庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)临床研究进展
作者：茹海匀
单位：茹海匀(广西柳州市人民医院 柳州 545001)
关键词：肝炎，庚型；肝炎病毒；肝炎，病毒性，人
右江民族医学院学报0003123 中图分类号：R373.2 文献标识码：A
文章编号：1001-5817(2000)03-0485-03
庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)是1995年美国Simons等[1]率先应用分子生物学技术发现的一种新型肝炎相关病毒(以下简称HGV)，其基因组为单股正链RNA，与丙型肝炎病毒(HCV)同属黄病毒科。HGV的发现，引起国际医学界的广泛关注并开展了大量研究。几年来有关HGV诸方面的研究不断取得新的进展，研究结果表明，该病毒主要经血和血制品等肠道外途径传播。静注毒品成瘾者、血液透析病人、多次受血或使用血制品者、各种急慢性肝炎病人、器官移植病人以及肝炎相关的再生障碍性贫血病人等，是HGV感染的高危人群。但由于庚型肝炎(HG)多为重叠或混合其它肝炎病毒感染，研究比较困难，目前对HGV的临床意义还不十分清楚，对其是否为真正的肝炎病毒尚有争议，现将有关HGV临床研究近况综述如下：
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1 庚型肝炎(HG)的一般临床特征
HGV相关性肝炎，一般临床症状较轻，黄疸少见，丙氨酸转氨酶(ALT)均值较丙型肝炎(HC)病人低，约有一半HGV感染者ALT正常，另一半可发展成临床型肝炎，因其与HC及乙型肝炎(HB)具有共同的感染途径，故可与HCV和或HBV联合感染。以逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法来评价病毒血症的变化，发现至少有5种HGV阳性模式[2]：①一过性病毒血症，病毒很快被机体免疫反应所清除，临床上呈急性肝炎或亚临床经过；②连续9年血清中均含有中到高滴度的HGV，且病毒的滴度并不随着时间而波动；③病毒持续处于低滴度状态；④间隙性病毒血症；⑤偶尔发现病毒血症，病毒滴度波动甚大，表明HGV可在机体内持续存在，易演变为慢性持续感染状态，临床上表现为慢性肝炎或无症状病毒携带者。
2 HGV经血传播的临床研究
应用RT-PCR法检测验HGV RNA表明，HGV呈世界性分布，供血员中HGV携带率较高。在日本、美国和中国[3～6]，ALT正常的献血员中其HGV感染率分别为0.5%、1.3%和5.44%，ALT异常的献血员中分别为1.0%、5.6%和4.34%，静脉吸毒者中分别为20%，10%和23.3%。另在部份其它发达国家和地区的供血员HGV感染率大约在1%～5%。我国部份省市供血员HGV感染率大约在0.9%～9%[5～8]。HGV感染状况与肝功正常与否无关。HGV阳性肝功正常的供血员为无症状病毒携带者。
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虽然供血员中HGV携带率高，但受血者中感染率低。凌斌华[7]根据国外比较供血员及未灭活处理的血制品中HGV和HCV的感染率发现，供血员中HGV感染率(3.2%)远高于HCV(0.075%)，且17批凝血因子Ⅷ中，16批为HGV RNA阳性，被检的6批凝血因子Ⅸ均为HGV RNA阳性。但接受未灭活病毒浓缩剂治疗的血友病人的HGV感染率仅为14%，HCV感染率高达83%；长期进行免疫球蛋白替换治疗的患者HGV感染率5.4%，各种接受血制品治疗的患者的HGV感染率在5%～25%。尽管未灭活病毒血制品极大程度地受到HGV污染。但使用这些血制品并未使治疗者发生很高的HGV持续性感染，大多数病人ALT正常，未见明显致病作用。相反，引起HCV感染却相当普遍，提示可能HGV与HCV引起慢性感染的能力不同，血制品中HGV的传染性较HCV低，或者HGV对人体产生持久性感染的能力较弱。另Berger等[7]观察4例使用污染了HCV、HGV的免疫球蛋白的HIV病人，在治疗过程中只感染了HCV，1年内无一例感染HGV，由此认为静脉注射HGV污染的免疫球蛋白并无直接传播HGV的作用。而H.J.Alter等[9]对79例输血后肝炎病人研究发现，63例(80%)与HCV感染有关， 6例重叠HGV感染，3例为急性HGV感染。单纯HGV感染所致的肝炎患者表现为急性轻型肝炎，其平均ALT水平为198U/L，全部病例均无黄疸出现，其ALT水平与HGV RNA水平高低无关。而重叠HGV感染的HC并不比单HC病情严重其血清ALT水平仅与HCV RNA呈正相关，与HGV RNA水平无关。同时在357例受血者中35例获得HGV感染，仅有3例表现为肝炎。在157例对照者中只有1例及在500例随机选择的献血员有7例(1.4%)检出HGV RNA，作者认为大多数HGV感染不会导致肝炎发生，HGV感染不会加重HCV感染的恶化。
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3 各型肝炎病人中的HGV感染
急性肝炎中约10%～20%为非甲-戊型肝炎。 为确定HGV与急性肝炎是否相关， 采用RT-PCR技术在非甲～戊型肝炎的急性肝炎中检测HGV RNA，日本、美国、意大利分别报道[2,7,10]有2%、9%、35%阳性率，我国为0.7%～1.5%。美国疾病控制中心报道在非甲～戊型输血后肝炎中，阳性率为23.8%。廖胜东等[11] 在24例急性黄疸型肝炎病例中， 测出单纯HGV感染3例(12.5%)，其血清ALT水平在488±65U/L之间， AST在452±71U/L之间， TPiL在77.1±14.3μmol/L。其ALT在1个月内均等恢复正常，黄疸消退，而HGV RNA在ALT降到正常后仍持续6个月以上才转阴。何忠平等[12]有类似报道。说明HG可有急性黄疸型，其临床表现与其它急性黄疸型肝炎相似。
关于HGV与暴发性肝衰竭(FHF)的关系各家报道不一[13]，日本Yoshiba等报道在FHF中HGV检出率高达50%，但日本的Kuroki等提出异议，他们在7例非甲～戊型暴发型肝炎患者中仅发现1例在入院输血后检出HGV RNA阳性，且仅此1例存活，由此认为在日本HGV在重症肝炎中的作用是极其有限的。日本与德国的报道指出HGV与FHF相联系的可能高达40%～50%，但澳大利及英国有学者认为HGV不是FHF的致病原。张绪清等[14]研究发现抗-HGV阳性重症肝炎患者的病死率为100%(5/5)，单纯HBV感染者的病死率仅为36.4%(4/11)，由此认为HGV重叠感染可能更易发生重症肝炎且预后更差。各地报道的差异，可能与标本采取时间，病人是否多次接受过输血或血制品治疗等有一定关系。此外可能与不同的HGV变异株有关。另[7]排除经血和血制品感染途径，对19例无输血史的暴发性肝炎病人中单独HCV感染和合并HGV感染者的比较分析显示，单独HCV感染的所有病人显示慢性进展，而合并感染HGV的HC病人很快进入肝衰竭的晚期。提示HGV可能影响HCV暴发性肝炎的临床过程。目前还不能判定HGV感染是由于输血引起抑或是致暴发性肝炎的病原，但多数学者倾向于前者。
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资料表明[2]HGV引起的慢性肝炎约占所有慢性肝炎的10%。在非乙非丙型慢性肝炎中，HGV引起者达16%，但在慢性丙型肝炎中，HGV感染率为18.75%。Linnen等[15]研究了慢性非甲～丙型肝炎病例中HGV的存在状况，结果110例欧洲的慢性病例中，9例检出HGV RNA，而48例南美洲的慢性病例中，6例检出HGV RNA，检出率分别为8.18%和12.5%。Goeser等[16]研究70例慢性丙型肝炎，其中HGV RNA阳性18例。除了3例合并HBV感染者和1例4重感染者(HBV、HCV、HDV和HGV)，余66例中有17例HGV阳性(25.8%)。比较单纯HCV感染组和合并HGV感染组的病人在性别、年龄分布、病程、是否合并肝硬变、是否酗酒，HCV的亚型分布以及HCV的血清含量上无差异，两组病人的ALT、AST、γ-GT、胆红素、血清蛋白含量等临床指标上也无区别，甚至在两组病人肝活检的病理改变上也无统计学差异。国内有相似报道。黄桂海等[17]对34例HGV感染者进行临床分析，结果有32例与其它类型肝炎病毒(A～E型)重叠感染，以与HBV(7.2%)、HCV(16.1%)重叠感染为多。而且HGV感染在慢性肝炎组较高(12%)，在慢性重症肝炎组(3.4%)以及肝硬变组(3.1%)较低。其中2例非甲～戊型慢性HG患者病情并不严重，有乏力，纳差3年，ALT仅轻度升高，1例伴轻度黄疸，经治疗后临床症状及肝动能迅速恢复。国外还有报道，在慢性乙型肝炎和丁型肝炎患者中，HGV的感染率分别为16.7%和39.9%。多项研究表明HGV是临床非甲-戊型慢性肝炎的重要致病因子。HGV在慢性肝炎中，多与HBV和或HCV重叠感染，HGV感染(含重叠感染)的临床表现多数症状较轻，恢复较快，部分可导致肝病慢化，其与肝硬变关系值得进一步研究。
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4 庚型肝炎临床和病理特征
各地对HGV的研究，多为分子生物学与流行病学研究与分析，在其临床病理特征和病毒定位方面报道较少。法国Bralet MP[18]，分析105例慢性HCV感染的肝活检标本，其中17例同时感染HGV，把HCV单独感染组与HCV、HGV共同感染组进行组织学比较，发现在肝炎活动，肝纤维化，肝硬变程度等方面两组间无统计学差异。为建立动物感染模型， Bukhi J等[19]以HGV阳性血浆 (约含107～108HGV基因组)，静脉注入2只黑猩猩体内，随访75个月，接种16周后血清HGV滴度达106～107 ，结果2只黑猩猩均未出现肝炎，每周测定ALT均正常，肝组织学未见炎症改变。但我国许家璋等[20,21]从1100例各型肝炎中检出HGV RNA(RT—PCR)阳性病例75例，其中单独HGV感染者23例(30.7%)，重叠HAV、HBV、HCV或HEV感染者52例(69.3%)。并着重开展庚型肝炎临床和病理研究，对临床和病理确诊的22例庚型肝炎作了系统观察，结果提示：HGV感染的临床模式有6种，以重叠HBV、HCV、HAV或HEV感染为主，占63.6%(14/22)，又以重叠HBV或HCV居多，在重叠HBV感染时应警惕发生重型肝炎的可能；单独HGV感染者临床少见。其中单独HGV感染者8例临床病理特征是：①临床症状轻，多为亚临床型；②体征少，慢性化程度高；③血清ALT和AST呈轻度或中度升高；④肝组织损伤较轻多为灶性坏死和轻度碎屑样坏死，汇管区有不同程度淋巴细胞漫润；⑤电镜下见肝细胞线粒体肿胀，肝糖原颗粒聚积，肝纤维组织增生早但程度轻；⑥HGV在肝组织内呈散在分布，为胞浆型。证实了HGV属嗜肝病毒，免疫损伤可能参与了庚型肝炎的肝损伤机制，HGV具有致病性。诸多用免疫组化及原位杂交等技术对肝组织学研究，也证实HGV在慢性肝炎，重症肝炎等各类肝炎的发病中起一定作用。但有人在胰腺组织中检出HGV NS5Ag，认为HGV确实存在肝外感染，可能为一泛嗜性病毒。目前中国学者[20]已成功地建立了中国恒河猴HGV感染的动物模型，初步证实恒河猴对HGV敏感。其研究结果显示，无论是小剂量HGV阳性血清多次攻击，还是大剂量一次攻击，实验动物在攻击后第30天血清ALT、AST轻度升高，且可持续异常9月之久，感染后第30天、90天清中均可检出HGV RNA，序列分析证实为HGV cDNA 。提示，HGV是一种嗜肝病毒，具致病性，感染后可导致血清学和组织学系列变化，虽组织学损伤轻，但慢性化程度高。HG动物模型的建立，为进一步研究HGV的致病性，HGV感染时对肝组织的进行性损伤过程以及HG的发生，发展等临床经过及防治的规律提供了良好的研究基础。
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参考文献
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(收稿日期：2000-04-18，修订日期：2000-05-08), 百拇医药
单位：茹海匀(广西柳州市人民医院 柳州 545001)
关键词：肝炎，庚型；肝炎病毒；肝炎，病毒性，人
右江民族医学院学报0003123 中图分类号：R373.2 文献标识码：A
文章编号：1001-5817(2000)03-0485-03
庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)是1995年美国Simons等[1]率先应用分子生物学技术发现的一种新型肝炎相关病毒(以下简称HGV)，其基因组为单股正链RNA，与丙型肝炎病毒(HCV)同属黄病毒科。HGV的发现，引起国际医学界的广泛关注并开展了大量研究。几年来有关HGV诸方面的研究不断取得新的进展，研究结果表明，该病毒主要经血和血制品等肠道外途径传播。静注毒品成瘾者、血液透析病人、多次受血或使用血制品者、各种急慢性肝炎病人、器官移植病人以及肝炎相关的再生障碍性贫血病人等，是HGV感染的高危人群。但由于庚型肝炎(HG)多为重叠或混合其它肝炎病毒感染，研究比较困难，目前对HGV的临床意义还不十分清楚，对其是否为真正的肝炎病毒尚有争议，现将有关HGV临床研究近况综述如下：
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1 庚型肝炎(HG)的一般临床特征
HGV相关性肝炎，一般临床症状较轻，黄疸少见，丙氨酸转氨酶(ALT)均值较丙型肝炎(HC)病人低，约有一半HGV感染者ALT正常，另一半可发展成临床型肝炎，因其与HC及乙型肝炎(HB)具有共同的感染途径，故可与HCV和或HBV联合感染。以逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法来评价病毒血症的变化，发现至少有5种HGV阳性模式[2]：①一过性病毒血症，病毒很快被机体免疫反应所清除，临床上呈急性肝炎或亚临床经过；②连续9年血清中均含有中到高滴度的HGV，且病毒的滴度并不随着时间而波动；③病毒持续处于低滴度状态；④间隙性病毒血症；⑤偶尔发现病毒血症，病毒滴度波动甚大，表明HGV可在机体内持续存在，易演变为慢性持续感染状态，临床上表现为慢性肝炎或无症状病毒携带者。
2 HGV经血传播的临床研究
应用RT-PCR法检测验HGV RNA表明，HGV呈世界性分布，供血员中HGV携带率较高。在日本、美国和中国[3～6]，ALT正常的献血员中其HGV感染率分别为0.5%、1.3%和5.44%，ALT异常的献血员中分别为1.0%、5.6%和4.34%，静脉吸毒者中分别为20%，10%和23.3%。另在部份其它发达国家和地区的供血员HGV感染率大约在1%～5%。我国部份省市供血员HGV感染率大约在0.9%～9%[5～8]。HGV感染状况与肝功正常与否无关。HGV阳性肝功正常的供血员为无症状病毒携带者。
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虽然供血员中HGV携带率高，但受血者中感染率低。凌斌华[7]根据国外比较供血员及未灭活处理的血制品中HGV和HCV的感染率发现，供血员中HGV感染率(3.2%)远高于HCV(0.075%)，且17批凝血因子Ⅷ中，16批为HGV RNA阳性，被检的6批凝血因子Ⅸ均为HGV RNA阳性。但接受未灭活病毒浓缩剂治疗的血友病人的HGV感染率仅为14%，HCV感染率高达83%；长期进行免疫球蛋白替换治疗的患者HGV感染率5.4%，各种接受血制品治疗的患者的HGV感染率在5%～25%。尽管未灭活病毒血制品极大程度地受到HGV污染。但使用这些血制品并未使治疗者发生很高的HGV持续性感染，大多数病人ALT正常，未见明显致病作用。相反，引起HCV感染却相当普遍，提示可能HGV与HCV引起慢性感染的能力不同，血制品中HGV的传染性较HCV低，或者HGV对人体产生持久性感染的能力较弱。另Berger等[7]观察4例使用污染了HCV、HGV的免疫球蛋白的HIV病人，在治疗过程中只感染了HCV，1年内无一例感染HGV，由此认为静脉注射HGV污染的免疫球蛋白并无直接传播HGV的作用。而H.J.Alter等[9]对79例输血后肝炎病人研究发现，63例(80%)与HCV感染有关， 6例重叠HGV感染，3例为急性HGV感染。单纯HGV感染所致的肝炎患者表现为急性轻型肝炎，其平均ALT水平为198U/L，全部病例均无黄疸出现，其ALT水平与HGV RNA水平高低无关。而重叠HGV感染的HC并不比单HC病情严重其血清ALT水平仅与HCV RNA呈正相关，与HGV RNA水平无关。同时在357例受血者中35例获得HGV感染，仅有3例表现为肝炎。在157例对照者中只有1例及在500例随机选择的献血员有7例(1.4%)检出HGV RNA，作者认为大多数HGV感染不会导致肝炎发生，HGV感染不会加重HCV感染的恶化。
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3 各型肝炎病人中的HGV感染
急性肝炎中约10%～20%为非甲-戊型肝炎。 为确定HGV与急性肝炎是否相关， 采用RT-PCR技术在非甲～戊型肝炎的急性肝炎中检测HGV RNA，日本、美国、意大利分别报道[2,7,10]有2%、9%、35%阳性率，我国为0.7%～1.5%。美国疾病控制中心报道在非甲～戊型输血后肝炎中，阳性率为23.8%。廖胜东等[11] 在24例急性黄疸型肝炎病例中， 测出单纯HGV感染3例(12.5%)，其血清ALT水平在488±65U/L之间， AST在452±71U/L之间， TPiL在77.1±14.3μmol/L。其ALT在1个月内均等恢复正常，黄疸消退，而HGV RNA在ALT降到正常后仍持续6个月以上才转阴。何忠平等[12]有类似报道。说明HG可有急性黄疸型，其临床表现与其它急性黄疸型肝炎相似。
关于HGV与暴发性肝衰竭(FHF)的关系各家报道不一[13]，日本Yoshiba等报道在FHF中HGV检出率高达50%，但日本的Kuroki等提出异议，他们在7例非甲～戊型暴发型肝炎患者中仅发现1例在入院输血后检出HGV RNA阳性，且仅此1例存活，由此认为在日本HGV在重症肝炎中的作用是极其有限的。日本与德国的报道指出HGV与FHF相联系的可能高达40%～50%，但澳大利及英国有学者认为HGV不是FHF的致病原。张绪清等[14]研究发现抗-HGV阳性重症肝炎患者的病死率为100%(5/5)，单纯HBV感染者的病死率仅为36.4%(4/11)，由此认为HGV重叠感染可能更易发生重症肝炎且预后更差。各地报道的差异，可能与标本采取时间，病人是否多次接受过输血或血制品治疗等有一定关系。此外可能与不同的HGV变异株有关。另[7]排除经血和血制品感染途径，对19例无输血史的暴发性肝炎病人中单独HCV感染和合并HGV感染者的比较分析显示，单独HCV感染的所有病人显示慢性进展，而合并感染HGV的HC病人很快进入肝衰竭的晚期。提示HGV可能影响HCV暴发性肝炎的临床过程。目前还不能判定HGV感染是由于输血引起抑或是致暴发性肝炎的病原，但多数学者倾向于前者。
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资料表明[2]HGV引起的慢性肝炎约占所有慢性肝炎的10%。在非乙非丙型慢性肝炎中，HGV引起者达16%，但在慢性丙型肝炎中，HGV感染率为18.75%。Linnen等[15]研究了慢性非甲～丙型肝炎病例中HGV的存在状况，结果110例欧洲的慢性病例中，9例检出HGV RNA，而48例南美洲的慢性病例中，6例检出HGV RNA，检出率分别为8.18%和12.5%。Goeser等[16]研究70例慢性丙型肝炎，其中HGV RNA阳性18例。除了3例合并HBV感染者和1例4重感染者(HBV、HCV、HDV和HGV)，余66例中有17例HGV阳性(25.8%)。比较单纯HCV感染组和合并HGV感染组的病人在性别、年龄分布、病程、是否合并肝硬变、是否酗酒，HCV的亚型分布以及HCV的血清含量上无差异，两组病人的ALT、AST、γ-GT、胆红素、血清蛋白含量等临床指标上也无区别，甚至在两组病人肝活检的病理改变上也无统计学差异。国内有相似报道。黄桂海等[17]对34例HGV感染者进行临床分析，结果有32例与其它类型肝炎病毒(A～E型)重叠感染，以与HBV(7.2%)、HCV(16.1%)重叠感染为多。而且HGV感染在慢性肝炎组较高(12%)，在慢性重症肝炎组(3.4%)以及肝硬变组(3.1%)较低。其中2例非甲～戊型慢性HG患者病情并不严重，有乏力，纳差3年，ALT仅轻度升高，1例伴轻度黄疸，经治疗后临床症状及肝动能迅速恢复。国外还有报道，在慢性乙型肝炎和丁型肝炎患者中，HGV的感染率分别为16.7%和39.9%。多项研究表明HGV是临床非甲-戊型慢性肝炎的重要致病因子。HGV在慢性肝炎中，多与HBV和或HCV重叠感染，HGV感染(含重叠感染)的临床表现多数症状较轻，恢复较快，部分可导致肝病慢化，其与肝硬变关系值得进一步研究。
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4 庚型肝炎临床和病理特征
各地对HGV的研究，多为分子生物学与流行病学研究与分析，在其临床病理特征和病毒定位方面报道较少。法国Bralet MP[18]，分析105例慢性HCV感染的肝活检标本，其中17例同时感染HGV，把HCV单独感染组与HCV、HGV共同感染组进行组织学比较，发现在肝炎活动，肝纤维化，肝硬变程度等方面两组间无统计学差异。为建立动物感染模型， Bukhi J等[19]以HGV阳性血浆 (约含107～108HGV基因组)，静脉注入2只黑猩猩体内，随访75个月，接种16周后血清HGV滴度达106～107 ，结果2只黑猩猩均未出现肝炎，每周测定ALT均正常，肝组织学未见炎症改变。但我国许家璋等[20,21]从1100例各型肝炎中检出HGV RNA(RT—PCR)阳性病例75例，其中单独HGV感染者23例(30.7%)，重叠HAV、HBV、HCV或HEV感染者52例(69.3%)。并着重开展庚型肝炎临床和病理研究，对临床和病理确诊的22例庚型肝炎作了系统观察，结果提示：HGV感染的临床模式有6种，以重叠HBV、HCV、HAV或HEV感染为主，占63.6%(14/22)，又以重叠HBV或HCV居多，在重叠HBV感染时应警惕发生重型肝炎的可能；单独HGV感染者临床少见。其中单独HGV感染者8例临床病理特征是：①临床症状轻，多为亚临床型；②体征少，慢性化程度高；③血清ALT和AST呈轻度或中度升高；④肝组织损伤较轻多为灶性坏死和轻度碎屑样坏死，汇管区有不同程度淋巴细胞漫润；⑤电镜下见肝细胞线粒体肿胀，肝糖原颗粒聚积，肝纤维组织增生早但程度轻；⑥HGV在肝组织内呈散在分布，为胞浆型。证实了HGV属嗜肝病毒，免疫损伤可能参与了庚型肝炎的肝损伤机制，HGV具有致病性。诸多用免疫组化及原位杂交等技术对肝组织学研究，也证实HGV在慢性肝炎，重症肝炎等各类肝炎的发病中起一定作用。但有人在胰腺组织中检出HGV NS5Ag，认为HGV确实存在肝外感染，可能为一泛嗜性病毒。目前中国学者[20]已成功地建立了中国恒河猴HGV感染的动物模型，初步证实恒河猴对HGV敏感。其研究结果显示，无论是小剂量HGV阳性血清多次攻击，还是大剂量一次攻击，实验动物在攻击后第30天血清ALT、AST轻度升高，且可持续异常9月之久，感染后第30天、90天清中均可检出HGV RNA，序列分析证实为HGV cDNA 。提示，HGV是一种嗜肝病毒，具致病性，感染后可导致血清学和组织学系列变化，虽组织学损伤轻，但慢性化程度高。HG动物模型的建立，为进一步研究HGV的致病性，HGV感染时对肝组织的进行性损伤过程以及HG的发生，发展等临床经过及防治的规律提供了良好的研究基础。
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(收稿日期：2000-04-18，修订日期：2000-05-08), 百拇医药