Zenapax在肾移植中的应用
作者：季曙明
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：Zenapax(daclizumab)；急性排斥；肾脏移植
肾脏病与透析肾移植杂志990425
尸体肾移植早期急性排斥的发生率为30%～50%，与慢性排斥和移植肾功能丧失具有密切联系[1，2]。抗淋巴细胞生物制剂，例如抗淋巴细胞球蛋白(ATC)或者小鼠抗CD3单克隆抗体(OKT3)，已经成功地预防和逆转急性排斥反应[3～5]。因为这些制剂作用于所有T淋巴细胞，所以出现严重的副作用。近来人们研究的焦点放在开发高选择性的单克隆抗体，通过功能受体调节特异性免疫应答，从而减少副作用。在移植肾排斥反应过程中，IL-2通过与抗原活化T淋巴细胞表面的高亲和力受体(IL-2R)结合，来诱导T淋巴细胞的快速增殖(克隆扩增)。IL-2R是单克隆抗体特异性免疫抑制治疗的靶受体，IL-2R包含3个跨膜蛋白链维持其高度的亲和力：α(CD25，分子量55 000)，β(CD122，分子量75 000)和γ(CD132，分子量64)。在静止T淋巴细胞，CD25的表达很低，但在肾移植后受到异源性刺激而诱导。CD25并不传导信号，但是它与IL-2的β和γ链快速结合有关，结合后启动抗原活化T淋巴细胞进入有丝分裂期，并进行克隆扩增。T淋巴细胞增殖过程中，IL-2/IL-2R通路的主要作用和CD25在活化T淋巴细胞表面的选择性表达，导致CD25成为单克隆抗体疗法的针对目标。小鼠抗CD3单克隆抗体在人体的应用却常受到限制，在大约80%的受者体内，迅速产生抗异种小鼠免疫球蛋白中和抗体。Zenapax是特异性很强的抗IL-2R的单克隆抗体，有效地与IL-2竞争，从而抑制IL-2启动的T淋巴细胞增殖反应。动物及临床试验表明，Zenapax具有选择性地免疫抑制效果，本文就Zenapax在肾移植方面的临床应用效果及其安全性作一综述。
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1 作用机制
Zenapax是一种含daclizumab的重组人抗Tac的IgG1的单克隆抗体，是IL-2R的拮抗剂。Zenapax的免疫抑制作用是通过阻止IL-2与T淋巴细胞上高亲和力IL-2R的结合，选择性地灭活和破坏抗原刺激Tac结合的淋巴细胞，主要拮抗活化T细胞表达的IL-2R，抑制其生物学活性，Zenapax抑制IL-2R介导的淋巴细胞活性，阻断移植物排斥反应的主要途经即细胞免疫反应。
1.1 可溶性IL-2Ra(Tac) Tac可作为一种可溶性形式进入血液，即所谓sIL-2ra或Tac蛋白，尽管正常静止状态的T细胞并不表达Tac，但透析或移植肾排斥者Tac表达和血浆Tac水平明显增加[6]，如正常人和移植受者可溶性Tac水平分别为200～500 U/ml和200～2000 U/ml。接受Zenapax治疗的肾移植受者血浆可溶性Tac低于未接受Zenapax治疗者；同样，T淋巴细胞的增殖，使移植肾排斥者血浆可溶性Tac水平明显高于无排斥者。由于Zenapax是一种免疫抑制剂，认为在Zenapax治疗过程中，血浆可溶性Tac水平升高的原因，可能来源于增殖的淋巴细胞，可溶性Tac与Zenapax形成复合物，使可溶性Tac更难以分解，使血浆可溶性Tac的半衰期延长。无论是安慰剂组还是Zenapax治疗组，血浆可溶性Tac水平与急性排斥是否有相关性，仍需要足够的临床资料验证。
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1.2 外周血淋巴细胞亚群 小鼠抗CD3单克隆抗体在治疗后几天内，使血循环内T细胞急剧消减。许多研究对肾移植受者使用Zenapax，监测治疗前后和治疗过程中外周血淋巴细胞及其T淋巴细胞亚群的绝对计数，观察Zenapax对外周血淋巴细胞的影响。应用单克隆抗体对下列细胞表面标记物进行直接免疫荧光染色，测定结果与外周血淋巴细胞数是一致的：CD3(总的T淋巴细胞)、CD4(辅助/诱导T淋巴细胞)、CD8(细胞毒性/抑制T淋巴细胞)、CD16/CD56(NK 细胞)和CD20(B 细胞)，肾移植受者Ⅰ期临床验证表明，淋巴细胞的绝对计数在正常范围。无论在Zenapax治疗期间或在随访期间，CD3+、CD4+、CD8+和CD16+/CD56+或CD20+淋巴细胞的绝对平均数略有改变。通过荧光标记分离术(fluorescence-activated cell sorter，FACS)分析表明，Zenapax治疗并不导致淋巴细胞亚群的任何变化[7]。Zenapax治疗中和随访期间外周血淋巴细胞总数和淋巴细胞亚群计数稳定，与Zenapax对CD25+细胞的特异性是一致的。同样也证实Zenapax的安全性。总之，Zenapax对外周血循环淋巴细胞没有影响，Zenapax组和安慰剂组外周血淋巴细胞总数和T淋巴细胞亚群计数无显著性差异。
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1.3 Tac的饱和度 应用抗Tac制剂作FACS分析外周血淋巴细胞，监测Zenapax与外周血淋巴细胞表面Tac结合的时间，Zenapax与Tac表达和淋巴细胞结合后，是不是在血循环内还残留Tac表达的淋巴细胞?骨髓移植患者给予单个剂量Zenapax 0.5、1.0和1.5 mg/kg持续28天，或给予Zenapax 0.3 mg/kg和1.2 mg/kg至少5个剂量，淋巴细胞与Zenapax结合达到饱和，并持续5～49天。给予剂量1.2 mg/kg Zenapax比 0.3 mg/kg剂量所获得的结合程度强，持续的时间长[6]。在Tac表达的肿瘤患者，应用单个0.5 mg/kg或1.0 mg/kg的Zenapax难以表现出Tac持续的饱和状态。对肾移植受者应用Zenapax的研究表明，静脉输注Zenapax后10h，Tac与外周血淋巴细胞能够达到饱和。在Ⅲ期临床研究中于第五个剂量(1.0 mg/kg)后至少持续64天，以及在Ⅰ期临床研究给予5个剂量的Zenapax 0.5 mg/kg或1.0 mg/kg，分别持续28天和56天。
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2 药代动力学
在推荐的治疗剂量条件下，约于120天，Zenapax与Tac受体达到饱和。通过FACS分析观察血循环中淋巴细胞数或淋巴细胞亚群并无明显变化，只有Tac+细胞数持续下降。对一组肾移植受者作临床试验，给予Zenapax 1.0 mg/kg，每隔14天一次，共五个剂量。第一个剂量和第五个剂量的平均峰值浓度(均数±标准差)分别为21±14 mg/L和32±22 mg/L，第五次剂量前浓度(谷值浓度)为7.6±4.0 mg/L。使Tac完全达到饱和并能阻断活化的T淋巴细胞需要达到的血浆浓度为5～10 mg/L。提供每14天一次1.0 mg/kg的剂量，在给药间期能使Tac达到饱和，并且维持其饱和的血浆水平。术后3个月内给药能使其达到饱和的血浆水平，这个期间是一个关键的时期。在肾移植受者中Zenapax的最终清除半衰期[8]平均为480 h(270～919h)，与人类IgG的半衰期480h相当(432～552h)，这可能与人类的蛋白质有关。众多的药物动力学分析表明，体重、年龄、性别、种族和蛋白尿都会影响Zenapax的清除。但是，两组Ⅲ期临床和Ⅰ期药物耐受性/药物动力学的研究表明，Zenapax与CsA或MMF联合使用，均不影响这两种药物的动力学[9]。
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3 实验研究及临床应用
3.1 实验研究 大鼠、小鼠和兔都能耐受静脉或皮下注射Zenapax 50～125 mg/kg的单个剂量。在28天内给猴反复静脉注射Zenapax 15 mg/(kg.d)作毒性试验研究，并没有出现任何相关的治疗反应，包括临床症状、死亡率、体重、临床病理参数或大体病理和组织学检查。除少数几只猴产生抗daclizumab抗体外，其它均能维持合适的血浆水平。在 56 000 mg/L的浓度下，daclizumab与人类28种不同的冰冻切片组织无交叉反应，表明不存在非特异性结合。
3.2 临床研究 随机开放性Ⅰ期临床试验[7]，对第1次接受肾移植的19例患者，应用Zenapax 4个不同剂量的治疗方案即0.5或1.0 mg/kg，分别给予每周一次或隔日一次，共5个治疗剂量。所有患者接受同样的基础免疫抑制剂治疗(环孢素、硫唑嘌呤和强的松)。在3个月研究期间，只有1例患者在接受第一次Zenapax后(0.5 mg/kg，每周一次)，于第7天发生移植肾急性排斥，经抗排斥治疗后完全能缓解。在1年随访中，所有病例存活，移植肾功能正常。
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3.3 预防急性排斥 两组大规模的Ⅲ期临床研究，评估首次肾移植6个月内，应用Zenapax(1.0 mg/kg，每二周一次，共5个剂量)防治急性排斥反应的临床效果及其安全性。两组研究设计均采用多中心、双盲、安慰剂对照的方法(表1)。第一组(NO14393)：比较Zenapax加三联免疫抑制剂(环孢素、硫唑嘌呤和强的松)和单纯三联免疫抑制剂的临床效果。这个研究包括17个中心(美国11、加拿大3，瑞士3)260例，随机接受Zenapax治疗者126例，安慰剂组134例。第二组(NO14874)：Zenapax加二联免疫抑制剂(环孢素和强的松)与单纯二联免疫抑制剂比较，其中包括19个中心(欧洲15，加拿大2和澳大利亚2)275例，接受Zenapax治疗者141例，安慰剂组134例，比较了两组之间的研究结果。Zenapax治疗能有效地降低肾移植后6个月急性排斥反应的发生率。在三联治疗方案组的研究中，Zenapax组急性排斥发生率为22%，安慰剂治疗组35%。同样，在二联治疗方案组，Zenapax组急性排斥发生率为28%，安慰剂组为47%。在两组研究中，安慰剂组发生多次排斥的病例明显高于Zenapax组，每一个患者发生急性排斥的平均次数也以Zenapax组为少。Zenapax组发生第1次急性排斥的平均时间也比安慰剂组延长。
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表1 Zenapax防治急性排斥的效果
第一组
第二组
Zenapax组
安慰剂组
P值
Zenapax组
安慰剂组
P值
6个月内急性排斥
28(22)
47(35)
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0.03
39(28)
63(47)
0.001
首次急性排斥
32(25)
52(39)
0.035
48(34)
67(50)
0.006
排斥发生次数/患者
, http://www.100md.com 1次
23(18)
34(25)
30(21)
38(28)
2次以上
9(7)
18(14)
0.001
18(13)
29(22)
0.004
平均次数
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0.33
0.57
0.51
0.83
第一次急排发生时间(天)
54
20
0.008
36
15
0.0001
括号内为百分数3.4 Zenapax对肾移植人/肾存活率的影响 Zenapax组和安慰剂组肾移植1年人存活率均很好。在三联免疫抑制剂治疗方案中，Zenapax组的人存活率明显高于安慰剂组，分别为98%和96%；移植肾存活率仍然很高，分别为95%和90%。二联免疫抑制治疗方案的病例中，人/肾存活率分别为99%比94%和88%比83%。
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4 Zenapax 使用剂量和方法
Zenapax治疗剂量为1.0 mg/kg，每14天一次，共5个剂量，首次剂量必须在肾移植术前24h内给药[10]。具体使用方法：Zenapax 1.0 mg/kg加入0.9%生理盐水50 ml，静推持续15 min。体外试验表明IL-2R与IL-2的结合，取决于增殖的淋巴细胞，结果表明Zenapax 5 000～10 000 mg/L的浓度，不仅足以使IL-2Ra受体饱和，而且足以能抑制活化淋巴细胞的生物学活性。对肾移植受者提供同样方案也能使血浆峰值浓度达到3 600～5 100 mg/(h.ml)。肾移植后每14天一次，共5个剂量，Zenapax 1.0 mg/kg的治疗方案也能使血浆水平维持在5 000 mg/L，至少持续120天。每隔14天给一次的剂量，是根据Ⅰ期临床试验结果测定肾移植受者血浆Zenapax半衰期而定的。由于肾移植3个月内是发生急性排斥最关键的时期，因此，确定Zenapax的总剂量为5次作为肾移植术后免疫抑制治疗方案。
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5 副反应
Zenapax与其它多克隆或单克隆生物制剂相比，最大的特点是没有寒颤、发热和头痛等异源性蛋白反应的临床症状。尽管Zenapax治疗组和对照组都有其它副作用的报告，但两组之间的发生率均无明显差异，最常见的症状仍然是消化道反应，如食欲减退，恶心和腹痛，但都能耐受。另外一个特点：Zenapax是唯一不引起感染发生率增加的一种免疫抑制剂[10]，两组之间感染发生的类型及其发生率均无显著性差异(表2)。但在肾移植1年内Zenapax治疗组和对照组分别有2例和1例患者发生淋巴瘤。
表2 Zenapax治疗过程中感染发生率(肾移植6个月内)(n，%)
对照组
(n＝134)
Zenapax治疗组
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(n＝126)
败血症
13(10)
6(5)
肺炎
4(3)
3(2)
切口感染
4(3)
7(6)
尿路感染
44(33)
34(27)
, http://www.100md.com
真菌感染
27(20)
21(17)
常见病毒感染
32(24)
12(10)
CMV感染
14(10)
15(12)
病毒血症
10(7)
12(10)
组织感染
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4(3)
3(2)
参考文献
1 Matas AJ，Gillingham KJ，Payne WD et al.The impact of an acute rejection episode on long-term renal allograft survival(t1/2).Transplantation，1994，57：857
2 季曙明，黎磊石，季大玺等.移植肾急性排斥与慢性排斥的内在联系.中华肾脏病杂志，1995，11(5)：287
3 Nelson PW，Cosimi AB，Delmonico FL et al.Anti-thymocyte globulin as the primary treatment for allograft rejection.Transplantation，1983，36：587
, 百拇医药
4 季曙明，王庆文，殷立平等.应用ATC治疗肾移植急性排异的临床研究.中国临床药理学与治疗学杂志，1996，1(1)：34
5 Ortho Multicenter Transplant Study Croup.A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for the rejection of cadaveric renal transplant.N Eng1 J Med，1985，313：337
6 Rubin LA，Nelson DL.The soluble interleukin-2 receptor：biology，function and clinical application.Ann Intern Med，1990，113：619
7 Vincenti F，Lantz M，Birnbaum J et al.A phase I trial of humanized anti-interleukin 2 receptor antibody(HAT)in renal transplantation.Transplantation，1997，63：33
, http://www.100md.com
8 Hakimi J，Ha VC，Lin P et al.Humanized Mikb1，a humanized antibody to the IL-2 receptor b-chain that acts synergistically with humanized anti-TAC.J Immunol，1993，151：1075
9 European MMF Cooperative Study Croup.Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection.Lancet，1995，345：1321
10 Vincenti F，Kirkman R，Light S et al.Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to provent acute rejection in renal transplantation.N Eng1 J Med，1998，338：161
(1999-05-17收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：Zenapax(daclizumab)；急性排斥；肾脏移植
肾脏病与透析肾移植杂志990425
尸体肾移植早期急性排斥的发生率为30%～50%，与慢性排斥和移植肾功能丧失具有密切联系[1，2]。抗淋巴细胞生物制剂，例如抗淋巴细胞球蛋白(ATC)或者小鼠抗CD3单克隆抗体(OKT3)，已经成功地预防和逆转急性排斥反应[3～5]。因为这些制剂作用于所有T淋巴细胞，所以出现严重的副作用。近来人们研究的焦点放在开发高选择性的单克隆抗体，通过功能受体调节特异性免疫应答，从而减少副作用。在移植肾排斥反应过程中，IL-2通过与抗原活化T淋巴细胞表面的高亲和力受体(IL-2R)结合，来诱导T淋巴细胞的快速增殖(克隆扩增)。IL-2R是单克隆抗体特异性免疫抑制治疗的靶受体，IL-2R包含3个跨膜蛋白链维持其高度的亲和力：α(CD25，分子量55 000)，β(CD122，分子量75 000)和γ(CD132，分子量64)。在静止T淋巴细胞，CD25的表达很低，但在肾移植后受到异源性刺激而诱导。CD25并不传导信号，但是它与IL-2的β和γ链快速结合有关，结合后启动抗原活化T淋巴细胞进入有丝分裂期，并进行克隆扩增。T淋巴细胞增殖过程中，IL-2/IL-2R通路的主要作用和CD25在活化T淋巴细胞表面的选择性表达，导致CD25成为单克隆抗体疗法的针对目标。小鼠抗CD3单克隆抗体在人体的应用却常受到限制，在大约80%的受者体内，迅速产生抗异种小鼠免疫球蛋白中和抗体。Zenapax是特异性很强的抗IL-2R的单克隆抗体，有效地与IL-2竞争，从而抑制IL-2启动的T淋巴细胞增殖反应。动物及临床试验表明，Zenapax具有选择性地免疫抑制效果，本文就Zenapax在肾移植方面的临床应用效果及其安全性作一综述。
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1 作用机制
Zenapax是一种含daclizumab的重组人抗Tac的IgG1的单克隆抗体，是IL-2R的拮抗剂。Zenapax的免疫抑制作用是通过阻止IL-2与T淋巴细胞上高亲和力IL-2R的结合，选择性地灭活和破坏抗原刺激Tac结合的淋巴细胞，主要拮抗活化T细胞表达的IL-2R，抑制其生物学活性，Zenapax抑制IL-2R介导的淋巴细胞活性，阻断移植物排斥反应的主要途经即细胞免疫反应。
1.1 可溶性IL-2Ra(Tac) Tac可作为一种可溶性形式进入血液，即所谓sIL-2ra或Tac蛋白，尽管正常静止状态的T细胞并不表达Tac，但透析或移植肾排斥者Tac表达和血浆Tac水平明显增加[6]，如正常人和移植受者可溶性Tac水平分别为200～500 U/ml和200～2000 U/ml。接受Zenapax治疗的肾移植受者血浆可溶性Tac低于未接受Zenapax治疗者；同样，T淋巴细胞的增殖，使移植肾排斥者血浆可溶性Tac水平明显高于无排斥者。由于Zenapax是一种免疫抑制剂，认为在Zenapax治疗过程中，血浆可溶性Tac水平升高的原因，可能来源于增殖的淋巴细胞，可溶性Tac与Zenapax形成复合物，使可溶性Tac更难以分解，使血浆可溶性Tac的半衰期延长。无论是安慰剂组还是Zenapax治疗组，血浆可溶性Tac水平与急性排斥是否有相关性，仍需要足够的临床资料验证。
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1.2 外周血淋巴细胞亚群 小鼠抗CD3单克隆抗体在治疗后几天内，使血循环内T细胞急剧消减。许多研究对肾移植受者使用Zenapax，监测治疗前后和治疗过程中外周血淋巴细胞及其T淋巴细胞亚群的绝对计数，观察Zenapax对外周血淋巴细胞的影响。应用单克隆抗体对下列细胞表面标记物进行直接免疫荧光染色，测定结果与外周血淋巴细胞数是一致的：CD3(总的T淋巴细胞)、CD4(辅助/诱导T淋巴细胞)、CD8(细胞毒性/抑制T淋巴细胞)、CD16/CD56(NK 细胞)和CD20(B 细胞)，肾移植受者Ⅰ期临床验证表明，淋巴细胞的绝对计数在正常范围。无论在Zenapax治疗期间或在随访期间，CD3+、CD4+、CD8+和CD16+/CD56+或CD20+淋巴细胞的绝对平均数略有改变。通过荧光标记分离术(fluorescence-activated cell sorter，FACS)分析表明，Zenapax治疗并不导致淋巴细胞亚群的任何变化[7]。Zenapax治疗中和随访期间外周血淋巴细胞总数和淋巴细胞亚群计数稳定，与Zenapax对CD25+细胞的特异性是一致的。同样也证实Zenapax的安全性。总之，Zenapax对外周血循环淋巴细胞没有影响，Zenapax组和安慰剂组外周血淋巴细胞总数和T淋巴细胞亚群计数无显著性差异。
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1.3 Tac的饱和度 应用抗Tac制剂作FACS分析外周血淋巴细胞，监测Zenapax与外周血淋巴细胞表面Tac结合的时间，Zenapax与Tac表达和淋巴细胞结合后，是不是在血循环内还残留Tac表达的淋巴细胞?骨髓移植患者给予单个剂量Zenapax 0.5、1.0和1.5 mg/kg持续28天，或给予Zenapax 0.3 mg/kg和1.2 mg/kg至少5个剂量，淋巴细胞与Zenapax结合达到饱和，并持续5～49天。给予剂量1.2 mg/kg Zenapax比 0.3 mg/kg剂量所获得的结合程度强，持续的时间长[6]。在Tac表达的肿瘤患者，应用单个0.5 mg/kg或1.0 mg/kg的Zenapax难以表现出Tac持续的饱和状态。对肾移植受者应用Zenapax的研究表明，静脉输注Zenapax后10h，Tac与外周血淋巴细胞能够达到饱和。在Ⅲ期临床研究中于第五个剂量(1.0 mg/kg)后至少持续64天，以及在Ⅰ期临床研究给予5个剂量的Zenapax 0.5 mg/kg或1.0 mg/kg，分别持续28天和56天。
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2 药代动力学
在推荐的治疗剂量条件下，约于120天，Zenapax与Tac受体达到饱和。通过FACS分析观察血循环中淋巴细胞数或淋巴细胞亚群并无明显变化，只有Tac+细胞数持续下降。对一组肾移植受者作临床试验，给予Zenapax 1.0 mg/kg，每隔14天一次，共五个剂量。第一个剂量和第五个剂量的平均峰值浓度(均数±标准差)分别为21±14 mg/L和32±22 mg/L，第五次剂量前浓度(谷值浓度)为7.6±4.0 mg/L。使Tac完全达到饱和并能阻断活化的T淋巴细胞需要达到的血浆浓度为5～10 mg/L。提供每14天一次1.0 mg/kg的剂量，在给药间期能使Tac达到饱和，并且维持其饱和的血浆水平。术后3个月内给药能使其达到饱和的血浆水平，这个期间是一个关键的时期。在肾移植受者中Zenapax的最终清除半衰期[8]平均为480 h(270～919h)，与人类IgG的半衰期480h相当(432～552h)，这可能与人类的蛋白质有关。众多的药物动力学分析表明，体重、年龄、性别、种族和蛋白尿都会影响Zenapax的清除。但是，两组Ⅲ期临床和Ⅰ期药物耐受性/药物动力学的研究表明，Zenapax与CsA或MMF联合使用，均不影响这两种药物的动力学[9]。
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3 实验研究及临床应用
3.1 实验研究 大鼠、小鼠和兔都能耐受静脉或皮下注射Zenapax 50～125 mg/kg的单个剂量。在28天内给猴反复静脉注射Zenapax 15 mg/(kg.d)作毒性试验研究，并没有出现任何相关的治疗反应，包括临床症状、死亡率、体重、临床病理参数或大体病理和组织学检查。除少数几只猴产生抗daclizumab抗体外，其它均能维持合适的血浆水平。在 56 000 mg/L的浓度下，daclizumab与人类28种不同的冰冻切片组织无交叉反应，表明不存在非特异性结合。
3.2 临床研究 随机开放性Ⅰ期临床试验[7]，对第1次接受肾移植的19例患者，应用Zenapax 4个不同剂量的治疗方案即0.5或1.0 mg/kg，分别给予每周一次或隔日一次，共5个治疗剂量。所有患者接受同样的基础免疫抑制剂治疗(环孢素、硫唑嘌呤和强的松)。在3个月研究期间，只有1例患者在接受第一次Zenapax后(0.5 mg/kg，每周一次)，于第7天发生移植肾急性排斥，经抗排斥治疗后完全能缓解。在1年随访中，所有病例存活，移植肾功能正常。
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3.3 预防急性排斥 两组大规模的Ⅲ期临床研究，评估首次肾移植6个月内，应用Zenapax(1.0 mg/kg，每二周一次，共5个剂量)防治急性排斥反应的临床效果及其安全性。两组研究设计均采用多中心、双盲、安慰剂对照的方法(表1)。第一组(NO14393)：比较Zenapax加三联免疫抑制剂(环孢素、硫唑嘌呤和强的松)和单纯三联免疫抑制剂的临床效果。这个研究包括17个中心(美国11、加拿大3，瑞士3)260例，随机接受Zenapax治疗者126例，安慰剂组134例。第二组(NO14874)：Zenapax加二联免疫抑制剂(环孢素和强的松)与单纯二联免疫抑制剂比较，其中包括19个中心(欧洲15，加拿大2和澳大利亚2)275例，接受Zenapax治疗者141例，安慰剂组134例，比较了两组之间的研究结果。Zenapax治疗能有效地降低肾移植后6个月急性排斥反应的发生率。在三联治疗方案组的研究中，Zenapax组急性排斥发生率为22%，安慰剂治疗组35%。同样，在二联治疗方案组，Zenapax组急性排斥发生率为28%，安慰剂组为47%。在两组研究中，安慰剂组发生多次排斥的病例明显高于Zenapax组，每一个患者发生急性排斥的平均次数也以Zenapax组为少。Zenapax组发生第1次急性排斥的平均时间也比安慰剂组延长。
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表1 Zenapax防治急性排斥的效果
第一组
第二组
Zenapax组
安慰剂组
P值
Zenapax组
安慰剂组
P值
6个月内急性排斥
28(22)
47(35)
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0.03
39(28)
63(47)
0.001
首次急性排斥
32(25)
52(39)
0.035
48(34)
67(50)
0.006
排斥发生次数/患者
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23(18)
34(25)
30(21)
38(28)
2次以上
9(7)
18(14)
0.001
18(13)
29(22)
0.004
平均次数
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0.33
0.57
0.51
0.83
第一次急排发生时间(天)
54
20
0.008
36
15
0.0001
括号内为百分数3.4 Zenapax对肾移植人/肾存活率的影响 Zenapax组和安慰剂组肾移植1年人存活率均很好。在三联免疫抑制剂治疗方案中，Zenapax组的人存活率明显高于安慰剂组，分别为98%和96%；移植肾存活率仍然很高，分别为95%和90%。二联免疫抑制治疗方案的病例中，人/肾存活率分别为99%比94%和88%比83%。
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4 Zenapax 使用剂量和方法
Zenapax治疗剂量为1.0 mg/kg，每14天一次，共5个剂量，首次剂量必须在肾移植术前24h内给药[10]。具体使用方法：Zenapax 1.0 mg/kg加入0.9%生理盐水50 ml，静推持续15 min。体外试验表明IL-2R与IL-2的结合，取决于增殖的淋巴细胞，结果表明Zenapax 5 000～10 000 mg/L的浓度，不仅足以使IL-2Ra受体饱和，而且足以能抑制活化淋巴细胞的生物学活性。对肾移植受者提供同样方案也能使血浆峰值浓度达到3 600～5 100 mg/(h.ml)。肾移植后每14天一次，共5个剂量，Zenapax 1.0 mg/kg的治疗方案也能使血浆水平维持在5 000 mg/L，至少持续120天。每隔14天给一次的剂量，是根据Ⅰ期临床试验结果测定肾移植受者血浆Zenapax半衰期而定的。由于肾移植3个月内是发生急性排斥最关键的时期，因此，确定Zenapax的总剂量为5次作为肾移植术后免疫抑制治疗方案。
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5 副反应
Zenapax与其它多克隆或单克隆生物制剂相比，最大的特点是没有寒颤、发热和头痛等异源性蛋白反应的临床症状。尽管Zenapax治疗组和对照组都有其它副作用的报告，但两组之间的发生率均无明显差异，最常见的症状仍然是消化道反应，如食欲减退，恶心和腹痛，但都能耐受。另外一个特点：Zenapax是唯一不引起感染发生率增加的一种免疫抑制剂[10]，两组之间感染发生的类型及其发生率均无显著性差异(表2)。但在肾移植1年内Zenapax治疗组和对照组分别有2例和1例患者发生淋巴瘤。
表2 Zenapax治疗过程中感染发生率(肾移植6个月内)(n，%)
对照组
(n＝134)
Zenapax治疗组
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(n＝126)
败血症
13(10)
6(5)
肺炎
4(3)
3(2)
切口感染
4(3)
7(6)
尿路感染
44(33)
34(27)
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真菌感染
27(20)
21(17)
常见病毒感染
32(24)
12(10)
CMV感染
14(10)
15(12)
病毒血症
10(7)
12(10)
组织感染
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4(3)
3(2)
参考文献
1 Matas AJ，Gillingham KJ，Payne WD et al.The impact of an acute rejection episode on long-term renal allograft survival(t1/2).Transplantation，1994，57：857
2 季曙明，黎磊石，季大玺等.移植肾急性排斥与慢性排斥的内在联系.中华肾脏病杂志，1995，11(5)：287
3 Nelson PW，Cosimi AB，Delmonico FL et al.Anti-thymocyte globulin as the primary treatment for allograft rejection.Transplantation，1983，36：587
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4 季曙明，王庆文，殷立平等.应用ATC治疗肾移植急性排异的临床研究.中国临床药理学与治疗学杂志，1996，1(1)：34
5 Ortho Multicenter Transplant Study Croup.A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for the rejection of cadaveric renal transplant.N Eng1 J Med，1985，313：337
6 Rubin LA，Nelson DL.The soluble interleukin-2 receptor：biology，function and clinical application.Ann Intern Med，1990，113：619
7 Vincenti F，Lantz M，Birnbaum J et al.A phase I trial of humanized anti-interleukin 2 receptor antibody(HAT)in renal transplantation.Transplantation，1997，63：33
, http://www.100md.com
8 Hakimi J，Ha VC，Lin P et al.Humanized Mikb1，a humanized antibody to the IL-2 receptor b-chain that acts synergistically with humanized anti-TAC.J Immunol，1993，151：1075
9 European MMF Cooperative Study Croup.Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection.Lancet，1995，345：1321
10 Vincenti F，Kirkman R，Light S et al.Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to provent acute rejection in renal transplantation.N Eng1 J Med，1998，338：161
(1999-05-17收稿), 百拇医药