ind对小鼠血浆、胃组织中NO含量的影响是双向的，即Ind在降低血浆中NO含量的同时，使胃组织中NO含量较对照组明显升高(P<0.01)。Ket组小鼠血浆NO含量虽较对照组有所降低，但经统计学处理其差异无显著性。16 mg.kg-1 Ket对胃组织中NO含量无明显影响，而32 mg.kg-1 Ket则可升高胃组识中NO含量。
, 百拇医药
表3 Ket、Ind对小鼠血浆、胃组织中NO含量的影响(n=5，±s) 组别
剂量
(mg.kg-1)
血浆NO-2
(μmol.L-1)
胃组织NO-2
(μmol.g-1)
溶媒对照组
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—
10.64±3.94
17.72±3.62
Ket组
16
8.73±1.97
18.95±3.72
32
8.18±2.09
22.72±5.18*
Ind组
, http://www.100md.com
16
6.27±2.43*
25.64±3.15**
32
3.79±2.70**
20.04±2.35**
与对照组比较：*P<0.05；**P<0.014 讨论
本研究结果证实，大剂量(16，32 mg.kg-1)Ket对小鼠胃粘膜有损伤作用，但在程度上明显轻于Ind，目前，Ind的毒副作用已被人们所警惕，而Ket还是一个较新的NSAID，虽临床治疗剂量应用时胃肠刺激性较轻，但不可忽视Ket在大剂量下(每次>150 mg)仍可能对胃粘膜造成较明显的损害。
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大剂量Ket与Ind均可降低小鼠胃组织中PGE2含量，从而进一步证实胃组织中PG合成减少与NSAIDs引起的胃粘膜损伤有密切关系。由于Ind(16，32 mg.kg-1)剂量组与Ket相应剂量组之间PGE2含量差异无显著性，而Ind组小鼠胃粘膜损伤程度又较相应剂量Ket组更为显著，说明造成胃粘膜损伤机制除与胃组织中PG含量降低有关外还有其他因素参与。本研究还发现，Ket与Ind可降低小鼠胃组织中MDA含量。现认为氧自由基(OFR)既参与组织细胞的损伤过程，也是细胞正常代谢的中间产物〔6〕，在环氧酶催化下由花生四烯酸(AA)生成PGs过程中伴有OFR产生。MDA为OFR的脂质过氧化产物。Ket、Ind通过抑制PG合成酶使AA代谢过程受阻，PG合成减少，故也可能导致MDA生成减少。此结果也间接提示，在大剂量Ket和Ind所致的胃粘膜损伤过程中OFR可能不直接参与损伤过程。
有关NO与胃粘膜损伤的关系，文献报道不一。新近资料〔7〕指出，NO的大量释放可造成局部血管瘀血，以致粘膜出血性损伤。NO既可直接形成NO-自由基，产生细胞毒作用，也可在酸性条件下继发生成具有高度活性的羟自由基，导致胃粘膜受损。本研究显示，Ind(16，32 mg.kg-1,ig)可致小鼠胃组织NO含量异常增高， 而Ket仅在超大剂量下(32 mg.kg-1)才呈现NO含量升高，可见胃组织NO异常升高与胃粘膜损伤程度基本一致，故提示胃组织中NO含量的异常增高可能是此类药物引起胃粘膜严重损害的毒理学机制之一。有关Ind对血浆和胃组织中NO含量表现出的双向作用，有待进一步研究。
, 百拇医药
作者简介：赵维中，男，51岁，副教授
参考文献
1 陈新谦，金有豫. 新编药物学. 第14版， 北京：人民卫生出版社，1997:160
2 夏 敏，陶嘉泳. 乙醇对小鼠胃粘膜的损伤机制. 新消化病学杂志，1997;5(4):211～212
3 黄国平，马传庚，徐叔云. 维拉帕米、硝苯啶和粉防己碱加强吲哚美辛的镇痛作用. 中国药理学通报，1993;9(1):26～28
4 陈顺志，金有余，李常淳等. 过氧化脂质TBA显色的三种方法学比较. 临床检验杂志，1984;2(4):8～9
5 Green LC, Tannecbaum SR, Goldman P. Nitrate synthesis in the greenfree and convertional rat. Science, 1981;(212):56～60
6 Barber DA,Hamis SR. Oxygen free radicals and antioxidants: a review. Am Pharm, 1994;34(9):26～35
7 Konturek SK, Konturek PC. Role of nitric oxide in the digestive system. Digestion,1995;56(1):1～13
1998-12-12收稿，1999-03-02修回, http://www.100md.com
单位：安徽医科大学药理教研室，合肥 230032
关键词：酮洛芬；副作用；吲哚美辛；副作用；胃粘膜；药物作用；前列腺素；分析；氧；自由基；分析；一氧化氮；分析；小鼠
安徽医科大学学报990204
摘要 目的 研究大剂量酮洛芬(Ket)、吲哚美辛(Ind)致小鼠胃粘膜损伤及其与胃组织中前列腺素(PG)、氧自由基(OFR)及一氧化氮(NO)含量的关系。方法 ①测定小鼠胃粘膜损伤指数；②测定胃组织PGE2、MDA含量；③测定血浆、胃组织中NO含量。结果 16，32 mg.kg-1 Ket和Ind均能引起小鼠胃粘膜损伤，Ind的致损伤作用更为显著。Ket和Ind组胃组织中PGE2、MDA含量较对照组降低，而NO含量显著增高。结论 大剂量Ket、Ind可致胃粘膜损伤，且Ket引起的损伤程度较轻；胃组织内PGE2含量降低和NO含量异常增高可能是Ket和Ind致胃粘膜损伤的重要机制。
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中国图书资料分类法分类号 R971.1
Mechanism of gastric mucosal injury induced by ketoprofen
and indomethacin at high doses
Zhao Weizhong, Cen Deyi, Wang Yu et al
(Dept of Pharmcology, Anhui Medical University, Hefei 230032)
Abstract Objective To study the roles of prostaglandin (PG), oxygen free radicals (OFR) and nitric oxide (NO) on gastric mucosal injury induced by ketoprofen (Ket) and indomethacin (Ind) at high doses in mice. Methods ① The index of gastric mucosal lesion in mice was determined; ② The contents of PGE2 and MDA in gastric tissue were determined; ③ The contents of NO in plasma and gastric mucosa were measured. Results The index of gastric mucosal lesion in mice after administration of Ket and Ind (16,32 mg.kg-1,ig) respectively was significantly increased. And the lesion of induced by Ind was more serious. Ket and Ind could decrease the contents of PGE2 and MDA in gastric tissue, and 16,32 mg.kg-1 Ind or 32 mg.kg-1 Ket could significantly increase the contents of NO in gastric tissue in mice. Conclusion Ket and Ind at high doses could induce the gastric mucosal injury. This effect may be related to the decrease of PGE2 and the abnormal increase of NO of gastric tissue.
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MeSH ketoprofen/adv eff;indomethacin/adv eff;gastric mucosa/drug eff ; prostaglandins/anal;oxygen; free radicals/anal;nitric oxide/anal;mice
一般公认内源性前列腺素(PG)对胃粘膜具有保护作用，非甾体抗炎药(NSAIDs)引起的胃肠不良反应与抑制PG合成酶(环氧酶)使胃粘膜合成PG减少有关。酮洛芬(Ketoprofen,Ket)系芳香基丙酸类NSAID，具有与阿司匹林相似的抗炎、镇痛和解热作用，且因其对胃肠刺激较轻，易为患者所耐受〔1〕。而吲哚类NSAID吲哚美辛(Indomethacin,Ind,消炎痛)则因胃肠不良反应发生率高(治疗剂量时为35%～50%)，严重可致出血、溃疡，甚至穿孔，而使其应用大受限制。不同类型的NSAIDs对胃粘膜影响差异如此之大，其胃粘膜损伤机制除抑制PG合成外是否还有其他因素参与尚不清楚。本研究在比较大剂量Ket和Ind对小鼠胃粘膜影响的同时，研究了两药对胃组织前列腺素E2(PGE2)、脂质过氧化物(MDA)和一氧化氮(NO)含量的影响，以求较深入地了解NSAIDs胃肠反应的毒理学机制。
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1 材料
1.1 动物 昆明种小鼠，24 g±2 g,♀♂兼用，安徽医科大学实验动物中心(皖医实动准字01号)提供。
1.2 药品与试剂 Ket:安徽省化工研究院药物研究所提供;Ind:由安徽医科大学临床药理研究所赠送；实验时二药用50 g.L-1吐温-80增溶(混悬液pH均为6.0)。硫代巴比妥酸(TBA)：上海生化试剂二厂；N-1-萘乙胺盐酸盐：上海化学试剂站分装厂；无水对氨基苯磺酸：上海试剂三厂；其他均为AR级试剂。
1.3 仪器 内切式组织匀浆机：浙西机械厂；751G-可见紫外分光光度计：上海分析仪器厂。
2 方法
2.1 分组与给药 按体重将小鼠随机分为溶媒对照组、Ket和Ind等剂量组。实验期间小鼠均给予平衡饲料。Ket组：16，32 mg.kg-1,qd×5d(ig)；Ind组：经预试16，32 mg.kg-1毒性较大，故采取qd×2d(ig)；溶媒对照组：等容量溶媒，qd×5d(ig)。末次给药后1 h摘眼球取血，剖腹取胃。
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2.2 小鼠胃粘膜损伤指数测定 动物处死后取胃，向胃内注入2 ml 3.3 mol.L-1甲醛，并置于同浓度甲醛中充分固定，20 min后沿胃大弯剪开胃，展开置于双目显微镜下观察出血性病灶，用测微尺计算胃粘膜损伤面积，作为该小鼠的胃粘膜损伤指数(LI)〔2〕。
2.3 小鼠胃组织PGE2含量测定 小鼠处死后迅速取胃剪开，用4℃生理盐水(NS)清洗，滤纸吸干称重，NS定容后制备胃匀浆。取匀浆0.1 ml在50℃碱性环境中温育20 min,组织中PGE2经脱水后异构化生成PGB1，于278 nm处测定其吸光度，计算PGE2含量〔3〕。
2.4 小鼠胃组织中MDA含量测定 取小鼠胃组织匀浆0.3 ml，按硫代巴比妥法〔4〕测定胃组织中MDA含量。
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2.5 小鼠血浆、胃组织中NO含量测定 取小鼠抗凝血离心，分离血浆。分别取血浆、胃组织匀浆各0.5 ml，按Green法〔5〕测定NO含量。
3 结果
3.1 大剂量Ket、Ind对小鼠胃粘膜LI的影响 表1显示，16，32 mg.kg-1 Ket与Ind均明显升高小鼠胃粘膜损伤指数，而Ind组小鼠胃粘膜损伤较Ket组更为显著(P<0.01)；Ind不仅致小鼠胃粘膜表面出血，还可造成胃粘膜细胞严重脱落，胃重量较对照组明显减轻(P<0.01)；小鼠在ig Ind后饮食、活动明显减少，甚至有动物出现死亡(16 mg.kg-1组死亡1只，32 mg.kg-1组死亡2只)，经剖腹观察均有明显胃穿孔，故动物死亡亦为胃损伤所致。Ket两个剂量组虽对小鼠胃粘膜有一定损伤，但动物状态良好，饮食、活动均基本正常，未见有动物死亡和胃穿孔发生。
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表1 大剂量Ket、Ind引起小鼠胃粘膜损伤的比较(
±s) 组别剂量
(mg.kg-1)
n
给药
天数
胃粘膜损伤指数
(mm2)
胃组织重量
(g)
, 百拇医药
溶媒对照组
—
8
5
0
0.243±
0.020
Ket组
16
8
5
1.57±
0.80**△△
, 百拇医药
0.238±
0.022
32
8
5
2.57±
0.64**△△
0.218±
0.019*
Ind组
16
7
, http://www.100md.com 2
3.49±
0.83**
0.196±
0.023**
32
6
2
4.30±
0.94**
0.189±
0.024**
, 百拇医药
与对照组比较：*P<0.05；**P<0.01
Ket 与Ind相应剂量组比较：△△P<0.01
3.2 Ket、Ind对小鼠胃组织中PGE2和MDA含量的影响 与正常对照组比较，Ket与Ind组可见小鼠胃组织中PGE2含量降低，虽Ind组降低更为明显，但经统计学处理，两药对应剂量组之间PGE2含量差异无显著性。
Ket、Ind尚可使小鼠胃组织中MDA含量降低，且可见MDA含量变化与PG含量的降低呈一定的平行关系。见表2。
表2 Ket、Ind对小鼠胃组织中PGE2和MDA含量的影响(n=5，
±s), 百拇医药
组别
剂量(mg.kg-1)
PGE2(nmol.g-1)
MDA(nmol.g-1)
溶媒对照组
—
398.0±54.2
314.3±62.5
Ket组
16
, 百拇医药
330.5±35.9*
258.6±28.7
32
293.7±27.7**
251.1±33.6*
Ind组
16
284.5±35.4**
1 219.6±42.1**
32
, 百拇医药
266.2±61.0**
207.9±40.3**
与对照组比较：*P<0.05；**P<0.01
Ket与Ind相应剂量组比较：P>0.05
3.3 Ket、Ind对小鼠血浆、胃组织中NO含量的影响 由表3可见，Ind对小鼠血浆、胃组织中NO含量的影响是双向的，即Ind在降低血浆中NO含量的同时，使胃组织中NO含量较对照组明显升高(P<0.01)。Ket组小鼠血浆NO含量虽较对照组有所降低，但经统计学处理其差异无显著性。16 mg.kg-1 Ket对胃组织中NO含量无明显影响，而32 mg.kg-1 Ket则可升高胃组识中NO含量。
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表3 Ket、Ind对小鼠血浆、胃组织中NO含量的影响(n=5，
±s) 组别剂量
(mg.kg-1)
血浆NO-2
(μmol.L-1)
胃组织NO-2
(μmol.g-1)
溶媒对照组
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—
10.64±3.94
17.72±3.62
Ket组
16
8.73±1.97
18.95±3.72
32
8.18±2.09
22.72±5.18*
Ind组
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16
6.27±2.43*
25.64±3.15**
32
3.79±2.70**
20.04±2.35**
与对照组比较：*P<0.05；**P<0.014 讨论
本研究结果证实，大剂量(16，32 mg.kg-1)Ket对小鼠胃粘膜有损伤作用，但在程度上明显轻于Ind，目前，Ind的毒副作用已被人们所警惕，而Ket还是一个较新的NSAID，虽临床治疗剂量应用时胃肠刺激性较轻，但不可忽视Ket在大剂量下(每次>150 mg)仍可能对胃粘膜造成较明显的损害。
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大剂量Ket与Ind均可降低小鼠胃组织中PGE2含量，从而进一步证实胃组织中PG合成减少与NSAIDs引起的胃粘膜损伤有密切关系。由于Ind(16，32 mg.kg-1)剂量组与Ket相应剂量组之间PGE2含量差异无显著性，而Ind组小鼠胃粘膜损伤程度又较相应剂量Ket组更为显著，说明造成胃粘膜损伤机制除与胃组织中PG含量降低有关外还有其他因素参与。本研究还发现，Ket与Ind可降低小鼠胃组织中MDA含量。现认为氧自由基(OFR)既参与组织细胞的损伤过程，也是细胞正常代谢的中间产物〔6〕，在环氧酶催化下由花生四烯酸(AA)生成PGs过程中伴有OFR产生。MDA为OFR的脂质过氧化产物。Ket、Ind通过抑制PG合成酶使AA代谢过程受阻，PG合成减少，故也可能导致MDA生成减少。此结果也间接提示，在大剂量Ket和Ind所致的胃粘膜损伤过程中OFR可能不直接参与损伤过程。
有关NO与胃粘膜损伤的关系，文献报道不一。新近资料〔7〕指出，NO的大量释放可造成局部血管瘀血，以致粘膜出血性损伤。NO既可直接形成NO-自由基，产生细胞毒作用，也可在酸性条件下继发生成具有高度活性的羟自由基，导致胃粘膜受损。本研究显示，Ind(16，32 mg.kg-1,ig)可致小鼠胃组织NO含量异常增高， 而Ket仅在超大剂量下(32 mg.kg-1)才呈现NO含量升高，可见胃组织NO异常升高与胃粘膜损伤程度基本一致，故提示胃组织中NO含量的异常增高可能是此类药物引起胃粘膜严重损害的毒理学机制之一。有关Ind对血浆和胃组织中NO含量表现出的双向作用，有待进一步研究。
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作者简介：赵维中，男，51岁，副教授
参考文献
1 陈新谦，金有豫. 新编药物学. 第14版， 北京：人民卫生出版社，1997:160
2 夏 敏，陶嘉泳. 乙醇对小鼠胃粘膜的损伤机制. 新消化病学杂志，1997;5(4):211～212
3 黄国平，马传庚，徐叔云. 维拉帕米、硝苯啶和粉防己碱加强吲哚美辛的镇痛作用. 中国药理学通报，1993;9(1):26～28
4 陈顺志，金有余，李常淳等. 过氧化脂质TBA显色的三种方法学比较. 临床检验杂志，1984;2(4):8～9
5 Green LC, Tannecbaum SR, Goldman P. Nitrate synthesis in the greenfree and convertional rat. Science, 1981;(212):56～60
6 Barber DA,Hamis SR. Oxygen free radicals and antioxidants: a review. Am Pharm, 1994;34(9):26～35
7 Konturek SK, Konturek PC. Role of nitric oxide in the digestive system. Digestion,1995;56(1):1～13
1998-12-12收稿，1999-03-02修回, http://www.100md.com