ATP敏感钾通道在心血管系统中的作用
作者：孟繁学 焦晓慧 韩大英
单位：孟繁学(首都医科大学心血管生理研究室)；焦晓慧(临床检测中心，北京 100054)；韩大英(首都医科大学心血管生理研究室)
关键词：K通道；心血管系统
中国病理生理杂志000127 [中图分类号] Q 424; R 322.1 [文献标识码] A
[文章编号]1000-4718(2000)01-0094-03
The role of ATP-sensitive K+ channels in the cardiovascular system
MENG Fan-xue, JIAO Xiao-hui, HAN Da-ying
, http://www.100md.com
(Department of Cardiovascular Physiology, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100054, China)
【A Review】 15 years ago, Noma first applicated the patch-clamp technique to CN-treated mammalian heart cells, revealed specific K+ channels which were depressed by intracellular ATP at level greater than 1 mM. He suggested the ATP-sensitive channels are important for regulating cellular energy metabolism in the control of membrane exitability. Recent studies supported the hypothesis and suggested that ATP-sensitive channels play an important role in hypoxia, myocardial ischemia/reperfusion and ischemic preconditioning.
, 百拇医药
[MeSH] Potassium channels; Cardiovascular system
1983年，Noma[1]首次报道细胞内ATP可抑制豚鼠心室肌选择性钾通道(即KATP)，并推测KATP激活与心肌缺血时动作电位缩短有关, KATP激活可降低细胞内 ATP的消耗，避免细胞发生不可逆性损伤。近年来大量研究表明KATP在心血管系统的病理生理过程中具有重要作用。
单通道记录KATP主要采用内面向外式(inside-out)。通常心肌细胞的KATP活性很低，不起什么作用。只有当心肌缺血缺氧，ATP浓度明显低于正常时，KATP才逐渐开放。该通道的电导值为80ps，并表现出内向整流 (Ik1) 特性[2]。KATP的内向整流作用亦依赖于细胞内Mg2+、Na+等离子浓度和膜电位的变化，KATP单通道活动呈簇状(burst)发放，目前尚未建立该通道的动力学模型。KATP在细胞膜内侧面有3～4个ATP选择性受体结合位点，ATP受体激动剂与其受体结合后可抑制KATP活性。KATP对K+和铷(Rb+)有较高通透性，但细胞外Na+很难透过[3]。
, http://www.100md.com
Ashford等[4]研究了心肌KATP的cDNA结构，克隆出的KATP由17个氨基酸构成，有两个疏水区域，其N末端和C末端存在于细胞内。KATP与1993年克隆的Ik1同样具有2次贯穿膜的构造[5]。人和田鼠细胞的KATP可被细胞内ATP(IC50：100 μm)及KATP特异性抑制剂如磺酰脲类(格列苯脲 glibenclamide[6])等抑制；被KATP特异性开放剂激活(如RP52891[6]，cromakalim[7]，BMS-180448[8]，U-89232[9]，BRL-38227[10],Pinacidil[11]等)。
近年来KATP在心血管系统中的作用日益引人注目。
, 百拇医药
一、缺氧：
在恒流条件下离体灌流豚鼠心脏，缺氧15 min后复氧，glibenclamide可以显著升高乳酸脱氢酶，降低心率和左室压。但在生理条件下，glibenclamide对心肌并没有什么作用。这表明急性缺氧条件下，KATP对心肌有保护作用[12]。
在慢性缺氧条件下饲养的兔子，取心脏造成心肌缺血再灌注(I/R)损伤时，比正常条件下饲养的兔子的心功能恢复明显快，用KATP开放剂bimakalim 可加速心功能的恢复，而glibenclamide可阻断缺氧时KATP开放对心肌的保护作用。这表明，慢性缺氧条件下，心肌对I/R耐受力的提高也与KATP开放有关[13]。
二、心肌缺血再灌注(I/R)：
, 百拇医药
1. KATP对心肌的保护作用: Rohmanns等[9]在结扎猪冠状动脉左前降支造成心脏缺血60 min，然后再灌注2h的实验中发现，KATP开放剂U-89232可明显减小心梗面积(18.5%±3.6% vs 63.2%±3.3%)。Grover等发现在大鼠心肌I/R中KATP开放剂BMS-180448可促进心肌中的ATP和CPK恢复正常，提高心肌对氧的有效利用率，促进心功能的恢复[8]。
2. KATP与I/R心律失常: 目前，有学者认为心肌缺血后的电活动改变部分是KATP通道激活的结果[11],表现为: 静息膜电位(RMP)和动作电位幅值(AP)明显下降；除极化速度减慢；AP缩短；细胞外钾离子堆积和K+平衡电位向正移动；RMP到EK电位的距离加大；传导速率减慢等。而KATP对心肌I/R心律失常的作用尚有争议：Grover等[7]研究表明，冠状动脉注射cromakalim可降低I/R时狗室颤发生率。也有完全相反的实验结果证明Cromakalim会加重大鼠I/R心律失常[14]。目前，关于KATP激活对心肌I/R心律失常有保护作用的研究表明: KATP激活对抗心律失常的可能机制为：(1)KATP激活时心肌AP缩短，因而经电压依赖性Ca2+通道的Ca2+内流减少；(2)延长Na+-Ca2+交换时间，增加Ca2+排出。以上两者均可使缺血再灌注心肌内钙超载减轻。而AP缩短和Ca2+内流减少也间接的降低高能磷酸盐的消耗[11]。持相反意见的学者则认为，急性心肌缺血时KATP激活所致的细胞外K+堆积，APD缩短,易致颤性提高是诱发严重室性心律失常的主要原因[10]。因此，关于KATP在心肌I/R心律失常中的作用有待进一步研究。
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3. KATP与PLA2: 近年来，PLA2在心肌I/R损伤中的作用倍受关注。Turk等[15]研究表明胰岛β细胞中，非钙依赖性磷脂酶A2(PLA2)可通过花生四烯酸代谢途径调节KATP活性，即糖酵解产生的ATP激活PLA2，引起细胞膜磷脂酰胆碱(PC)水解和花生四烯酸释放，后者可促使KATP关闭。因此,他认为在胰岛β细胞上, PLA2对KATP有一定的调节作用。随后, Carol等[16]在大鼠心肌I/R的实验中发现PLA2阻断剂溴烯醇内酯对心功能有保护作用，而KATP阻断sodium 5-hydroxydecanoate(5-HD)和glibenclamide能够阻断溴烯醇内酯对心肌的保护作用。这表明PLA2抑制剂对I/R心肌的保护作用可能也与KATP有关。因此,如果在心肌中PLA2也存在着象胰腺β细胞那样的作用途径，那就意味Carol等的结果是由于PLA2阻断剂减轻了对KATP的抑制，增加KATP在I/R时通道开放的机率，因此PLA2阻断剂对心肌的保护作用将部分或全部归因于KATP的活化。
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三、缺血预处理(IP)：
Speechly-dick等[17]在IP实验中发现KATP开放剂cromakalim和蛋白激酶C(PKC)的活化剂1,2-dioctanoyl-sn-glycerol(DOG)对心肌功能的恢复均有保护作用,且两者均可被glibenclamide阻断。 因此IP 时PKC的保护作用可能与KATP激活有关。但Grover等[18]在IP实验中发现glibenclamide或5-HD并不能阻断IP对大鼠心肌的保护作用。这或许与动物种属不同有关。
Cleveland等[19]在人心房小梁实验中发现腺苷可模拟心肌IP的保护作用，此作用可被glibenclamide阻断，因此认为，IP时腺苷对心肌保护作用与激活KATP有关。
IP在90 min内对缺血组织的保护作用被称为第一窗口作用，上述研究结果表明心肌IP实验中第一窗口作用与KATP激活有关。而IP在24 h后对缺血组织的保护作用，被称为第二窗口作用。那么心肌IP第二窗口作用是否与KATP激活有关呢? 在给予单磷酰脂(MLA)24 h后, 造成狗心肌缺血60 min，再灌注3 h，Mei等发现MLA可剂量依赖性的减小心梗面积。此IP对心肌的这种保护作用可被glibenclamide 与5-HD所消除。因此,心肌IP第二窗口作用似乎也与KATP激活有关[20]。
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[参 考 文 献]
[1] Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle. Nature, 1983, 305:147.
[2] Horie M, Irisawa H, Noma A. Voltage-dependent magnesium block of ATP-sensitive potassium channel in guinea-pig ventricular cells. J Physiol, 1987, 387: 251.
[3] Kakei M, Noma A, Shibasaki T. Properties of adenosine triphosphate regulated potassium channels in guinea pig ventricular cells. J Physiol, 1985, 363: 441.
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[4] Ashford MLJ, Nond CT, Blair TA, et al. Cloning and functional expression of a rat heart KATP channel. Nature, 1994, 370: 456.
[5] Ho K, Nichols CG, Lederer WJ, et al. Cloning and expression of a inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel. Nature, 1993, 362: 31.
[6] Auchampach JA, Maruyama M, Cavero I, et al. Pharmacological evidence for a role of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning. Circulation, 1992, 86(1): 311.
, http://www.100md.com
[7] Grover GJ, Paul GS, Steven D. Pharmarcologic profile of cromakalim in the treatment of myocardial ischemia in isolated rat hearts and anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol, 1990, 16: 853.
[8] Grover GJ, Sleph PG, Dzwonczyk S, et al. Glyburide-reversible cardioprotective effects of BMS-180448: functional and energetic considerations. J Cardiovasc Pharmacol, 1997, 29(1): 28.
[9] Rohmann S, Fuchs C, Schelling P. In swine myocardium, the infarct size reduction induced by U-89232 is glibenclamide sensitive: evidence that U-89232 is a cardioselective opener of ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol, 1997, 29(1): 69.
, 百拇医药
[10] Bellemin-Baurreau J, Poizot A, Hicks PE, et al.Effects of ATP-dependent K+ channel modulators on an ischemia-reperfusion rabbit isolated heart model with programmed electrical stimulation. Eur J Pharmacol, 1994, 256(2): 115.
[11] Cole WC, Mcpherson CD, Sontag D. ATP-regulated K+ channels protect the myocardium against ischemia/reperfusion damage. Circ Res, 1991, 69: 571.
[12] McKean TA, Branz AJ. Influence of ATP-sensitive potassium channel blocker on hypoxia-induced damage of isolated guinea pig heart. Gen Pharmacol, 1992, 23(5): 921.
, 百拇医药
[13] Baker JE, Curry BD, Olinger GN, et al. Increase tolerance of the chronically hypoxic immature heart to ischemia, contribution of the KATP channel. Circulation, 1997, 95(5): 1278.
[14] Tosaki A, Szerdahelyi P, Engelman RM, et al. Potassium channel openers and blockers: do they possess proarrhythmic or antiarrhythmic activity in ischemic and reperfused rat hearts? J Pharmacol Exp Ther,1993, 267(3): 1355.
[15] Turk J, Gross RW, Ramanadham S. Perspective in diabetes; amplification of insulin secretion by lipid messengers. Diabetes, 1993, 42:367.
, http://www.100md.com
[16] Carol AS, Marry WW, Steven D, et al. Glyburide-reversible cardioprotective effects of calcium-independent phospholipase A2 inhibition in ischemic rat hearts. Cardiovasc Res, 1996, 31： 270.
[17] Speechly-Dick ME, Grover GJ, Yellon DM. Does ischemic preconditioning in the human involve protein kinase C and the ATP-dependent K+ channel? Studies of contractile function after simulated ischemia in an atrial in vitro model. Circ Res, 1995, 77(5): 1030.
, 百拇医药
[18] Grover GJ, Murray HN, Baird AJ, et al. The KATP blocker sodium 5-hydroxydecanoatd does not abolish preconditioning in isolated rat hearts. Eur J Pharmacol，1995, 277(2-3): 271.
[19] Cleveland JC, Meldrum DR, Rowland RT, et al. Adenosine preconditioning of human myocardium is dependent upon the ATP-sensitive K+ channel. J Mol Cell Cardiol, 1997, 29(1): 175.
[20] Mei DA, Elliott GT, Gross GJ. KATP channels mediate late preconditioning against infarction produced by monophosphoryl lipid A. Am J Physiol,1996, 271(6Pt2): H2723.
[收稿日期] 1998-11-02 [修回日期] 1999-03-16
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单位：孟繁学(首都医科大学心血管生理研究室)；焦晓慧(临床检测中心，北京 100054)；韩大英(首都医科大学心血管生理研究室)
关键词：K通道；心血管系统
中国病理生理杂志000127 [中图分类号] Q 424; R 322.1 [文献标识码] A
[文章编号]1000-4718(2000)01-0094-03
The role of ATP-sensitive K+ channels in the cardiovascular system
MENG Fan-xue, JIAO Xiao-hui, HAN Da-ying
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(Department of Cardiovascular Physiology, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100054, China)
【A Review】 15 years ago, Noma first applicated the patch-clamp technique to CN-treated mammalian heart cells, revealed specific K+ channels which were depressed by intracellular ATP at level greater than 1 mM. He suggested the ATP-sensitive channels are important for regulating cellular energy metabolism in the control of membrane exitability. Recent studies supported the hypothesis and suggested that ATP-sensitive channels play an important role in hypoxia, myocardial ischemia/reperfusion and ischemic preconditioning.
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[MeSH] Potassium channels; Cardiovascular system
1983年，Noma[1]首次报道细胞内ATP可抑制豚鼠心室肌选择性钾通道(即KATP)，并推测KATP激活与心肌缺血时动作电位缩短有关, KATP激活可降低细胞内 ATP的消耗，避免细胞发生不可逆性损伤。近年来大量研究表明KATP在心血管系统的病理生理过程中具有重要作用。
单通道记录KATP主要采用内面向外式(inside-out)。通常心肌细胞的KATP活性很低，不起什么作用。只有当心肌缺血缺氧，ATP浓度明显低于正常时，KATP才逐渐开放。该通道的电导值为80ps，并表现出内向整流 (Ik1) 特性[2]。KATP的内向整流作用亦依赖于细胞内Mg2+、Na+等离子浓度和膜电位的变化，KATP单通道活动呈簇状(burst)发放，目前尚未建立该通道的动力学模型。KATP在细胞膜内侧面有3～4个ATP选择性受体结合位点，ATP受体激动剂与其受体结合后可抑制KATP活性。KATP对K+和铷(Rb+)有较高通透性，但细胞外Na+很难透过[3]。
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Ashford等[4]研究了心肌KATP的cDNA结构，克隆出的KATP由17个氨基酸构成，有两个疏水区域，其N末端和C末端存在于细胞内。KATP与1993年克隆的Ik1同样具有2次贯穿膜的构造[5]。人和田鼠细胞的KATP可被细胞内ATP(IC50：100 μm)及KATP特异性抑制剂如磺酰脲类(格列苯脲 glibenclamide[6])等抑制；被KATP特异性开放剂激活(如RP52891[6]，cromakalim[7]，BMS-180448[8]，U-89232[9]，BRL-38227[10],Pinacidil[11]等)。
近年来KATP在心血管系统中的作用日益引人注目。
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一、缺氧：
在恒流条件下离体灌流豚鼠心脏，缺氧15 min后复氧，glibenclamide可以显著升高乳酸脱氢酶，降低心率和左室压。但在生理条件下，glibenclamide对心肌并没有什么作用。这表明急性缺氧条件下，KATP对心肌有保护作用[12]。
在慢性缺氧条件下饲养的兔子，取心脏造成心肌缺血再灌注(I/R)损伤时，比正常条件下饲养的兔子的心功能恢复明显快，用KATP开放剂bimakalim 可加速心功能的恢复，而glibenclamide可阻断缺氧时KATP开放对心肌的保护作用。这表明，慢性缺氧条件下，心肌对I/R耐受力的提高也与KATP开放有关[13]。
二、心肌缺血再灌注(I/R)：
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1. KATP对心肌的保护作用: Rohmanns等[9]在结扎猪冠状动脉左前降支造成心脏缺血60 min，然后再灌注2h的实验中发现，KATP开放剂U-89232可明显减小心梗面积(18.5%±3.6% vs 63.2%±3.3%)。Grover等发现在大鼠心肌I/R中KATP开放剂BMS-180448可促进心肌中的ATP和CPK恢复正常，提高心肌对氧的有效利用率，促进心功能的恢复[8]。
2. KATP与I/R心律失常: 目前，有学者认为心肌缺血后的电活动改变部分是KATP通道激活的结果[11],表现为: 静息膜电位(RMP)和动作电位幅值(AP)明显下降；除极化速度减慢；AP缩短；细胞外钾离子堆积和K+平衡电位向正移动；RMP到EK电位的距离加大；传导速率减慢等。而KATP对心肌I/R心律失常的作用尚有争议：Grover等[7]研究表明，冠状动脉注射cromakalim可降低I/R时狗室颤发生率。也有完全相反的实验结果证明Cromakalim会加重大鼠I/R心律失常[14]。目前，关于KATP激活对心肌I/R心律失常有保护作用的研究表明: KATP激活对抗心律失常的可能机制为：(1)KATP激活时心肌AP缩短，因而经电压依赖性Ca2+通道的Ca2+内流减少；(2)延长Na+-Ca2+交换时间，增加Ca2+排出。以上两者均可使缺血再灌注心肌内钙超载减轻。而AP缩短和Ca2+内流减少也间接的降低高能磷酸盐的消耗[11]。持相反意见的学者则认为，急性心肌缺血时KATP激活所致的细胞外K+堆积，APD缩短,易致颤性提高是诱发严重室性心律失常的主要原因[10]。因此，关于KATP在心肌I/R心律失常中的作用有待进一步研究。
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3. KATP与PLA2: 近年来，PLA2在心肌I/R损伤中的作用倍受关注。Turk等[15]研究表明胰岛β细胞中，非钙依赖性磷脂酶A2(PLA2)可通过花生四烯酸代谢途径调节KATP活性，即糖酵解产生的ATP激活PLA2，引起细胞膜磷脂酰胆碱(PC)水解和花生四烯酸释放，后者可促使KATP关闭。因此,他认为在胰岛β细胞上, PLA2对KATP有一定的调节作用。随后, Carol等[16]在大鼠心肌I/R的实验中发现PLA2阻断剂溴烯醇内酯对心功能有保护作用，而KATP阻断sodium 5-hydroxydecanoate(5-HD)和glibenclamide能够阻断溴烯醇内酯对心肌的保护作用。这表明PLA2抑制剂对I/R心肌的保护作用可能也与KATP有关。因此,如果在心肌中PLA2也存在着象胰腺β细胞那样的作用途径，那就意味Carol等的结果是由于PLA2阻断剂减轻了对KATP的抑制，增加KATP在I/R时通道开放的机率，因此PLA2阻断剂对心肌的保护作用将部分或全部归因于KATP的活化。
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三、缺血预处理(IP)：
Speechly-dick等[17]在IP实验中发现KATP开放剂cromakalim和蛋白激酶C(PKC)的活化剂1,2-dioctanoyl-sn-glycerol(DOG)对心肌功能的恢复均有保护作用,且两者均可被glibenclamide阻断。 因此IP 时PKC的保护作用可能与KATP激活有关。但Grover等[18]在IP实验中发现glibenclamide或5-HD并不能阻断IP对大鼠心肌的保护作用。这或许与动物种属不同有关。
Cleveland等[19]在人心房小梁实验中发现腺苷可模拟心肌IP的保护作用，此作用可被glibenclamide阻断，因此认为，IP时腺苷对心肌保护作用与激活KATP有关。
IP在90 min内对缺血组织的保护作用被称为第一窗口作用，上述研究结果表明心肌IP实验中第一窗口作用与KATP激活有关。而IP在24 h后对缺血组织的保护作用，被称为第二窗口作用。那么心肌IP第二窗口作用是否与KATP激活有关呢? 在给予单磷酰脂(MLA)24 h后, 造成狗心肌缺血60 min，再灌注3 h，Mei等发现MLA可剂量依赖性的减小心梗面积。此IP对心肌的这种保护作用可被glibenclamide 与5-HD所消除。因此,心肌IP第二窗口作用似乎也与KATP激活有关[20]。
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[参 考 文 献]
[1] Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle. Nature, 1983, 305:147.
[2] Horie M, Irisawa H, Noma A. Voltage-dependent magnesium block of ATP-sensitive potassium channel in guinea-pig ventricular cells. J Physiol, 1987, 387: 251.
[3] Kakei M, Noma A, Shibasaki T. Properties of adenosine triphosphate regulated potassium channels in guinea pig ventricular cells. J Physiol, 1985, 363: 441.
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[4] Ashford MLJ, Nond CT, Blair TA, et al. Cloning and functional expression of a rat heart KATP channel. Nature, 1994, 370: 456.
[5] Ho K, Nichols CG, Lederer WJ, et al. Cloning and expression of a inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel. Nature, 1993, 362: 31.
[6] Auchampach JA, Maruyama M, Cavero I, et al. Pharmacological evidence for a role of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning. Circulation, 1992, 86(1): 311.
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[7] Grover GJ, Paul GS, Steven D. Pharmarcologic profile of cromakalim in the treatment of myocardial ischemia in isolated rat hearts and anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol, 1990, 16: 853.
[8] Grover GJ, Sleph PG, Dzwonczyk S, et al. Glyburide-reversible cardioprotective effects of BMS-180448: functional and energetic considerations. J Cardiovasc Pharmacol, 1997, 29(1): 28.
[9] Rohmann S, Fuchs C, Schelling P. In swine myocardium, the infarct size reduction induced by U-89232 is glibenclamide sensitive: evidence that U-89232 is a cardioselective opener of ATP-sensitive potassium channels. J Cardiovasc Pharmacol, 1997, 29(1): 69.
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[10] Bellemin-Baurreau J, Poizot A, Hicks PE, et al.Effects of ATP-dependent K+ channel modulators on an ischemia-reperfusion rabbit isolated heart model with programmed electrical stimulation. Eur J Pharmacol, 1994, 256(2): 115.
[11] Cole WC, Mcpherson CD, Sontag D. ATP-regulated K+ channels protect the myocardium against ischemia/reperfusion damage. Circ Res, 1991, 69: 571.
[12] McKean TA, Branz AJ. Influence of ATP-sensitive potassium channel blocker on hypoxia-induced damage of isolated guinea pig heart. Gen Pharmacol, 1992, 23(5): 921.
, 百拇医药
[13] Baker JE, Curry BD, Olinger GN, et al. Increase tolerance of the chronically hypoxic immature heart to ischemia, contribution of the KATP channel. Circulation, 1997, 95(5): 1278.
[14] Tosaki A, Szerdahelyi P, Engelman RM, et al. Potassium channel openers and blockers: do they possess proarrhythmic or antiarrhythmic activity in ischemic and reperfused rat hearts? J Pharmacol Exp Ther,1993, 267(3): 1355.
[15] Turk J, Gross RW, Ramanadham S. Perspective in diabetes; amplification of insulin secretion by lipid messengers. Diabetes, 1993, 42:367.
, http://www.100md.com
[16] Carol AS, Marry WW, Steven D, et al. Glyburide-reversible cardioprotective effects of calcium-independent phospholipase A2 inhibition in ischemic rat hearts. Cardiovasc Res, 1996, 31： 270.
[17] Speechly-Dick ME, Grover GJ, Yellon DM. Does ischemic preconditioning in the human involve protein kinase C and the ATP-dependent K+ channel? Studies of contractile function after simulated ischemia in an atrial in vitro model. Circ Res, 1995, 77(5): 1030.
, 百拇医药
[18] Grover GJ, Murray HN, Baird AJ, et al. The KATP blocker sodium 5-hydroxydecanoatd does not abolish preconditioning in isolated rat hearts. Eur J Pharmacol，1995, 277(2-3): 271.
[19] Cleveland JC, Meldrum DR, Rowland RT, et al. Adenosine preconditioning of human myocardium is dependent upon the ATP-sensitive K+ channel. J Mol Cell Cardiol, 1997, 29(1): 175.
[20] Mei DA, Elliott GT, Gross GJ. KATP channels mediate late preconditioning against infarction produced by monophosphoryl lipid A. Am J Physiol,1996, 271(6Pt2): H2723.
[收稿日期] 1998-11-02 [修回日期] 1999-03-16
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