肾上腺髓质素与心血管疾病
作者：陈宏(综述) 蒋宝琦 王伟民(审校)
单位：陈宏(解放军第466医院，北京 100036)；蒋宝琦 王伟民(北京医科大学人民医院)
关键词：
中国急救医学000953 近年对心血管内分泌血管活性物质研究进展迅速，继心钠素(ANP)和内皮素(ET)之后，新发 现的“肾上腺髓质素”作为一种新的降压活性激素参与对机体多种生理和病理活动的调节已 受到高度重视。1993年日本学者Kitamura等[1]研究发现，在人手术切除的嗜铬细 胞瘤组织提取液中含有一种可增加大鼠血小板环磷酸腺苷酸(cAMP)水平的新的降压多肽类物 质，因最初是从嗜铬细胞瘤组织中提取的，故命名为“肾上腺髓质素”(Adrenomedullin AD M)。并进一步研究证实该物质广泛分布于全身各个系统，具有强大的降压、舒张血管、扩张 肺、肾动脉，解除支气管痉挛，调节机体内分泌功能和抑制血管平滑肌增生等多种生物学作 用。其在心血管、呼吸、肾脏、内分泌等系统功能的生理调节与疾病的病理生理机制中的 作用 已受到密切的关注。研究表明，ADM是一种新的心血管内分泌激素具有活力的降压肽，现综 述如下。
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1 ADM的结构、受体及其分布
1.1 ADM的结构
Kitamura等[2]人研究了人的ADM是由52个氨基酸组成，分子内有一个二硫键，联接 两个半胱氨酸，形成一个由6个氨基酸组成的环状结构。ADM氨基酸序列降钙素基因相关肽(C GRP)和胰淀粉样肽(Amylin)具有一定同源性，它们可能同属于一个肽类家族。前体ADM原(Pr eproadrenomedullin,prepro ADM)由185个氨基酸组成，分子量为20 kDa，在氨基酸端都有 一个由21个氨基酸残基组成的信号肽，切去信号肽后可转变为ADM原(Proadrenomedullin,pr oADM)。在Pro ADM中除ADM外，其氨基端还有一个由20氨基酸组成的新的多肽，依此为Gly-L ys-Arg，被命名为PAMP(Proadrenomedullin N-terminal 20 peptide,Pro ADM-N20)，亦具 有生物活性[3]。
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1.2 ADM受体
药理学研究表明，在血管平滑肌膜、内皮细胞膜、心、肺、肝、神经细胞上均存在ADM的受 体。ADM的受体分布与降钙素基因相关肽(CGRP)受体的分布类似，但肾上腺不存在ADM受体 [2]。ADM与受体结合后可激活腺苷酸环化酶，通过使细胞内cAMP水平增加来发挥其 生 物学效应。其作用可被CGRP受体阻断剂—CGRP(8-37)所阻断，提示ADM的作用可部分由CGRP 受体介导。
1.3 ADM的分布
Kitamura、sakata等研究表明：ADM广泛分布于人体各个系统组织之中。在外周组织肾上腺 髓 质素和来源于肾上腺髓质的嗜铬细胞组织中的ADM含量较高。人体不同脏器组织内ADM含量依 次为：嗜铬细胞瘤>肾上腺髓质>肺脏>肾脏>脑皮质>小肠>心室肌及心房肌组织。Joug asaki等[3]用免疫组化技术对犬的心脏和主动脉进行了研究对比，发现心房和心室 的心肌内均含有ADM样免疫活性物质，以前者居多，存在于心肌细胞的胞浆中，以胞浆外周 分布较广。Sugo等[4]报告，血管内皮细胞是血浆ADM的重要来源，血管平滑肌细胞 中ADM的分泌量约是内皮细胞中ADM分泌量的1/6，RNA blot分析显示，内皮细胞中ADM mRNA 的表达量比肾上腺髓质高20～40倍。由此可见，ADM可能主要是血管内皮细胞局部产生和分 泌的一种局部激素，它以自分泌和旁分泌的方式发挥其调节血管功能的作用。
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Nishikimi等[5]发现在血液中ADM的浓度较高，除了肺动脉血中的ADM水平略高于主 动脉外，血中的ADM含量比较均匀，提示肺循环可能是内源性ADM的重要清除部位。lchiki等 [6]人用放射免疫法测得正常人血浆中ADM含量为17.2±6.4 pg/ml，血中的ADM可 能主要来自血管内皮细胞，而不是肾上腺髓质、肺、肾和心肌等组织。Meeran等[7] 人研究提出ADM在循环血中的半衰期较短，为22±1.6 min，尿中的ADM水平比血中高6 倍，因此，循环血中的ADM可能主要由尿排出。
2 ADM的生物学效应的基础研究
2.1 ADM可增加细胞内cAMP水平
药理学研究表明，ADM与其受体结合后可激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量升高，此作 用强度呈剂量依赖趋势。Nuki等[8]在大鼠肠系膜灌流模型上加入人与大鼠ADM，发 现细胞内cAMP水平升高，增加鼠血小板cAMP作用的半数有效剂量(ED50)分别为94 nmol与50 nmol，较CGRP稍弱35 nmol ADM和cAMP的增加不能被心得安和消炎痛阻断，但CGRP受体阻断 —CGRP[8-37]可抑 制ADM引起的cAMP增加。Sato等[9]在培养的心肌细胞中加入ADM可致细胞内cAMP积 累，且成剂量依赖性，并随后抑制ANP基因的表达。可能ADM的作用机制与激活环磷酸腺苷酸 有关。
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2.2 强大的降压作用
2.2.1 降压作用的基础研究
Sakata[16]在实验中给麻醉大鼠静滴ADM可引起快速、强烈而持久的降压作用，并 存在剂量依赖关系，降压作用可持续30～60分钟，但心率无明显改变。Nuki等[11] 研究发现其降压作用与已知的降压肽CGRP类似，CGRP受体阻断剂—CGRP[8-37]可以完全阻 断 ADM的降压作用。因此ADM的降压作用可能是通过其特异的受体介导的。但有学者(Kohuo)在 实验中未观察到CGRP[8-37]对ADM[13-52]降压作用有明显影响，而一氧化氮合酶(NOS) 的竞争拮抗剂L-NG-硝基-精氨酸(LNNA)可部分抑制降压作用，考虑ADM[13-52]的血管降 压作用是由NO介导的。ADM亦可使肾小球滤过率增加和肾小管重吸收的减少，引起利钠、利 尿反应，导致血压下降。其确切机制还未探明[12]。Kohno等[13]在培养 的血管平滑肌细胞中观察到ADM可抑制血管收缩因子内皮素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮的分泌 ，参与机体血压调节。
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2.2.2 降压和升压的双向作用
不同的ADM片段具有升压和降压的双重效应。在血液中含有ADM原中的一个片段PAMP，实难表 明PAMP可明显降低外周阻力和动脉血压，并能增加心输出量，可能与它抑制交感神经的活性 有关，而不是对血管的直接舒张作用。因此，PAMP的降压机制不同于ADM且PAMP对血液动力 学的影响存在着种属特异性[14]。Gumusel等[15]研究ADM不同片段对猫肺 动脉环的影响时发现，ADM前体中的另一片段ProADM[153-185]有与PAMP相反的作用，它具 有收缩肺动脉环的作用，并将这一片段命名为肾上腺紧张素(Adrenotensin ADT)；不仅在AD M前体分子中，而且在同一ADM活性分子的不同片段也具有升压和降压的双重效应。Lippton 等 人报告，在肺血管紧张度较低状态下，注射ADM[1-52]、ADM[13-52]、ADM[1-12]并不 影响肺动脉压，但预先向肺动脉内滴注U-46619而使肺血管紧张度升高后，再向肺动脉内注 射ADM[1-52]或ADM[13-52](10～3000ng)，可引起剂量依赖性的肺动脉压降低，只有较 高剂量的ADM[1-52]和ADM[13-52](1000～3000ng)可轻度降低体循环动脉压。
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2.3 强大的舒张血管作用
ADM具有强大的舒张血管作用。其舒张血管作用主要依赖于血管内皮细胞，对内皮完整的动 脉 扩张作用较去内皮的血管强。ADM扩血管和降压作用的确切机制还不太清楚，可能与以下机 理有关：①直接作用于VSMC的ADM受体使cAMP水平增高，血管扩张；②ADM刺激内皮细胞释放 一氧化氮(NO)致血管扩张；③ADM抑制可使VSMC生成和释放ET；④ADM可降低VSMC内钙离子浓 度 和降低VSMC的收缩成份对钙离子的敏感性；⑤ADM可抑制血管紧张素Ⅱ对VSMC的作用[1 3 ，16]近研究还发现ADM对凝集酶(clottingennenzyme)、凝血酶(thrombin)、血小板衍生 生长因子(PDGF)刺激VSMC使产生ET1的作用有明显抑制[13]。
2.3.1 ADM对冠状动脉的扩张作用
1993年lshiyama等[17]观察鼠一次ADM静脉注射ADM可增加冠脉血流量、心脏指数 和每搏容量指数而对心率、心输出量和心肌耗氧量无明显影响。Sabates等研究了腺苷、CGR P、ADM和Pinacidil(KATP通道激活剂)对冠脉内血流动力学的改变。在麻醉、开胸的犬心脏 左 前降支和升主动脉内放入Millar压力导管监测压力，然后分别用腺苷、CGRP、ADM和Pinacid il注入冠脉内，剂量达到增加冠脉血流量而对全身血流动力学无明显改变。以后从冠脉内注 入U3 7883A(KATP通道阻滞剂)可抑制腺苷、ADM和Pinacidil的冠脉扩张反应；注入腺苷受体阻滞 剂可阻断腺苷和ADM的舒血管反应，与Pinacidil无关；注入CGRP[8-37]仅抑制CGRP的舒血 管反应。考虑ADM的冠脉舒张反应首先通过激活腺苷受体，然后通过KATP通道的开放起作用 ， 并非与CGRP受体有关[18]。Kureishi等[19]在猪冠状动脉上证实了ADM扩 张冠状动脉是由于降低了细胞内Ca++水平和由G蛋白介导的血管平滑肌对Ca++ 的敏感性减低引起的。
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2.3.2 ADM对肺动脉的扩张作用
Lippton等研究了ADM[1-52]及其片段对猫肺循环的作用。在肺血管张力处于静息或较低时 ，从肺内动脉注射ADM及其片段ADM[1-12]和ADM[13-52]，均对基础肺动脉压无影响。相 反，当用血栓素A2类似物增加肺血管张力时，10～300ng的ADM[1-52]和ADM[13-52]均能 剂量依赖性地降低肺动脉压，其血管扩张作用比速激肽强3倍，但两者高剂量(1000～3000 n g)时才能降低体循环动脉压，而ADM[1-12]对肺动脉和体循环动脉压均无 影响。在相同浓度时ADM[1-52]的扩张肺动脉作用较异丙肾上腺素为强[20]。
2.3.3 ADM对肾动脉的扩张作用
Hirata等[16]给鼠肾动脉内滴注ADM可增加肾血流量同时不伴有血压和心率的变化 ，表明ADM具有舒张肾血管作用。ADM可增加尿钠和尿钾的排出，肾动脉和静脉中的肾的素活 性无变化，实验中观察到细胞中cAMP含量增加，并激活NO合酶致NO释放，该作用依赖Ca ++参与调节，因此ADM是一种具有利钠利尿作用的强烈的肾血管舒张剂。
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2.3.4 ADM对支气管平滑肌细胞的扩张作用
Kanazawa等[21]以麻醉状态下的豚鼠为对象，观察了ADM对在体动物气道紧张性的 影响，发现ADM可有效地抑制乙酰胆碱(Ach)和组织胺(Histamin)收缩支气管的影响，其扩张 程度呈剂量依赖性，并在有异丙肾上腺素条件下ADM有持续长时间的扩张支气管作用。考虑 其作用机制为ADM与受体结合后可增加腺苷环化酶活性，使细胞内三磷酸腺苷(ATP)形成环磷 酸腺苷(c-AMP)而导致血管平滑肌细胞舒张。
2.4 抑制平滑肌细胞增生作用
已证明凝血酶(Thrombin)和血小板衍生生长因子(PDGF)通过刺激内皮素-1(EF-1)分泌增加， 并促进血管平滑肌细胞生长，ADM能抑制离体培养的血管平滑肌细胞的增殖。在含有PDGF和5 %胎牛血清的血管平滑肌细胞培养基中，加入 ADM(10-7 mol/L)24小时后，ADM可以抑制[3H]—TdR的掺入和细胞计数，抑制PDGF刺激的E T-1生成和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)的活性，并使细胞内的cAMP水平升高。由于血管内皮 细 胞和血管平滑肌细胞都可合成和分泌ADM，因此，ADM可能以自分泌或旁分泌的方式发挥其抗 血管平滑肌细胞增殖的作用，它可能是一种新型的抗血管平滑肌细胞增殖的因子[22] 。
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研究发现，ADM也可抑制内皮素活化蛋白酶(MAPK)的活化。Horio[23]研究发现ADM 能显著抑制小牛血清和血小板衍化生长因子—BB所致的血管平滑肌细胞的迁移，其抑制作用 具有剂量依赖性，且与细胞内cAMP浓度增加呈平行关系。这提示ADM可能作为局部抗迁移因 子在某些病理生理状态中起作用。
Kohno等[24]在培养的人的冠状动脉平滑肌细胞中观察到ADM可抑制血管紧张素Ⅱ诱 导的冠脉平滑肌细胞迁移，并发现其抑制作用与血管紧张素Ⅰ型受体有关，当加入Losartan (血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂)可抑制ADM的作用，而PD123319(血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂) 无效。实验还证明ADM抑制ADM抑制血管平滑肌细胞迁移的作用与cAMP有关，8-溴-cAMP和环 腺苷酸激活剂可起到相同的作用。
2.5 负性肌力作用
Perret等[25]在麻醉大鼠条件下给予静脉注射ADM[13-52]30 ug，体动脉压很快 下降，30秒钟达峰值，持续56±4分钟，但心输出量、前后负荷、冠脉血流和心率均无明显 变化；在离体大鼠灌注的心脏中注入ADM[13-52]50 μg后，心脏做功减少10%左右，因此 ， ADM对心脏有负性肌力作用。Ikenouchi等用含有胶原酶和透明脂酸酶的生理盐水灌注兔心脏 观察ADM对心室肌细胞的作用，发现ADM可刺激细胞内cGMP水平升高并降低细胞内Ca++ 浓度减少Ca++内流，减弱心肌收缩力，这种效果在给予ADM 1分钟内出现。8-溴-cGMP ( 10-6～10-4 mol/L)亦可产生剂量依赖性负性肌力作用，推测ADM激活PK-G系统 。应用NOS抑制剂L-NMMA可明显抑制ADM的负性肌力作用，并可增加血液中的L-精氨酸含量。 因ADM与CGRP的氨基酸序列具有一定同源性，考虑心肌细胞中存在NO-cGMP系统，ADM以自分 泌或旁分泌的方式激活该系统而发挥负性肌力作用[26]。
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另外Szokodi等通过实验证实了ADM影响心肌收缩功能不依赖于cAMP作用。在离体鼠灌流、起 搏心脏条件下注入浓度为0.1～1 nmol/L的ADM，30分钟后诱发剂量依赖性地增加心肌牵张 力。CGRP受体拮抗剂CGRP[8-37]和增加cAMP的蛋白激酶抑制物H-89未能改变ADM影响心肌 收缩力的效果。认为ADM影响收缩力的作用不是由cAMP作为第二信使为主的，因为①蛋白激 酶抑制剂H-89不能影响ADM的作用，尽管它可以减弱异丙肾上腺素对心脏的影响；②ADM未能 有效地使灌流的心脏心室肌细胞内cAMP含量增加，反而在用异丙肾上腺素注的心室肌细胞中 观察到标记的cAMP生成；③给予较低剂量ADM(0.1 nmol/L)影响收缩力的效果减弱，并不能 增加异丁甲基黄嘌呤的出现。总之，ADM影响心肌收缩力的过程与依赖细胞内cAMP含量无明 显相关性，并提示与左旋Ca++通道的开放有关[27]。
2.6 保护缺血损伤心肌
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唐朝枢等曾在离体灌流大鼠主动脉条上发现ADM[13-52]具有抑制血管紧张素Ⅱ引起的ET释 放。以异丙肾上腺素(69 umol.kg-1.d-1)造成的心肌坏死模型上，用ADM [15-52](10 nmol.kg-1.d-1)治疗，可明显减轻由异丙肾上素引起的心 肌损伤，抑 制血浆内皮素水平的升高和细胞内酶的漏出，减轻心肌水肿程度，阻止脂质过氧化物的形成 、心肌钙聚集以及血管、心肌组织cGMP含量下降，明显改善心肌功能，表现了显著的心肌保 护作用[36]。
应用ADM[13-52]显著增加血管和心肌组织中的cGMP含量，而用L-NNA抑制一氧化氮合成酶 活 性可阻断ADM[13-52]的心肌保护作用。ADM的舒张血管作用依赖于血管内皮细胞的完整性 ，去内皮后其舒血管作用降低，用L-NNA阻断NO生成，可拮抗ADM的舒血管作用。提示ADM的 舒 血管作用的机理和血管舒张因子(EDRF)有关，故促进NO释放可能是ADM[13-52]保护ISO致 心肌坏死机制之一。提示促进内源释放、合成及外源应用ADM，对心肌缺血有一定的治疗意 义[28]。
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其它作用：
张人玲等研究了ProADM[22-41]对心率的影响，发现PAMP具有致心律失常作用，但与降压 作用无关；PAMP与肾上腺素、去甲肾上腺素具有协同作用，可明显增加心律失常发生率；CG RP对PAMP、肾上腺素和去甲肾上腺素单独应用或组合应用所引起的心律失常具有防治作用。 PAMP可能作为一种调节因子，参与心律失常的调节[29]。
3 ADM与临床心血管病的病理生理作用
3.1 ADM与高血压
ADM在高血压患者血浆中的浓度明显升高，与病情轻重呈正相关[39]。Kohon等人测 定了45例原发性高血压患者和30例正常人血浆中ADM的水平，分别为(34±4)pg/ml和(18±2) pg/ml。高血压组病人伴有血清肌酐升高或肾小球滤过率降低的血浆ADM浓度较临界性高血压 和正常血压组高。血浆ADM浓度与血清肌酐水平成正相关，与肾小球滤过率成负相关，而与 血压、射血分数无关。结果提示：ADM可能与高血压时的肾损伤有密切关系[30]。 在盐敏感性高血压大鼠，高盐饮食组的心室组织和血浆中ADM水平均高于低盐饮食组，而且 ，血浆中的ADM浓度与左心室重量成正相关。RNA blot显示，高盐饮食组的心室中ADM mRNA 水平亦高于低盐组。因此，ADM可能参与盐敏感性高血压的病理生理过程，在心肌肥厚中发 挥一定的作用。
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3.2 ADM与冠心病
Kobayashi等报道急性心肌梗死(AMI)患者发病早期ADM水平迅速提高，然后逐渐下降，起病 后3周内AMI患者血浆ADM水平较正常健康者还高，并发充血性心力衰竭患者血浆ADM水平较无 并发充血性心力衰竭患者高(P<0.05)，并发现血浆ADM水平与AMI早期肺毛细血管楔压 、肺 动脉压、右房压力和心率呈正相关，提示血浆ADM水平增高与水钠潴留、交感神经活性增高 及肺血管压力增高有关[31]。
Yoshitomi等报道心肌梗死患者在病程早期即可发现心腔内各部位血浆ADM含量平均高于对照 组，而且右侧心脏循环血中的ADM含量高于左侧，尤其是肺动脉内血浆ADM水平明显高于主动 脉内血浆水平。在有充血性心力衰竭并发症存在时，ADM的血浆浓度更高[32]。
国内石湘芸等在临床中也观察到上述变化，并报道心肌梗死和心绞痛患者发作时血浆ET水平 升高与ADM[13-52]水平呈正相关。其动物实验还发现ADM[13-52]可抑制ET的释放和大鼠 VSMC的增殖作用[33]。
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3.3 ADM与充血性心力衰竭
Kobayashik、Jougasaki M等分别报告重度充血性心力衰竭患者血浆中ADM水平明显高于正常 对照组，衰竭的心室肌中ADM免疫阳性颗粒也明显增加，中度和轻度心衰患者血中的ADM水平 也有不同程度的升高，心衰越重，血中的ADM水平越高。因此，心衰时心脏的内分泌系统被 激活，衰竭心脏过度表达ADM，血中的ADM水平增加，可以对抗外周阻力的升高，具有保护作 用[34]。Kato等人报告心衰时血中ADM水平的升高与血中的心钠素和脑钠素有明显 的正相关。心衰控制后血浆ADM浓度可显著降低。提示ADM可能成为另一种参与调节心血管功 能激素和观察心功能指标之一。
3.4 ADM与肺动脉高压
在肺动脉高压患者，右心室和血浆中的ADM浓度明显高于对照组，右心室ADM mRNA水平也明 显高于对照组。肺动脉高压时右心室和血浆中ADM水平的升高可对抗肺循环的血压升高，缺 氧时ADM降低肺动脉压的作用增强。因此，ADM对缺氧引起的肺动脉高压具有防御保护作用 [35]。
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综上所述，ADM是近年发现的新的心血管活性多肽，具有强大的降压、扩张血管、保护心肌 功能、利尿排钠和抑制平滑肌细胞增殖等作用。血管内皮是血浆ADM的重要来源，核糖核酸( RNA)blot发现内皮细胞中ADM mRNA含量为肾上腺的20～40倍，ADM的扩血管作用依赖于内皮 细胞的完整性，且其抗心肌损伤作用呈剂量依赖性。ADM还具有对抗升压物质(儿茶酚胺、血 管紧张素Ⅱ)的作用，可抑制血管平滑肌细胞增生；表明ADM在心功能不全、高血压、冠心病 、PTCA支架术后再狭窄等疾病的机理和防治的研究方面可能具有广泛的发展前景。
[参考文献]
[1]Kitamura K,Kangawa K,Kawamoto M,et al.Adrenomedullin:a novel hypoten sive peptide isolated from human pheochromocytoma..Biochem Biophys Res Commun,19 93,192;553-560.
, 百拇医药
[2]Entzeroth M,Doods HN,Wieland HA,et al.Adrenomedullin mediates vasodi lation Via CGRP receptors.Life Sci,1994,56:PL19-PL25.Lai T,Hirata Y,Kanno K,et a l.Induction of nitric oxide synthase by cyclic amp in rat vascular smooth muscle cells.J Clin Invest,1994,352(2):105-108.
[3]Jougasaki M,Wei C-M,Heublein DM,et al.Immunohistochemical localizati on of adrenomedullin in canine heart and aorta.Peptides,1995,16:773-775.
[4]Sugo S,Minamino N,Kangawa K,et al.Endothelial cells actively synthes ize and secrete adrenomedullin.Biophys Res Commun,1994,201:1160.
, http://www.100md.com
[5]Nishikimi T,Kitamura K,Saito Y,et al.Clinical studies on the sites o f produ ction and clearance of circulating adrenomedullin in human subjects.Hypertension ,1994,24:600-604.
[6]Ichiki Y,Kitamura K,Kangawa K,et al. Distribution and characterizati on of i mmunoreactive adrenomedullin in human tissue and plasma.FEBS Lett,1994,352:105.
[7]Meeran K,O'shen D,Upton PD,et al.Circulating adrenomedullin does not regula te systemic blood pressure but in creases plasma prolactin after intravenous inf usion in humans:apharmacokinetic study.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(1):95-10 0.
, 百拇医药
[8]Nuki C,Kawasaki H,Kitamura K,et al.Vasodilator effect of adrenomedul lin and calcitontic gene-related peptide receptors in rat mesenteric vascular beds.Bioc hem Biophys Res Commun,1993,196:245-251.
[9]Sato A,Canny BJ,Autelitano BJ.Adrenomedullin stimulates cAMP accumul ation a nd inhibits atrial natriuretic petide gene expression in cardiomyocytes.Biochem Biophys Res Commun,1997,13;230(2):311-314.
[10]Sakata J,Shimokubo T,Kitamura K,et al.Molecular cloning and biolgoi cal act ivites of rat adrenomedullin,a hypotensive peptide.Biochem Biophys Res Commun,19 93,195:921.
, 百拇医药
[11]Kohuo M,Yokokawa K,Yasunari K,et al.Stimulation of cyclic adenosine monoph osphate formation by the novel vasorelaxant peptide adrenomedullin in culture d rat mesangial cells.Metabolism,1995,44:10-12.
[12]Jougasaki M,Wei C-M,Aarhus LL,et al.Renal localization and actions of drenomedullin:a natriuretic peptide.Am J Physiol,1995,92,268-289.
[13]Kohno M,Kano H,Horio T,Yokokawa K,et al.Inhibition of endothelin pr oductio n by adrenomedullin in vascular smooth muscle cells.Hypertension,1995,25:1185-11 90.
, 百拇医药
[14]Kuwasako K,Kitamura K,Ichiki Y,et al.Human proadrenomedullin N-temi nal 20 peptide in pheochromocytoma and normal adrenal medulla.Biochem Biophys Res Coumm un,1995,211:694-699.
[15]Gumusel B,Chang JK,Hyman A,et al.Adrenotensin:an ADM gene product w ith opposite effects of ADM.Life Sci,1995,57:PL87-90.
[16]Hirata Y,Hayakawa H,Suzuki Y,et al.Mechanisms of adrenomedullin ind uced vasodilation in the rat kidney.Hypertension,1995,25:790-795.
, http://www.100md.com
[17]Ishiyama Y,Kitamura K,Ichiki Y,et al.Haemodynamic effects of a nove l hypotensive peptide human adrenomedullin in rats.Eur J Pharmacol,1993,241:271.
[18]Sabates BL,Pigott JD,Choe EU.Adrenomedullin mediates coronary vasod ilation through adenosine receptors and KATP channels.J Surg Res,1997,67(2):164-168.
[19]Kureishi Y,Kobayashi S,Nishimura J, et al.Adrenomedullin decreases both cy tosolic Ca++sensitivity in pig coronary arterial smooth muscle.Biochem Bio phys Res Commun,1995,212(2):572-579.
, 百拇医药
[20]Lippton H,Chang JK,Qing Zhong H,et al.Adrenomedullin dilates the pu lmonary vascular bed in vivo.J Appl Physicl,1994,76:2154-2156.
[21]Kanazawa H,Kurihara N,Hirata K,et al.Adrenomedullin,a newly discove red hyp otensive peptide,is a potent bromchodilator.Biochem Biophys Res Commun,1994,205: 251-254.
[22]Kano H,Kohno M,Yasunari K,et al.Adrenomedullin as a novel on tiprol iferative factor of vascular smooth muscle cells.J Hypertension,1996,14(2):209-2 13.
, http://www.100md.com
[23]Kohno M,Kano H,Horio T,et al.Inhibition of endothelin production by adreno medullin in vascular smooth muscle cells.Hypertension,1995,25:1185-1190.
[24]Knhno M,Yokokawa K,Kano H.Adrenomedullin is a potent inhibitor of a ngioten sin Ⅱ induced migration of human coronary arery smooth muscle cells.Hypertensio n.1997,29(6):1309-1313.
[25]Perret M,Broussard H,LeGros T,et al.The effect of adrenomedullin on the isolated heart.Life Sci.1993,53:PL377.
, http://www.100md.com
[26]Ikenouchi H,Kangawa K,Matsuo H,et al.Negative inotropic effect of a drenome dullin in isolated adult rabbiac ventricular myocytes.Circulation,1997,94:2418-2 324.
[27]Szokodi I,Kinnumem P,Tavi P,et al.Evidence for cAMP independent mec hanisms mediating the effects of adrenomedullin,a new inotropic peptide.Circulation,199 4,24;97(11):1062-1070.
[28]杨军，赵东，常英姿，等.肾上腺髓质素对大鼠异丙肾上腺素心肌坏死的保 护作用.中国药理学通报，1996，12(6)：530-532.
, 百拇医药
[29]张人玲，王容，赵志伟,等.肾上腺髓质素前体N端20肽对大鼠心律的影响. 中华内分泌代谢杂志，1998，14(2)：109-112.
[30]Kohno M,Hanehira T,Kano H,et al.Plasma adrenomedullin concentration s in essential hypertension.Hypertension ,1996,27:102-107.
[31]Kobayashi K,Kitamura K,Hirayama N,et al.Increased plasma adrenomedu llin in acute myocardial infarction.Am Heart J,1996,131:676.
[32]Yoshitomi Y,Nishikimi T,Kojima S,et al.Plasma levels of adrenomedul lin in patients with acute myocardial infarction.Clin Sci Colch,1998,94(2):135-139.
[33]石湘芸，王海滨，赵云涛，等.冠心病患者血浆肾上腺髓质素浓度变化.天 津医药，1997，25(7)：387-390.
[34]Jougasaki M,Wei CM,Mckinley L,et al,Elevation of circulatiy and ven tricular adrenomedullin in human congestire heart failure.Circulaton,1995,92:286 3;868-873.
[收稿：1999-01-20，修回：1999-11-26], http://www.100md.com
单位：陈宏(解放军第466医院，北京 100036)；蒋宝琦 王伟民(北京医科大学人民医院)
关键词：
中国急救医学000953 近年对心血管内分泌血管活性物质研究进展迅速，继心钠素(ANP)和内皮素(ET)之后，新发 现的“肾上腺髓质素”作为一种新的降压活性激素参与对机体多种生理和病理活动的调节已 受到高度重视。1993年日本学者Kitamura等[1]研究发现，在人手术切除的嗜铬细 胞瘤组织提取液中含有一种可增加大鼠血小板环磷酸腺苷酸(cAMP)水平的新的降压多肽类物 质，因最初是从嗜铬细胞瘤组织中提取的，故命名为“肾上腺髓质素”(Adrenomedullin AD M)。并进一步研究证实该物质广泛分布于全身各个系统，具有强大的降压、舒张血管、扩张 肺、肾动脉，解除支气管痉挛，调节机体内分泌功能和抑制血管平滑肌增生等多种生物学作 用。其在心血管、呼吸、肾脏、内分泌等系统功能的生理调节与疾病的病理生理机制中的 作用 已受到密切的关注。研究表明，ADM是一种新的心血管内分泌激素具有活力的降压肽，现综 述如下。
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1 ADM的结构、受体及其分布
1.1 ADM的结构
Kitamura等[2]人研究了人的ADM是由52个氨基酸组成，分子内有一个二硫键，联接 两个半胱氨酸，形成一个由6个氨基酸组成的环状结构。ADM氨基酸序列降钙素基因相关肽(C GRP)和胰淀粉样肽(Amylin)具有一定同源性，它们可能同属于一个肽类家族。前体ADM原(Pr eproadrenomedullin,prepro ADM)由185个氨基酸组成，分子量为20 kDa，在氨基酸端都有 一个由21个氨基酸残基组成的信号肽，切去信号肽后可转变为ADM原(Proadrenomedullin,pr oADM)。在Pro ADM中除ADM外，其氨基端还有一个由20氨基酸组成的新的多肽，依此为Gly-L ys-Arg，被命名为PAMP(Proadrenomedullin N-terminal 20 peptide,Pro ADM-N20)，亦具 有生物活性[3]。
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1.2 ADM受体
药理学研究表明，在血管平滑肌膜、内皮细胞膜、心、肺、肝、神经细胞上均存在ADM的受 体。ADM的受体分布与降钙素基因相关肽(CGRP)受体的分布类似，但肾上腺不存在ADM受体 [2]。ADM与受体结合后可激活腺苷酸环化酶，通过使细胞内cAMP水平增加来发挥其 生 物学效应。其作用可被CGRP受体阻断剂—CGRP(8-37)所阻断，提示ADM的作用可部分由CGRP 受体介导。
1.3 ADM的分布
Kitamura、sakata等研究表明：ADM广泛分布于人体各个系统组织之中。在外周组织肾上腺 髓 质素和来源于肾上腺髓质的嗜铬细胞组织中的ADM含量较高。人体不同脏器组织内ADM含量依 次为：嗜铬细胞瘤>肾上腺髓质>肺脏>肾脏>脑皮质>小肠>心室肌及心房肌组织。Joug asaki等[3]用免疫组化技术对犬的心脏和主动脉进行了研究对比，发现心房和心室 的心肌内均含有ADM样免疫活性物质，以前者居多，存在于心肌细胞的胞浆中，以胞浆外周 分布较广。Sugo等[4]报告，血管内皮细胞是血浆ADM的重要来源，血管平滑肌细胞 中ADM的分泌量约是内皮细胞中ADM分泌量的1/6，RNA blot分析显示，内皮细胞中ADM mRNA 的表达量比肾上腺髓质高20～40倍。由此可见，ADM可能主要是血管内皮细胞局部产生和分 泌的一种局部激素，它以自分泌和旁分泌的方式发挥其调节血管功能的作用。
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Nishikimi等[5]发现在血液中ADM的浓度较高，除了肺动脉血中的ADM水平略高于主 动脉外，血中的ADM含量比较均匀，提示肺循环可能是内源性ADM的重要清除部位。lchiki等 [6]人用放射免疫法测得正常人血浆中ADM含量为17.2±6.4 pg/ml，血中的ADM可 能主要来自血管内皮细胞，而不是肾上腺髓质、肺、肾和心肌等组织。Meeran等[7] 人研究提出ADM在循环血中的半衰期较短，为22±1.6 min，尿中的ADM水平比血中高6 倍，因此，循环血中的ADM可能主要由尿排出。
2 ADM的生物学效应的基础研究
2.1 ADM可增加细胞内cAMP水平
药理学研究表明，ADM与其受体结合后可激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量升高，此作 用强度呈剂量依赖趋势。Nuki等[8]在大鼠肠系膜灌流模型上加入人与大鼠ADM，发 现细胞内cAMP水平升高，增加鼠血小板cAMP作用的半数有效剂量(ED50)分别为94 nmol与50 nmol，较CGRP稍弱35 nmol ADM和cAMP的增加不能被心得安和消炎痛阻断，但CGRP受体阻断 —CGRP[8-37]可抑 制ADM引起的cAMP增加。Sato等[9]在培养的心肌细胞中加入ADM可致细胞内cAMP积 累，且成剂量依赖性，并随后抑制ANP基因的表达。可能ADM的作用机制与激活环磷酸腺苷酸 有关。
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2.2 强大的降压作用
2.2.1 降压作用的基础研究
Sakata[16]在实验中给麻醉大鼠静滴ADM可引起快速、强烈而持久的降压作用，并 存在剂量依赖关系，降压作用可持续30～60分钟，但心率无明显改变。Nuki等[11] 研究发现其降压作用与已知的降压肽CGRP类似，CGRP受体阻断剂—CGRP[8-37]可以完全阻 断 ADM的降压作用。因此ADM的降压作用可能是通过其特异的受体介导的。但有学者(Kohuo)在 实验中未观察到CGRP[8-37]对ADM[13-52]降压作用有明显影响，而一氧化氮合酶(NOS) 的竞争拮抗剂L-NG-硝基-精氨酸(LNNA)可部分抑制降压作用，考虑ADM[13-52]的血管降 压作用是由NO介导的。ADM亦可使肾小球滤过率增加和肾小管重吸收的减少，引起利钠、利 尿反应，导致血压下降。其确切机制还未探明[12]。Kohno等[13]在培养 的血管平滑肌细胞中观察到ADM可抑制血管收缩因子内皮素、血管紧张素Ⅱ及醛固酮的分泌 ，参与机体血压调节。
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2.2.2 降压和升压的双向作用
不同的ADM片段具有升压和降压的双重效应。在血液中含有ADM原中的一个片段PAMP，实难表 明PAMP可明显降低外周阻力和动脉血压，并能增加心输出量，可能与它抑制交感神经的活性 有关，而不是对血管的直接舒张作用。因此，PAMP的降压机制不同于ADM且PAMP对血液动力 学的影响存在着种属特异性[14]。Gumusel等[15]研究ADM不同片段对猫肺 动脉环的影响时发现，ADM前体中的另一片段ProADM[153-185]有与PAMP相反的作用，它具 有收缩肺动脉环的作用，并将这一片段命名为肾上腺紧张素(Adrenotensin ADT)；不仅在AD M前体分子中，而且在同一ADM活性分子的不同片段也具有升压和降压的双重效应。Lippton 等 人报告，在肺血管紧张度较低状态下，注射ADM[1-52]、ADM[13-52]、ADM[1-12]并不 影响肺动脉压，但预先向肺动脉内滴注U-46619而使肺血管紧张度升高后，再向肺动脉内注 射ADM[1-52]或ADM[13-52](10～3000ng)，可引起剂量依赖性的肺动脉压降低，只有较 高剂量的ADM[1-52]和ADM[13-52](1000～3000ng)可轻度降低体循环动脉压。
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2.3 强大的舒张血管作用
ADM具有强大的舒张血管作用。其舒张血管作用主要依赖于血管内皮细胞，对内皮完整的动 脉 扩张作用较去内皮的血管强。ADM扩血管和降压作用的确切机制还不太清楚，可能与以下机 理有关：①直接作用于VSMC的ADM受体使cAMP水平增高，血管扩张；②ADM刺激内皮细胞释放 一氧化氮(NO)致血管扩张；③ADM抑制可使VSMC生成和释放ET；④ADM可降低VSMC内钙离子浓 度 和降低VSMC的收缩成份对钙离子的敏感性；⑤ADM可抑制血管紧张素Ⅱ对VSMC的作用[1 3 ，16]近研究还发现ADM对凝集酶(clottingennenzyme)、凝血酶(thrombin)、血小板衍生 生长因子(PDGF)刺激VSMC使产生ET1的作用有明显抑制[13]。
2.3.1 ADM对冠状动脉的扩张作用
1993年lshiyama等[17]观察鼠一次ADM静脉注射ADM可增加冠脉血流量、心脏指数 和每搏容量指数而对心率、心输出量和心肌耗氧量无明显影响。Sabates等研究了腺苷、CGR P、ADM和Pinacidil(KATP通道激活剂)对冠脉内血流动力学的改变。在麻醉、开胸的犬心脏 左 前降支和升主动脉内放入Millar压力导管监测压力，然后分别用腺苷、CGRP、ADM和Pinacid il注入冠脉内，剂量达到增加冠脉血流量而对全身血流动力学无明显改变。以后从冠脉内注 入U3 7883A(KATP通道阻滞剂)可抑制腺苷、ADM和Pinacidil的冠脉扩张反应；注入腺苷受体阻滞 剂可阻断腺苷和ADM的舒血管反应，与Pinacidil无关；注入CGRP[8-37]仅抑制CGRP的舒血 管反应。考虑ADM的冠脉舒张反应首先通过激活腺苷受体，然后通过KATP通道的开放起作用 ， 并非与CGRP受体有关[18]。Kureishi等[19]在猪冠状动脉上证实了ADM扩 张冠状动脉是由于降低了细胞内Ca++水平和由G蛋白介导的血管平滑肌对Ca++ 的敏感性减低引起的。
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2.3.2 ADM对肺动脉的扩张作用
Lippton等研究了ADM[1-52]及其片段对猫肺循环的作用。在肺血管张力处于静息或较低时 ，从肺内动脉注射ADM及其片段ADM[1-12]和ADM[13-52]，均对基础肺动脉压无影响。相 反，当用血栓素A2类似物增加肺血管张力时，10～300ng的ADM[1-52]和ADM[13-52]均能 剂量依赖性地降低肺动脉压，其血管扩张作用比速激肽强3倍，但两者高剂量(1000～3000 n g)时才能降低体循环动脉压，而ADM[1-12]对肺动脉和体循环动脉压均无 影响。在相同浓度时ADM[1-52]的扩张肺动脉作用较异丙肾上腺素为强[20]。
2.3.3 ADM对肾动脉的扩张作用
Hirata等[16]给鼠肾动脉内滴注ADM可增加肾血流量同时不伴有血压和心率的变化 ，表明ADM具有舒张肾血管作用。ADM可增加尿钠和尿钾的排出，肾动脉和静脉中的肾的素活 性无变化，实验中观察到细胞中cAMP含量增加，并激活NO合酶致NO释放，该作用依赖Ca ++参与调节，因此ADM是一种具有利钠利尿作用的强烈的肾血管舒张剂。
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2.3.4 ADM对支气管平滑肌细胞的扩张作用
Kanazawa等[21]以麻醉状态下的豚鼠为对象，观察了ADM对在体动物气道紧张性的 影响，发现ADM可有效地抑制乙酰胆碱(Ach)和组织胺(Histamin)收缩支气管的影响，其扩张 程度呈剂量依赖性，并在有异丙肾上腺素条件下ADM有持续长时间的扩张支气管作用。考虑 其作用机制为ADM与受体结合后可增加腺苷环化酶活性，使细胞内三磷酸腺苷(ATP)形成环磷 酸腺苷(c-AMP)而导致血管平滑肌细胞舒张。
2.4 抑制平滑肌细胞增生作用
已证明凝血酶(Thrombin)和血小板衍生生长因子(PDGF)通过刺激内皮素-1(EF-1)分泌增加， 并促进血管平滑肌细胞生长，ADM能抑制离体培养的血管平滑肌细胞的增殖。在含有PDGF和5 %胎牛血清的血管平滑肌细胞培养基中，加入 ADM(10-7 mol/L)24小时后，ADM可以抑制[3H]—TdR的掺入和细胞计数，抑制PDGF刺激的E T-1生成和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)的活性，并使细胞内的cAMP水平升高。由于血管内皮 细 胞和血管平滑肌细胞都可合成和分泌ADM，因此，ADM可能以自分泌或旁分泌的方式发挥其抗 血管平滑肌细胞增殖的作用，它可能是一种新型的抗血管平滑肌细胞增殖的因子[22] 。
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研究发现，ADM也可抑制内皮素活化蛋白酶(MAPK)的活化。Horio[23]研究发现ADM 能显著抑制小牛血清和血小板衍化生长因子—BB所致的血管平滑肌细胞的迁移，其抑制作用 具有剂量依赖性，且与细胞内cAMP浓度增加呈平行关系。这提示ADM可能作为局部抗迁移因 子在某些病理生理状态中起作用。
Kohno等[24]在培养的人的冠状动脉平滑肌细胞中观察到ADM可抑制血管紧张素Ⅱ诱 导的冠脉平滑肌细胞迁移，并发现其抑制作用与血管紧张素Ⅰ型受体有关，当加入Losartan (血管紧张素Ⅰ型受体拮抗剂)可抑制ADM的作用，而PD123319(血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂) 无效。实验还证明ADM抑制ADM抑制血管平滑肌细胞迁移的作用与cAMP有关，8-溴-cAMP和环 腺苷酸激活剂可起到相同的作用。
2.5 负性肌力作用
Perret等[25]在麻醉大鼠条件下给予静脉注射ADM[13-52]30 ug，体动脉压很快 下降，30秒钟达峰值，持续56±4分钟，但心输出量、前后负荷、冠脉血流和心率均无明显 变化；在离体大鼠灌注的心脏中注入ADM[13-52]50 μg后，心脏做功减少10%左右，因此 ， ADM对心脏有负性肌力作用。Ikenouchi等用含有胶原酶和透明脂酸酶的生理盐水灌注兔心脏 观察ADM对心室肌细胞的作用，发现ADM可刺激细胞内cGMP水平升高并降低细胞内Ca++ 浓度减少Ca++内流，减弱心肌收缩力，这种效果在给予ADM 1分钟内出现。8-溴-cGMP ( 10-6～10-4 mol/L)亦可产生剂量依赖性负性肌力作用，推测ADM激活PK-G系统 。应用NOS抑制剂L-NMMA可明显抑制ADM的负性肌力作用，并可增加血液中的L-精氨酸含量。 因ADM与CGRP的氨基酸序列具有一定同源性，考虑心肌细胞中存在NO-cGMP系统，ADM以自分 泌或旁分泌的方式激活该系统而发挥负性肌力作用[26]。
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另外Szokodi等通过实验证实了ADM影响心肌收缩功能不依赖于cAMP作用。在离体鼠灌流、起 搏心脏条件下注入浓度为0.1～1 nmol/L的ADM，30分钟后诱发剂量依赖性地增加心肌牵张 力。CGRP受体拮抗剂CGRP[8-37]和增加cAMP的蛋白激酶抑制物H-89未能改变ADM影响心肌 收缩力的效果。认为ADM影响收缩力的作用不是由cAMP作为第二信使为主的，因为①蛋白激 酶抑制剂H-89不能影响ADM的作用，尽管它可以减弱异丙肾上腺素对心脏的影响；②ADM未能 有效地使灌流的心脏心室肌细胞内cAMP含量增加，反而在用异丙肾上腺素注的心室肌细胞中 观察到标记的cAMP生成；③给予较低剂量ADM(0.1 nmol/L)影响收缩力的效果减弱，并不能 增加异丁甲基黄嘌呤的出现。总之，ADM影响心肌收缩力的过程与依赖细胞内cAMP含量无明 显相关性，并提示与左旋Ca++通道的开放有关[27]。
2.6 保护缺血损伤心肌
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唐朝枢等曾在离体灌流大鼠主动脉条上发现ADM[13-52]具有抑制血管紧张素Ⅱ引起的ET释 放。以异丙肾上腺素(69 umol.kg-1.d-1)造成的心肌坏死模型上，用ADM [15-52](10 nmol.kg-1.d-1)治疗，可明显减轻由异丙肾上素引起的心 肌损伤，抑 制血浆内皮素水平的升高和细胞内酶的漏出，减轻心肌水肿程度，阻止脂质过氧化物的形成 、心肌钙聚集以及血管、心肌组织cGMP含量下降，明显改善心肌功能，表现了显著的心肌保 护作用[36]。
应用ADM[13-52]显著增加血管和心肌组织中的cGMP含量，而用L-NNA抑制一氧化氮合成酶 活 性可阻断ADM[13-52]的心肌保护作用。ADM的舒张血管作用依赖于血管内皮细胞的完整性 ，去内皮后其舒血管作用降低，用L-NNA阻断NO生成，可拮抗ADM的舒血管作用。提示ADM的 舒 血管作用的机理和血管舒张因子(EDRF)有关，故促进NO释放可能是ADM[13-52]保护ISO致 心肌坏死机制之一。提示促进内源释放、合成及外源应用ADM，对心肌缺血有一定的治疗意 义[28]。
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其它作用：
张人玲等研究了ProADM[22-41]对心率的影响，发现PAMP具有致心律失常作用，但与降压 作用无关；PAMP与肾上腺素、去甲肾上腺素具有协同作用，可明显增加心律失常发生率；CG RP对PAMP、肾上腺素和去甲肾上腺素单独应用或组合应用所引起的心律失常具有防治作用。 PAMP可能作为一种调节因子，参与心律失常的调节[29]。
3 ADM与临床心血管病的病理生理作用
3.1 ADM与高血压
ADM在高血压患者血浆中的浓度明显升高，与病情轻重呈正相关[39]。Kohon等人测 定了45例原发性高血压患者和30例正常人血浆中ADM的水平，分别为(34±4)pg/ml和(18±2) pg/ml。高血压组病人伴有血清肌酐升高或肾小球滤过率降低的血浆ADM浓度较临界性高血压 和正常血压组高。血浆ADM浓度与血清肌酐水平成正相关，与肾小球滤过率成负相关，而与 血压、射血分数无关。结果提示：ADM可能与高血压时的肾损伤有密切关系[30]。 在盐敏感性高血压大鼠，高盐饮食组的心室组织和血浆中ADM水平均高于低盐饮食组，而且 ，血浆中的ADM浓度与左心室重量成正相关。RNA blot显示，高盐饮食组的心室中ADM mRNA 水平亦高于低盐组。因此，ADM可能参与盐敏感性高血压的病理生理过程，在心肌肥厚中发 挥一定的作用。
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3.2 ADM与冠心病
Kobayashi等报道急性心肌梗死(AMI)患者发病早期ADM水平迅速提高，然后逐渐下降，起病 后3周内AMI患者血浆ADM水平较正常健康者还高，并发充血性心力衰竭患者血浆ADM水平较无 并发充血性心力衰竭患者高(P<0.05)，并发现血浆ADM水平与AMI早期肺毛细血管楔压 、肺 动脉压、右房压力和心率呈正相关，提示血浆ADM水平增高与水钠潴留、交感神经活性增高 及肺血管压力增高有关[31]。
Yoshitomi等报道心肌梗死患者在病程早期即可发现心腔内各部位血浆ADM含量平均高于对照 组，而且右侧心脏循环血中的ADM含量高于左侧，尤其是肺动脉内血浆ADM水平明显高于主动 脉内血浆水平。在有充血性心力衰竭并发症存在时，ADM的血浆浓度更高[32]。
国内石湘芸等在临床中也观察到上述变化，并报道心肌梗死和心绞痛患者发作时血浆ET水平 升高与ADM[13-52]水平呈正相关。其动物实验还发现ADM[13-52]可抑制ET的释放和大鼠 VSMC的增殖作用[33]。
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3.3 ADM与充血性心力衰竭
Kobayashik、Jougasaki M等分别报告重度充血性心力衰竭患者血浆中ADM水平明显高于正常 对照组，衰竭的心室肌中ADM免疫阳性颗粒也明显增加，中度和轻度心衰患者血中的ADM水平 也有不同程度的升高，心衰越重，血中的ADM水平越高。因此，心衰时心脏的内分泌系统被 激活，衰竭心脏过度表达ADM，血中的ADM水平增加，可以对抗外周阻力的升高，具有保护作 用[34]。Kato等人报告心衰时血中ADM水平的升高与血中的心钠素和脑钠素有明显 的正相关。心衰控制后血浆ADM浓度可显著降低。提示ADM可能成为另一种参与调节心血管功 能激素和观察心功能指标之一。
3.4 ADM与肺动脉高压
在肺动脉高压患者，右心室和血浆中的ADM浓度明显高于对照组，右心室ADM mRNA水平也明 显高于对照组。肺动脉高压时右心室和血浆中ADM水平的升高可对抗肺循环的血压升高，缺 氧时ADM降低肺动脉压的作用增强。因此，ADM对缺氧引起的肺动脉高压具有防御保护作用 [35]。
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综上所述，ADM是近年发现的新的心血管活性多肽，具有强大的降压、扩张血管、保护心肌 功能、利尿排钠和抑制平滑肌细胞增殖等作用。血管内皮是血浆ADM的重要来源，核糖核酸( RNA)blot发现内皮细胞中ADM mRNA含量为肾上腺的20～40倍，ADM的扩血管作用依赖于内皮 细胞的完整性，且其抗心肌损伤作用呈剂量依赖性。ADM还具有对抗升压物质(儿茶酚胺、血 管紧张素Ⅱ)的作用，可抑制血管平滑肌细胞增生；表明ADM在心功能不全、高血压、冠心病 、PTCA支架术后再狭窄等疾病的机理和防治的研究方面可能具有广泛的发展前景。
[参考文献]
[1]Kitamura K,Kangawa K,Kawamoto M,et al.Adrenomedullin:a novel hypoten sive peptide isolated from human pheochromocytoma..Biochem Biophys Res Commun,19 93,192;553-560.
, 百拇医药
[2]Entzeroth M,Doods HN,Wieland HA,et al.Adrenomedullin mediates vasodi lation Via CGRP receptors.Life Sci,1994,56:PL19-PL25.Lai T,Hirata Y,Kanno K,et a l.Induction of nitric oxide synthase by cyclic amp in rat vascular smooth muscle cells.J Clin Invest,1994,352(2):105-108.
[3]Jougasaki M,Wei C-M,Heublein DM,et al.Immunohistochemical localizati on of adrenomedullin in canine heart and aorta.Peptides,1995,16:773-775.
[4]Sugo S,Minamino N,Kangawa K,et al.Endothelial cells actively synthes ize and secrete adrenomedullin.Biophys Res Commun,1994,201:1160.
, http://www.100md.com
[5]Nishikimi T,Kitamura K,Saito Y,et al.Clinical studies on the sites o f produ ction and clearance of circulating adrenomedullin in human subjects.Hypertension ,1994,24:600-604.
[6]Ichiki Y,Kitamura K,Kangawa K,et al. Distribution and characterizati on of i mmunoreactive adrenomedullin in human tissue and plasma.FEBS Lett,1994,352:105.
[7]Meeran K,O'shen D,Upton PD,et al.Circulating adrenomedullin does not regula te systemic blood pressure but in creases plasma prolactin after intravenous inf usion in humans:apharmacokinetic study.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(1):95-10 0.
, 百拇医药
[8]Nuki C,Kawasaki H,Kitamura K,et al.Vasodilator effect of adrenomedul lin and calcitontic gene-related peptide receptors in rat mesenteric vascular beds.Bioc hem Biophys Res Commun,1993,196:245-251.
[9]Sato A,Canny BJ,Autelitano BJ.Adrenomedullin stimulates cAMP accumul ation a nd inhibits atrial natriuretic petide gene expression in cardiomyocytes.Biochem Biophys Res Commun,1997,13;230(2):311-314.
[10]Sakata J,Shimokubo T,Kitamura K,et al.Molecular cloning and biolgoi cal act ivites of rat adrenomedullin,a hypotensive peptide.Biochem Biophys Res Commun,19 93,195:921.
, 百拇医药
[11]Kohuo M,Yokokawa K,Yasunari K,et al.Stimulation of cyclic adenosine monoph osphate formation by the novel vasorelaxant peptide adrenomedullin in culture d rat mesangial cells.Metabolism,1995,44:10-12.
[12]Jougasaki M,Wei C-M,Aarhus LL,et al.Renal localization and actions of drenomedullin:a natriuretic peptide.Am J Physiol,1995,92,268-289.
[13]Kohno M,Kano H,Horio T,Yokokawa K,et al.Inhibition of endothelin pr oductio n by adrenomedullin in vascular smooth muscle cells.Hypertension,1995,25:1185-11 90.
, 百拇医药
[14]Kuwasako K,Kitamura K,Ichiki Y,et al.Human proadrenomedullin N-temi nal 20 peptide in pheochromocytoma and normal adrenal medulla.Biochem Biophys Res Coumm un,1995,211:694-699.
[15]Gumusel B,Chang JK,Hyman A,et al.Adrenotensin:an ADM gene product w ith opposite effects of ADM.Life Sci,1995,57:PL87-90.
[16]Hirata Y,Hayakawa H,Suzuki Y,et al.Mechanisms of adrenomedullin ind uced vasodilation in the rat kidney.Hypertension,1995,25:790-795.
, http://www.100md.com
[17]Ishiyama Y,Kitamura K,Ichiki Y,et al.Haemodynamic effects of a nove l hypotensive peptide human adrenomedullin in rats.Eur J Pharmacol,1993,241:271.
[18]Sabates BL,Pigott JD,Choe EU.Adrenomedullin mediates coronary vasod ilation through adenosine receptors and KATP channels.J Surg Res,1997,67(2):164-168.
[19]Kureishi Y,Kobayashi S,Nishimura J, et al.Adrenomedullin decreases both cy tosolic Ca++sensitivity in pig coronary arterial smooth muscle.Biochem Bio phys Res Commun,1995,212(2):572-579.
, 百拇医药
[20]Lippton H,Chang JK,Qing Zhong H,et al.Adrenomedullin dilates the pu lmonary vascular bed in vivo.J Appl Physicl,1994,76:2154-2156.
[21]Kanazawa H,Kurihara N,Hirata K,et al.Adrenomedullin,a newly discove red hyp otensive peptide,is a potent bromchodilator.Biochem Biophys Res Commun,1994,205: 251-254.
[22]Kano H,Kohno M,Yasunari K,et al.Adrenomedullin as a novel on tiprol iferative factor of vascular smooth muscle cells.J Hypertension,1996,14(2):209-2 13.
, http://www.100md.com
[23]Kohno M,Kano H,Horio T,et al.Inhibition of endothelin production by adreno medullin in vascular smooth muscle cells.Hypertension,1995,25:1185-1190.
[24]Knhno M,Yokokawa K,Kano H.Adrenomedullin is a potent inhibitor of a ngioten sin Ⅱ induced migration of human coronary arery smooth muscle cells.Hypertensio n.1997,29(6):1309-1313.
[25]Perret M,Broussard H,LeGros T,et al.The effect of adrenomedullin on the isolated heart.Life Sci.1993,53:PL377.
, http://www.100md.com
[26]Ikenouchi H,Kangawa K,Matsuo H,et al.Negative inotropic effect of a drenome dullin in isolated adult rabbiac ventricular myocytes.Circulation,1997,94:2418-2 324.
[27]Szokodi I,Kinnumem P,Tavi P,et al.Evidence for cAMP independent mec hanisms mediating the effects of adrenomedullin,a new inotropic peptide.Circulation,199 4,24;97(11):1062-1070.
[28]杨军，赵东，常英姿，等.肾上腺髓质素对大鼠异丙肾上腺素心肌坏死的保 护作用.中国药理学通报，1996，12(6)：530-532.
, 百拇医药
[29]张人玲，王容，赵志伟,等.肾上腺髓质素前体N端20肽对大鼠心律的影响. 中华内分泌代谢杂志，1998，14(2)：109-112.
[30]Kohno M,Hanehira T,Kano H,et al.Plasma adrenomedullin concentration s in essential hypertension.Hypertension ,1996,27:102-107.
[31]Kobayashi K,Kitamura K,Hirayama N,et al.Increased plasma adrenomedu llin in acute myocardial infarction.Am Heart J,1996,131:676.
[32]Yoshitomi Y,Nishikimi T,Kojima S,et al.Plasma levels of adrenomedul lin in patients with acute myocardial infarction.Clin Sci Colch,1998,94(2):135-139.
[33]石湘芸，王海滨，赵云涛，等.冠心病患者血浆肾上腺髓质素浓度变化.天 津医药，1997，25(7)：387-390.
[34]Jougasaki M,Wei CM,Mckinley L,et al,Elevation of circulatiy and ven tricular adrenomedullin in human congestire heart failure.Circulaton,1995,92:286 3;868-873.
[收稿：1999-01-20，修回：1999-11-26], http://www.100md.com