胚胎植入中白细胞介素-1的信号转导及其生理作用
作者：丁晓晖 段恩奎 王永潮
单位：丁晓晖 段恩奎(中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室,北京 100080)；丁晓晖 王永潮(北京师范大学生物系，北京 100875)
关键词：白细胞介素-1；胚胎；植入；信号转导
生理科学进展000104 摘要 本文论述了白细胞介素-1(IL-1)的信号转导通路及其在胚胎植入中的调节作用。指出：在胚胎植入过程中，IL-1起着十分重要的作用，但并非唯一的重要因子，成功的胚胎植入需要多种细胞因子的协同作用。
学科分类号 Q492；Q516
The Signal Transduction and Regulation Mechanism of Interleukin-1 on Embryo Implantation
, 百拇医药
DING Xiao-Hui，DUAN En-Kui
(The Key Laboratory of Reproductive Biology,Institute of Zoology,Chinese Academy of Sciences,Beijing 100080)
DING Xiao-Hui，WANG Yong-Chao
(Department of Biology,Beijing Normal University，Beijing 100875)
Abstract This article elaborates the signal transduction pathway of interleukin-1 (IL-1) and its regulatory mechanism on embryo implantation.IL-1 is an important factor,but not the sole determinant in the regulation of embryo implantation.The cytokines are also crucial on embryo implantation.
, 百拇医药
Key words Interleukin-1；Embryo；Implantation；Signal transduction
成功的胚胎植入取决于甾类激素作用下胚泡与子宫内膜之间形成合适的对话机制。尽管对胚胎和子宫内膜之间相互作用的机制并未完全了解，但大量研究表明，白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)参与了胚胎植入的调节过程。
IL-1是一种重要的多肽生长因子，在温度-70℃～+56℃，pH 3～11范围内较稳定，它具有广泛的生物学活性，不仅对多种免疫活性细胞具有重要的调节作用，而且参与造血、神经内分泌及抗肿瘤等多种生理过程。
胚胎植入是一个复杂的生理过程，是生殖的关键环节，它包含着胚胎与子宫之间所发生的一系列同步协调的变化。植入始于游离胚泡与子宫上皮细胞的识别，进而定位、粘着，随后胚泡的滋养层细胞穿透子宫内膜表面，进而埋入子宫内膜。本文将从IL-1系统的组成及信号转导，IL-1系统在胚胎、子宫内膜的表达，IL-1系统的激素调节以及IL-1系统与胚胎植入的关系诸方面加以阐述。
, 百拇医药
一、IL-1系统的组成及其信号转导
IL-1系统由IL-1α、IL-1β、IL-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist,IL-1ra)、IL-1 I型受体(IL-1 receptor type I,IL-1RtI)、IL-1 II型受体(IL-1 receptor type II,IL-1RtII)五种成分组成。
激动剂IL-1α、IL-1β及其受体拮抗剂IL-1ra 是三种结构相似的多肽。虽然编码IL-1α和IL-1β的基因不同，而且位于人的2号染色体上的不同区域，但两种蛋白识别相同靶细胞上的受体并产生相同的生物学效应。 IL-1α和IL-1β有45%的核苷酸同源，26%的氨基酸同源性，而且具有不同的等电点，IL-1α为5,IL-1β为7。在不同物种间IL-1β的氨基酸序列保持着75%～78%的同源性，而IL-1α只有60%～70%同源，并且IL-1α和IL-1β在不同的组织中表达[1]。
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两种形式的IL-1在最初合成时都首先形成31kD的前体，称为Pro-IL-1。Pro-IL-1β被IL-1β转化酶 (interleukin converting enzyme,ICE)降解，C末端形成17kD的含有153个氨基酸的多肽即是成熟的、具有生物学活性的IL-1β,它随后被释放到细胞外而发挥作用。Pro-IL-1α在细胞内不降解，而是运输到细胞表面并锚定在质膜上，然后降解成159个氨基酸的IL-1α,与Pro-IL-1β不同的是Pro-IL-1α具有生物学活性[1，2]。
IL-1ra是与IL-1α、IL-1β竞争IL-1受体的一种多肽,它具有糖基化的22kD和非糖基化的17kD两种形式，通过阻断IL-1与其表面受体结合而抑制IL-1活性[4]。编码IL-1ra 的152个氨基酸蛋白的cDNA与IL-1α、IL-1β的cDNA 具有惊人的相似性。IL-1ra在最初合成时也形成前体pro-IL-1ra ，成熟的IL-1ra由高尔基体分泌后被运输到细胞外[2]。
, 百拇医药
IL-1有两种受体，即IL-1I型受体(IL-1R tI)和IL-1II型受体(IL-1 R tII),前者为80kD，主要存在于T细胞、上皮细胞和巨噬细胞中,后者为64kD，主要存在于B细胞、嗜中性细胞和骨髓细胞中,也有些细胞表面同时存在两种受体[1]。
IL-1系统的信号转导是由IL-1和其受体形成配体-受体复合物进行信号转导的。IL-1Rt II和 IL-1形成复合物，但不进行信号转导。其信号转导由IL-1RtI和IL-1形成的复合物完成，但其复合物必需和IL-1受体结合蛋白(IL-1R accessory protein,IL-1RacP)结合后才能向下游传递信号[2]。IL-1RtI既可识别IL-1α又能识别IL-1β。一些胞内信号，包括Ser/Thr 激酶，神经磷脂通路和cAMP等是通过IL-1RtI介导产生的[1]。
二、 IL-1系统在胚胎中的表达
, 百拇医药
(一)人类 胚胎培养液中高浓度的IL-1α和IL-1β与胚泡植入的成功有直接关联。免疫组织化学表明IL-1β在人的卵母细胞、4细胞胚胎、桑椹胚和胚泡中都有表达。人卵母细胞和4细胞胚胎的细胞质和细胞膜中有IL-1β的阳性表达，而极体中没有表达[4]。滋养层IL-1β的阳性表达高于其在内细胞团的表达。IL-1β、IL-1ra、IL-1Rt-I在不同阶段的卵母细胞和胚胎中都表达[4]。在培养胚泡的培养液中监测不到IL-1α，但胚泡和输卵管细胞的共培养液中可监测到IL-1α[5]。在胚胎的培养液中监测不到IL-1α、IL-1β、IL-1ra的水平[1]，当胚胎和子宫内膜上皮细胞(endometrial epithelial cells ，EEC) 进行共培养或胚胎在EEC的培养液中培养时可监测到IL-1的选择性表达，并且这种胚泡可以成功的发育和着床，而和子宫内膜基质细胞(endometrial stromal cells，ESC)共培养时却监测不到IL-1的表达，这提示了子宫内膜上皮细胞在调节IL-1系统中的作用[1，6]。
, 百拇医药
(二)小鼠 小鼠孵化的胚泡IL-1β表达最高，而且此时IL-1ra的表达量也最高,单个小鼠的胚胎中，从2细胞-8细胞-桑椹胚-早期胚泡到孵化的胚泡,IL-1ra mRNA表达随着发育阶段的推进而升高，于着床前升到最高水平[7]。和其他发育阶段的胚泡相比，在孵化的胚泡中IL-1β和IL-1ra 的mRNA水平比较高[8]。 用RT-PCR的方法监测IL-1βmRNA的表达，2细胞中IL-1βmRNA不表达,而从4细胞到孵化胚泡中都有表达[9]。
从人和小鼠的胚胎的IL-1系统的研究可以发现，和IL-1α相比，IL-1β的作用更为突出，IL-1β在着床前期的胚泡中的高表达提示了IL-1β在胚胎植入中的重要作用。
三、IL-1系统在子宫内膜中的表达
(一)人类 研究发现，IL-1β mRNA在人黄体期子宫内膜中表达，在子宫内膜中，巨噬细胞和上皮细胞都表达IL-1α和IL-1β的mRNA 和蛋白，同时有人报道在上皮细胞、基质细胞和内皮细胞中随机表达这些蛋白[4]。
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人整个月经周期的子宫内膜中都表达IL-1RtI mRNA，并在早晚黄体期达到峰值,人子宫内膜上皮细胞具有IL-1的结合位点和IL-1RtI的免疫学活性[4]。人子宫内膜IL-1RtI的表达是通过IL-1β来调节的。体外蛋白水平和mRNA水平的实验研究表明，虽然EEC和ESC中都可监测到IL-1RtI的免疫活性和mRNA的表达，但是EEC表达高水平的IL-1RtImRNA不受IL-1β的调节，而ESC中IL-1RtI mRNA的表达受IL-1β的调节[4]。
IL-1ra 在子宫内膜选择性表达，其存在形式有胞内型和分泌型两种。IL-1ra在整个月经周期中都存在，主要在上皮中表达。和早中黄体期相比，IL-1ra在滤泡期表达明显升高，黄体期的子宫基质细胞中也有IL-1ra的表达。用RT-PCR检测到ESC和EEC中有胞内形式IL-1ra表达[10],表明IL-1ra在子宫内膜中的调节作用。
, 百拇医药 IL-1RtI在合胞体滋养层和蜕膜中增生的内膜腺体表达。IL-1β在绒毛细胞滋养层、合胞体滋养层、中间滋养层和基质蜕膜细胞中表达。IL-1ra在母体蜕膜腺上皮和绒毛细胞中表达[4]。
(二)小鼠 在着床前期IL-1RtI在小鼠子宫内膜腔上皮表达显著升高[4]。在孕小鼠子宫内膜内检测IL-1 mRNA 的表达，发现第3天时表达很低，但在第4天下午时达到高峰，在第7、8天时又降到很低的水平，推测这是受雌激素和孕激素影响的结果[11]。
对人和小鼠的子宫内膜中IL-1系统的研究发现,子宫内膜和胚胎中都是既有IL-1受体的表达，又有IL-1和IL-1ra的表达，说明IL-1系统在胚胎和子宫内膜的对话中，通过配体-受体-拮抗剂的相互作用调节胚胎的着床，虽然其作用机制还有待进一步研究，但可以肯定的是子宫内膜中IL-1和IL-1ra对调节受体的表达具有重要作用。
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四、IL-1系统的激素调节
激素的调节作用始终贯穿于胚泡着床的全过程，激素调节IL-1,而IL-1也调节某些激素的表达。
监测人血清水平和子宫内膜腔上皮内IL-1α、IL-1β和IL-1ra水平。发现血清中IL-1α和IL-1β的水平不受激素调节，而孕酮可以使子宫内膜腔上皮内IL-1α和IL-1β水平升高。血清中监测不到IL-1ra的水平。用免疫组化证明IL-1β在子宫内膜的上皮细胞和基质细胞中表达,而IL-1ra在子宫内膜腔上皮中表达。以上实验证明,子宫内膜中的IL-1系统受激素的旁分泌调节。另外，子宫内膜腔上皮中IL-1α、IL-1β和IL-1ra的水平在生理激素浓度和超生理激素浓度不相同。这就进一步证明了在人的胚胎着床过程中激素对IL-1的旁分泌调节作用[4]。
前列腺素在胚泡着床过程中起重要作用,在体外培养的子宫基质细胞中加入IL-1β后，PGF2a显著升高，并且这一现象可以被NS398抑制，NS398是环氧合酶-2(COX-2,一种PGH合成酶)基因的特异性抑制剂,说明IL-1β可以诱导COX-2基因表达[12],IL-1通过调节前列腺素E表达在胚泡和子宫内膜之间发挥作用。促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)mRNA在小鼠的着床位点高表达，着床位点的子宫基质细胞中也可以监测到CRF。IL-1可以引发CRF 的表达，从而作为一种自分泌/旁分泌调节因子在着床过程中发挥作用[13]。另有实验表明，在培养的黄体期的子宫腺体上皮细胞(GSC)和基质细胞(STC)中，IL-1α和肿瘤坏死因子α(TNFα)可以刺激PGF2和PGE2的分泌[14]。
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有实验表明，IL-1 的旁分泌自分泌途径可刺激合胞体滋养层IL-1RtI的定位，从而影响hCG的分泌[1]。LH可以刺激IL-1β的表达，IL-1在黄体化过程中起重要作用[15]。以上实验证明IL-1和孕激素、前列腺素、LH等有密切关系,孕激素和LH都能调节IL-1的表达，而IL-1又调节PGE、PGF和hCG的分泌，它们的相互调节，在着床过程中起重要作用。
五、IL-1系统与胚胎着床
IL-1系统在胚胎和子宫内膜中的表达构成了胚胎和子宫内膜之间“对话”机制的物质基础，这个在早期胚泡着床过程中母体和胚泡之间形成的配体-受体-拮抗剂系统说明IL-1形成了一个自分泌、旁分泌系统，在早期胚泡着床过程中起重要作用。在此系统中配体、受体、拮抗剂之间的关系不是孤立的，它们可能通过某种机制相互调节，从而达到一种动态平衡。例如子宫内膜中IL-1RtI的表达受IL-1β的调节[4]。IL-1α、IL-1β和IL-1ra在不同阶段的胚胎培养液中都是缺乏的，并且只有在和EEC共培养时IL-1才有选择性表达[1，6]，说明子宫内膜调节胚泡IL-1的表达水平。IL-1Rt-I在着床前期的子宫内膜腔上皮的表达达到峰值，IL-1β具有加强子宫内膜上皮细胞的凋亡的作用[16]。腹腔注射IL-1ra可以大大降低胚泡的着床率，IL-1ra直接影响了胚胎和子宫内膜上皮的粘附，导致着床位点整合素α4、αv、β3的下降[17]。封锁母体子宫内膜上的IL-1RtI可以阻止小鼠的胚泡植入，IL-1和IL-1RtI的结合是着床过程中的重要步骤，这一结合在扩展过程中至关重要，所以腔上皮上大量的IL-1RtI是必需的，一旦胚泡穿过上皮开始向基质入侵，就自身分泌IL-1和其它细胞因子从而导致着床[3]。IL-1ra干扰粘附还未被证实，但IL-1可以导致人的内皮细胞和嗜中性细胞发生粘附，在抑制内皮细胞和嗜中性细胞发生粘附时可检测到IL-1ra的活性，籍此可以推测IL-1ra在胚泡和子宫内膜之间的作用[4]。经体外受精实验证实，高水平的IL-1α和β可以提高着床率。TNF和IL-1可以通过抑制子宫基质细胞的蜕膜化保证正常受孕[18]。这些都说明IL-1系统在成功着床中的重要作用。从总体上讲，胚胎着床是受激素调控的，激素的调控引发细胞因子(特别是IL-1系统)在胚胎和子宫内膜的“对话”，从而影响子宫内膜接受性的标志分子——整合素β3的表达，使胚胎成功着床[19]。
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虽然大家都认为IL-1系统在胚胎着床过程中起着十分重要的作用，但对白介素转化酶(ICE)和IL-1RtI的研究表明，着床并不需要IL-1受体信号转导[2]。同时，有研究表明在野生型缺乏IL-1RtI的小鼠，其生殖现象没有太大的变化，若此时注射IL-1Ra或IL-1 RtI的单克隆抗体35F5，阻止配体和IL-1RtI 的结合，也不能影响胚泡着床[20]。本实验室关于IL-1β以及IL-1RtI的研究也表明，虽然IL-1系统在小鼠胚胎着床过程中起着重要的作用，但足够剂量的抗体并不能完全阻断着床(待发表)。这些现象可以解释为在胚胎着床这一复杂的过程中，有许多细胞因子和生长因子参与其中的调节，除IL-1外，还有干扰素-γ(gamma interferon,IFN-γ)、转化生长因子β(transforming growth factor,TGF-β)、集落刺激因子-1(colony stimulating factor-1,CSF-1)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)等,这些因子之间可能形成一个调控网络，虽然IL-1通路是胚胎着床的一条重要的调节通路，但当其受到阻碍时，可以通过或启动其它因子在胚胎和子宫内膜之间形成对话并向调节通路下游传递信号，起到一种补偿作用，从而启动胚泡着床。胚泡成功的着床需要多种细胞因子的共同作用,不同的细胞因子之间的平衡表达在调节胚泡的发育中起重要作用。
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六、展望
胚胎着床是动物生殖过程中的关键环节，其中一些细胞因子起重要作用，它们能够充当子宫内膜微环境的“局部调节者” (local mediators)。IL-1系统组成的配体-受体-拮抗剂系统在胚泡以及子宫内膜的特异性表达，表明IL-1系统在胚胎着床过程起重要作用。如果把IL-1、LIF、EGF等着床过程中的重要因子的研究结合起来，阐明它们的关系，有望通过阻断细胞因子而彻底阻断胚胎着床。胚胎着床和肿瘤浸润有着惊人的相似性，近年来临床中IL-1在脊髓恢复和一些癌症治疗中的应用日渐成熟，如果在进一步研究IL-1系统的基础上借鉴临床肿瘤治疗中的成功经验，IL-1在生殖和避孕领域将有着广阔的应用前景。
中国科学院“百人计划”和计划生育生殖生物学国家重点实验室资助课题
参考文献
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单位：丁晓晖 段恩奎(中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室,北京 100080)；丁晓晖 王永潮(北京师范大学生物系，北京 100875)
关键词：白细胞介素-1；胚胎；植入；信号转导
生理科学进展000104 摘要 本文论述了白细胞介素-1(IL-1)的信号转导通路及其在胚胎植入中的调节作用。指出：在胚胎植入过程中，IL-1起着十分重要的作用，但并非唯一的重要因子，成功的胚胎植入需要多种细胞因子的协同作用。
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Abstract This article elaborates the signal transduction pathway of interleukin-1 (IL-1) and its regulatory mechanism on embryo implantation.IL-1 is an important factor,but not the sole determinant in the regulation of embryo implantation.The cytokines are also crucial on embryo implantation.
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Key words Interleukin-1；Embryo；Implantation；Signal transduction
成功的胚胎植入取决于甾类激素作用下胚泡与子宫内膜之间形成合适的对话机制。尽管对胚胎和子宫内膜之间相互作用的机制并未完全了解，但大量研究表明，白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)参与了胚胎植入的调节过程。
IL-1是一种重要的多肽生长因子，在温度-70℃～+56℃，pH 3～11范围内较稳定，它具有广泛的生物学活性，不仅对多种免疫活性细胞具有重要的调节作用，而且参与造血、神经内分泌及抗肿瘤等多种生理过程。
胚胎植入是一个复杂的生理过程，是生殖的关键环节，它包含着胚胎与子宫之间所发生的一系列同步协调的变化。植入始于游离胚泡与子宫上皮细胞的识别，进而定位、粘着，随后胚泡的滋养层细胞穿透子宫内膜表面，进而埋入子宫内膜。本文将从IL-1系统的组成及信号转导，IL-1系统在胚胎、子宫内膜的表达，IL-1系统的激素调节以及IL-1系统与胚胎植入的关系诸方面加以阐述。
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一、IL-1系统的组成及其信号转导
IL-1系统由IL-1α、IL-1β、IL-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist,IL-1ra)、IL-1 I型受体(IL-1 receptor type I,IL-1RtI)、IL-1 II型受体(IL-1 receptor type II,IL-1RtII)五种成分组成。
激动剂IL-1α、IL-1β及其受体拮抗剂IL-1ra 是三种结构相似的多肽。虽然编码IL-1α和IL-1β的基因不同，而且位于人的2号染色体上的不同区域，但两种蛋白识别相同靶细胞上的受体并产生相同的生物学效应。 IL-1α和IL-1β有45%的核苷酸同源，26%的氨基酸同源性，而且具有不同的等电点，IL-1α为5,IL-1β为7。在不同物种间IL-1β的氨基酸序列保持着75%～78%的同源性，而IL-1α只有60%～70%同源，并且IL-1α和IL-1β在不同的组织中表达[1]。
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两种形式的IL-1在最初合成时都首先形成31kD的前体，称为Pro-IL-1。Pro-IL-1β被IL-1β转化酶 (interleukin converting enzyme,ICE)降解，C末端形成17kD的含有153个氨基酸的多肽即是成熟的、具有生物学活性的IL-1β,它随后被释放到细胞外而发挥作用。Pro-IL-1α在细胞内不降解，而是运输到细胞表面并锚定在质膜上，然后降解成159个氨基酸的IL-1α,与Pro-IL-1β不同的是Pro-IL-1α具有生物学活性[1，2]。
IL-1ra是与IL-1α、IL-1β竞争IL-1受体的一种多肽,它具有糖基化的22kD和非糖基化的17kD两种形式，通过阻断IL-1与其表面受体结合而抑制IL-1活性[4]。编码IL-1ra 的152个氨基酸蛋白的cDNA与IL-1α、IL-1β的cDNA 具有惊人的相似性。IL-1ra在最初合成时也形成前体pro-IL-1ra ，成熟的IL-1ra由高尔基体分泌后被运输到细胞外[2]。
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IL-1有两种受体，即IL-1I型受体(IL-1R tI)和IL-1II型受体(IL-1 R tII),前者为80kD，主要存在于T细胞、上皮细胞和巨噬细胞中,后者为64kD，主要存在于B细胞、嗜中性细胞和骨髓细胞中,也有些细胞表面同时存在两种受体[1]。
IL-1系统的信号转导是由IL-1和其受体形成配体-受体复合物进行信号转导的。IL-1Rt II和 IL-1形成复合物，但不进行信号转导。其信号转导由IL-1RtI和IL-1形成的复合物完成，但其复合物必需和IL-1受体结合蛋白(IL-1R accessory protein,IL-1RacP)结合后才能向下游传递信号[2]。IL-1RtI既可识别IL-1α又能识别IL-1β。一些胞内信号，包括Ser/Thr 激酶，神经磷脂通路和cAMP等是通过IL-1RtI介导产生的[1]。
二、 IL-1系统在胚胎中的表达
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(一)人类 胚胎培养液中高浓度的IL-1α和IL-1β与胚泡植入的成功有直接关联。免疫组织化学表明IL-1β在人的卵母细胞、4细胞胚胎、桑椹胚和胚泡中都有表达。人卵母细胞和4细胞胚胎的细胞质和细胞膜中有IL-1β的阳性表达，而极体中没有表达[4]。滋养层IL-1β的阳性表达高于其在内细胞团的表达。IL-1β、IL-1ra、IL-1Rt-I在不同阶段的卵母细胞和胚胎中都表达[4]。在培养胚泡的培养液中监测不到IL-1α，但胚泡和输卵管细胞的共培养液中可监测到IL-1α[5]。在胚胎的培养液中监测不到IL-1α、IL-1β、IL-1ra的水平[1]，当胚胎和子宫内膜上皮细胞(endometrial epithelial cells ，EEC) 进行共培养或胚胎在EEC的培养液中培养时可监测到IL-1的选择性表达，并且这种胚泡可以成功的发育和着床，而和子宫内膜基质细胞(endometrial stromal cells，ESC)共培养时却监测不到IL-1的表达，这提示了子宫内膜上皮细胞在调节IL-1系统中的作用[1，6]。
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(二)小鼠 小鼠孵化的胚泡IL-1β表达最高，而且此时IL-1ra的表达量也最高,单个小鼠的胚胎中，从2细胞-8细胞-桑椹胚-早期胚泡到孵化的胚泡,IL-1ra mRNA表达随着发育阶段的推进而升高，于着床前升到最高水平[7]。和其他发育阶段的胚泡相比，在孵化的胚泡中IL-1β和IL-1ra 的mRNA水平比较高[8]。 用RT-PCR的方法监测IL-1βmRNA的表达，2细胞中IL-1βmRNA不表达,而从4细胞到孵化胚泡中都有表达[9]。
从人和小鼠的胚胎的IL-1系统的研究可以发现，和IL-1α相比，IL-1β的作用更为突出，IL-1β在着床前期的胚泡中的高表达提示了IL-1β在胚胎植入中的重要作用。
三、IL-1系统在子宫内膜中的表达
(一)人类 研究发现，IL-1β mRNA在人黄体期子宫内膜中表达，在子宫内膜中，巨噬细胞和上皮细胞都表达IL-1α和IL-1β的mRNA 和蛋白，同时有人报道在上皮细胞、基质细胞和内皮细胞中随机表达这些蛋白[4]。
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人整个月经周期的子宫内膜中都表达IL-1RtI mRNA，并在早晚黄体期达到峰值,人子宫内膜上皮细胞具有IL-1的结合位点和IL-1RtI的免疫学活性[4]。人子宫内膜IL-1RtI的表达是通过IL-1β来调节的。体外蛋白水平和mRNA水平的实验研究表明，虽然EEC和ESC中都可监测到IL-1RtI的免疫活性和mRNA的表达，但是EEC表达高水平的IL-1RtImRNA不受IL-1β的调节，而ESC中IL-1RtI mRNA的表达受IL-1β的调节[4]。
IL-1ra 在子宫内膜选择性表达，其存在形式有胞内型和分泌型两种。IL-1ra在整个月经周期中都存在，主要在上皮中表达。和早中黄体期相比，IL-1ra在滤泡期表达明显升高，黄体期的子宫基质细胞中也有IL-1ra的表达。用RT-PCR检测到ESC和EEC中有胞内形式IL-1ra表达[10],表明IL-1ra在子宫内膜中的调节作用。
, 百拇医药 IL-1RtI在合胞体滋养层和蜕膜中增生的内膜腺体表达。IL-1β在绒毛细胞滋养层、合胞体滋养层、中间滋养层和基质蜕膜细胞中表达。IL-1ra在母体蜕膜腺上皮和绒毛细胞中表达[4]。
(二)小鼠 在着床前期IL-1RtI在小鼠子宫内膜腔上皮表达显著升高[4]。在孕小鼠子宫内膜内检测IL-1 mRNA 的表达，发现第3天时表达很低，但在第4天下午时达到高峰，在第7、8天时又降到很低的水平，推测这是受雌激素和孕激素影响的结果[11]。
对人和小鼠的子宫内膜中IL-1系统的研究发现,子宫内膜和胚胎中都是既有IL-1受体的表达，又有IL-1和IL-1ra的表达，说明IL-1系统在胚胎和子宫内膜的对话中，通过配体-受体-拮抗剂的相互作用调节胚胎的着床，虽然其作用机制还有待进一步研究，但可以肯定的是子宫内膜中IL-1和IL-1ra对调节受体的表达具有重要作用。
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四、IL-1系统的激素调节
激素的调节作用始终贯穿于胚泡着床的全过程，激素调节IL-1,而IL-1也调节某些激素的表达。
监测人血清水平和子宫内膜腔上皮内IL-1α、IL-1β和IL-1ra水平。发现血清中IL-1α和IL-1β的水平不受激素调节，而孕酮可以使子宫内膜腔上皮内IL-1α和IL-1β水平升高。血清中监测不到IL-1ra的水平。用免疫组化证明IL-1β在子宫内膜的上皮细胞和基质细胞中表达,而IL-1ra在子宫内膜腔上皮中表达。以上实验证明,子宫内膜中的IL-1系统受激素的旁分泌调节。另外，子宫内膜腔上皮中IL-1α、IL-1β和IL-1ra的水平在生理激素浓度和超生理激素浓度不相同。这就进一步证明了在人的胚胎着床过程中激素对IL-1的旁分泌调节作用[4]。
前列腺素在胚泡着床过程中起重要作用,在体外培养的子宫基质细胞中加入IL-1β后，PGF2a显著升高，并且这一现象可以被NS398抑制，NS398是环氧合酶-2(COX-2,一种PGH合成酶)基因的特异性抑制剂,说明IL-1β可以诱导COX-2基因表达[12],IL-1通过调节前列腺素E表达在胚泡和子宫内膜之间发挥作用。促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)mRNA在小鼠的着床位点高表达，着床位点的子宫基质细胞中也可以监测到CRF。IL-1可以引发CRF 的表达，从而作为一种自分泌/旁分泌调节因子在着床过程中发挥作用[13]。另有实验表明，在培养的黄体期的子宫腺体上皮细胞(GSC)和基质细胞(STC)中，IL-1α和肿瘤坏死因子α(TNFα)可以刺激PGF2和PGE2的分泌[14]。
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有实验表明，IL-1 的旁分泌自分泌途径可刺激合胞体滋养层IL-1RtI的定位，从而影响hCG的分泌[1]。LH可以刺激IL-1β的表达，IL-1在黄体化过程中起重要作用[15]。以上实验证明IL-1和孕激素、前列腺素、LH等有密切关系,孕激素和LH都能调节IL-1的表达，而IL-1又调节PGE、PGF和hCG的分泌，它们的相互调节，在着床过程中起重要作用。
五、IL-1系统与胚胎着床
IL-1系统在胚胎和子宫内膜中的表达构成了胚胎和子宫内膜之间“对话”机制的物质基础，这个在早期胚泡着床过程中母体和胚泡之间形成的配体-受体-拮抗剂系统说明IL-1形成了一个自分泌、旁分泌系统，在早期胚泡着床过程中起重要作用。在此系统中配体、受体、拮抗剂之间的关系不是孤立的，它们可能通过某种机制相互调节，从而达到一种动态平衡。例如子宫内膜中IL-1RtI的表达受IL-1β的调节[4]。IL-1α、IL-1β和IL-1ra在不同阶段的胚胎培养液中都是缺乏的，并且只有在和EEC共培养时IL-1才有选择性表达[1，6]，说明子宫内膜调节胚泡IL-1的表达水平。IL-1Rt-I在着床前期的子宫内膜腔上皮的表达达到峰值，IL-1β具有加强子宫内膜上皮细胞的凋亡的作用[16]。腹腔注射IL-1ra可以大大降低胚泡的着床率，IL-1ra直接影响了胚胎和子宫内膜上皮的粘附，导致着床位点整合素α4、αv、β3的下降[17]。封锁母体子宫内膜上的IL-1RtI可以阻止小鼠的胚泡植入，IL-1和IL-1RtI的结合是着床过程中的重要步骤，这一结合在扩展过程中至关重要，所以腔上皮上大量的IL-1RtI是必需的，一旦胚泡穿过上皮开始向基质入侵，就自身分泌IL-1和其它细胞因子从而导致着床[3]。IL-1ra干扰粘附还未被证实，但IL-1可以导致人的内皮细胞和嗜中性细胞发生粘附，在抑制内皮细胞和嗜中性细胞发生粘附时可检测到IL-1ra的活性，籍此可以推测IL-1ra在胚泡和子宫内膜之间的作用[4]。经体外受精实验证实，高水平的IL-1α和β可以提高着床率。TNF和IL-1可以通过抑制子宫基质细胞的蜕膜化保证正常受孕[18]。这些都说明IL-1系统在成功着床中的重要作用。从总体上讲，胚胎着床是受激素调控的，激素的调控引发细胞因子(特别是IL-1系统)在胚胎和子宫内膜的“对话”，从而影响子宫内膜接受性的标志分子——整合素β3的表达，使胚胎成功着床[19]。
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虽然大家都认为IL-1系统在胚胎着床过程中起着十分重要的作用，但对白介素转化酶(ICE)和IL-1RtI的研究表明，着床并不需要IL-1受体信号转导[2]。同时，有研究表明在野生型缺乏IL-1RtI的小鼠，其生殖现象没有太大的变化，若此时注射IL-1Ra或IL-1 RtI的单克隆抗体35F5，阻止配体和IL-1RtI 的结合，也不能影响胚泡着床[20]。本实验室关于IL-1β以及IL-1RtI的研究也表明，虽然IL-1系统在小鼠胚胎着床过程中起着重要的作用，但足够剂量的抗体并不能完全阻断着床(待发表)。这些现象可以解释为在胚胎着床这一复杂的过程中，有许多细胞因子和生长因子参与其中的调节，除IL-1外，还有干扰素-γ(gamma interferon,IFN-γ)、转化生长因子β(transforming growth factor,TGF-β)、集落刺激因子-1(colony stimulating factor-1,CSF-1)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)等,这些因子之间可能形成一个调控网络，虽然IL-1通路是胚胎着床的一条重要的调节通路，但当其受到阻碍时，可以通过或启动其它因子在胚胎和子宫内膜之间形成对话并向调节通路下游传递信号，起到一种补偿作用，从而启动胚泡着床。胚泡成功的着床需要多种细胞因子的共同作用,不同的细胞因子之间的平衡表达在调节胚泡的发育中起重要作用。
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六、展望
胚胎着床是动物生殖过程中的关键环节，其中一些细胞因子起重要作用，它们能够充当子宫内膜微环境的“局部调节者” (local mediators)。IL-1系统组成的配体-受体-拮抗剂系统在胚泡以及子宫内膜的特异性表达，表明IL-1系统在胚胎着床过程起重要作用。如果把IL-1、LIF、EGF等着床过程中的重要因子的研究结合起来，阐明它们的关系，有望通过阻断细胞因子而彻底阻断胚胎着床。胚胎着床和肿瘤浸润有着惊人的相似性，近年来临床中IL-1在脊髓恢复和一些癌症治疗中的应用日渐成熟，如果在进一步研究IL-1系统的基础上借鉴临床肿瘤治疗中的成功经验，IL-1在生殖和避孕领域将有着广阔的应用前景。
中国科学院“百人计划”和计划生育生殖生物学国家重点实验室资助课题
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