用线型变温法预测聚乙烯吡咯烷酮碘溶液的稳定性
作者：秦元满 朴龙洽
单位：延边大学药学院无机化学教研室 延吉133000
关键词：聚乙烯吡咯烷酮碘；稳定性；线型变温法
数理医药学杂志990230
摘要 用线型变温法预测了100g/L聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)溶液的稳定性。实验表明，PVP—I溶液的分解为一级反应，其线型升温回归方程为：lgln(C0)/(C)=14.4832lg(1+bt)-1.9965,从而得出分解反应的活化能E=83.47KJ*mol-1、293.2K时速率常数k293.2K=7.5388×10-5h-1和贮存期t293.2K0.009=50.2d，其结果与经典恒温法预测结果基本一致，并与留样观察结果相符。
, 百拇医药
聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP—I)作为一种高效、低毒、新型的广谱消毒杀菌剂，近年来发展很快。PVP—I在与皮肤或粘膜接触后，逐渐分解缓慢释放有效碘起消毒作用，对皮肤和粘膜无刺激性、过敏和中毒现象。因而国内外评价甚好[1]，临床应用日趋广泛，但PVP—I在贮存过程中因易分解而使有效碘的含量降低达不到质量标准，直接影响生产和临床应用。因此，有必要研究PVP—I的稳定性，以供生产和临床参考。本文在探讨了PVP—I固体制剂的稳定性[2]的基础上，用线性变湿法[3]研究了100g/L PVP—I溶液的稳定性，求出了分解反应的活化能、速率常数和贮存期，并与经典恒温法预测结果进行了统计比较。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂 BJDSWY-3型程序升温仪(北京航空学院电教仪器厂)；WC/09-05超级恒温器(深圳天南海北实业有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮碘(延边大学医学院制药厂，批号：950413)；100g/L聚乙烯吡咯烷酮碘溶液(现配)；硫代硫酸钠，优级纯(长春市化学试剂厂)；其它试剂均为分析纯。
, 百拇医药
1.2 原理 本实验用线型升温法进行加速实验，测定不同时间t和不同温度Tt时的有效碘含量，然后根据线型升温方法[3]进行数据处理。即
(1)
式中，R为气体常数，a=(1)/(2.303T0),T0为反应初始绝对温度，b由温度时间函数：(1)/(T0)-(1)/(Tt)=2.303alg(1+bt)确定。对一级反应，lg〔f(C0)-f(C)〕=
,故(1)式可写为：
(2)
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(2)式在kt>k0时成立。因此与lg(1+bt)呈线性关系，由直线的斜率1+(E*a)/(R)和直线的截距lgk0-lgb1+(E*a)/(R)可求出分解反应的活化能E及T0时的速率常数k0，再根据Arrhenius方程式：lgkt=lgk0+(E)/(2.303R)(1)/(T0)-(1)/(Tt)求出室温下的速率常数，最后根据化学动力学方程：lgC0-lgC=kt/2.303，求出贮存期。
1.3 实验方法 取PVP—I溶液装于棕色安瓿，熔封，放入初始温度为323.2K的超级恒温水槽中，用程序升温仪调节控制水浴升温系数a'=1.68℃/h进行线型升温，定时取样，并记录取样时间和温度，将样品速冷至室温，精吸5.00ml，立即用0.02mol/L硫代硫酸钠溶液滴定，测定有效碘含量(同时做空白试验)。
, 百拇医药
2 结果
2.1 确定反应级数 在343.2K恒温下，按一定时间间隔测有效碘含量。结果显示，有效碘含量的对数lgC与变化时间t呈良好的线性关系，回归方程：lgC=-6.308×10-3-8.343×10-3t,|r|=0.9998，由此确定100g/L PVP-I溶液的分解为一级反应。
2.2 按上述实验方法测得实验数据见表1。
根据表1数据得：a=(1)/(2.303T0)=1.343×10-3,b=1.239×10-2(Tt=345.6K),lgln(C0)/(C)对lg(1+bt)的线性回归方程：=14.4832lg(1+bt)-1.9965,|r|=0.9995,从而得活化能E=83.47KJ.mol-1,k0=1.8090×10-3h-1，由E值及k0计算室温下的速率常数和贮存期：
, 百拇医药
k293.2k=7.5388×10-5h-1,t293.2k0.009=1204.05h=50.2d
k288.2k=4.1624×10-5h-1,t288.2k0.009=2180.73h=90.9d
根据PVP—I质量标准，100g/L PVP—I溶液有效碘含量为9.0～11.0g/L，故以有效碘含量降至9.0g/L为贮存期，记为t0.009。
表1 不同时间t和不同温度Tt时
有效碘含量 a'=1.68℃/h
, http://www.100md.com
t(h)
Tt(K)
C(g/L)
lg(1+bt)
0
323.2
9.855
3
328.1
9.693
, 百拇医药
-1.7805
1.585×10-2
6
333.1
9.600
-1.5814
3.144×10-2
9
337.9
9.440
-1.3663
4.591×10-2
, 百拇医药
13
345.6
8.899
-0.9912
6.486×10-2
15
348.9
8.588
-0.8613
7.403×10-2
18
353.4
, http://www.100md.com
8.014
-0.6845
8.743×10-2
21
359.0
7.488
-0.5612
10.044×10-2
24
363.6
6.801
-0.4307
, 百拇医药
11.306×10-2
2.3 用经典恒温法分别在323.2K、333.2K、338.2K和343.2K恒温下测定100g/L PVP—I溶液分解的动力学方程，然后求lgk-1/T线性回归方程，得：
lgk=12.2222-4.7873×103/T,|r|=0.996,由此得：
k293.2k=8.0671×10-5h-1,t293.2k0.009=1125.2h=47.0d
k288.2k=4.2039×10-5h-1,t288.2k0.009=2159.2h=90.0d
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3 讨论
3.1 用线型变温法和经典恒温法预测PVP—I溶液的贮存期结果基本一致(见表2)。
表2 100g/L PVP-I溶液贮存期预测方法比较
方法
ki(h-1)
贮存期(d)
353.2K
343.2K
333.2K
323.2K
293.2K
, 百拇医药
288.2K
293.2K
288.2K
线型变温
2.5296×10-2
1.1052×10-2
4.5942×10-3
1.8088×10-3
7.5388×10-5
4.1624×10-5
, http://www.100md.com
50.2
90.9
经典恒温
4.7678×10-2
1.9217×10-2
7.3343×10-3
2.6372×10-3
8.0671×10-5
4.2039×10-5
47.0
, 百拇医药
90.0
对两种方法的统计检验表明，两条回归直线所反映的规律差别无显著意义(t=1.59(5)0.01=4.03,P>0.01),并所得回归方程与293.2k留样观察结果相符。然而线型变温法操作简便易行，其实验和数据处理工作量均大大减少，且只需一次连续性实验即可得到药物稳定性的全部动力学参数(E、k、t0.009)，实验持续时间短，这对研究PVP—I这样分解决的药物的稳定性尤为适用，而线型变温法是通过内插法求得室温速率常数，这比恒温动力学用外推法求室温速率常数提高了精确度[3]。
3.2 线型变温法中一个很关键的问题是确定合适的升温系数a'。a'的选择可根据药物稳定性大小先确定变温范围(Tt-T0)，预计在这个范围内药物残存率下降至某一值所需的时间t,以a'=(Tt-T0)/(t)大致确定a值。一般较稳定的药物a取值应小些，升温慢些，使药物受热时间长些以显示出含量变化；对稳定性差的药物，a'取值应大些，升温快些，以保证药物在一定温度时间范围内，反应速率kt>k0,才符合线型变温方程。准确的a'值要从实际升温规律测求。即在不同时间读取温度，求出Tt=T0+at直线方程，其斜率就是a'。
, http://www.100md.com
b值按(1)/(T0)-(1)/(Tt)=2.303alg(1+bt)式求得，选择不同时间的Tt计算出的b值稍有差别，会影响活化能E和k0的精确度。b值的求算最好是取实验中的平均温度。
3.3 根据实验，有效碘初始含量C0=9.855g/L时，t293.2k0.009=50.2d,t288.2k0.009=90.9d,设C0=10.0g/L，则t293.2k0.009=58.2d,t288.2k0.009=105.5d。可见，有效碘初始含量和贮存温度对PVP—I溶液分解影响很大，因而提高产品有效碘含量，低温、密封贮存是保证产品质量的重要途径之一。
参考文献
1 张书楣，俞景霞.新型消毒剂—聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP—I).浙江药学，1985，2(1)：32.
2 秦元满，朴龙洽，罗永善，黄行铁.聚乙烯吡咯烷酮碘贮存期预测.延边医学院学报，1992，15(2)：121.
3 庞贻慧，鲁纯素编.药物稳定性预测方法.北京：人民卫生出版社，1984，4.
收稿日期：1999-01-07, 百拇医药
单位：延边大学药学院无机化学教研室 延吉133000
关键词：聚乙烯吡咯烷酮碘；稳定性；线型变温法
数理医药学杂志990230
摘要 用线型变温法预测了100g/L聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)溶液的稳定性。实验表明，PVP—I溶液的分解为一级反应，其线型升温回归方程为：lgln(C0)/(C)=14.4832lg(1+bt)-1.9965,从而得出分解反应的活化能E=83.47KJ*mol-1、293.2K时速率常数k293.2K=7.5388×10-5h-1和贮存期t293.2K0.009=50.2d，其结果与经典恒温法预测结果基本一致，并与留样观察结果相符。
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聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP—I)作为一种高效、低毒、新型的广谱消毒杀菌剂，近年来发展很快。PVP—I在与皮肤或粘膜接触后，逐渐分解缓慢释放有效碘起消毒作用，对皮肤和粘膜无刺激性、过敏和中毒现象。因而国内外评价甚好[1]，临床应用日趋广泛，但PVP—I在贮存过程中因易分解而使有效碘的含量降低达不到质量标准，直接影响生产和临床应用。因此，有必要研究PVP—I的稳定性，以供生产和临床参考。本文在探讨了PVP—I固体制剂的稳定性[2]的基础上，用线性变湿法[3]研究了100g/L PVP—I溶液的稳定性，求出了分解反应的活化能、速率常数和贮存期，并与经典恒温法预测结果进行了统计比较。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂 BJDSWY-3型程序升温仪(北京航空学院电教仪器厂)；WC/09-05超级恒温器(深圳天南海北实业有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮碘(延边大学医学院制药厂，批号：950413)；100g/L聚乙烯吡咯烷酮碘溶液(现配)；硫代硫酸钠，优级纯(长春市化学试剂厂)；其它试剂均为分析纯。
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1.2 原理 本实验用线型升温法进行加速实验，测定不同时间t和不同温度Tt时的有效碘含量，然后根据线型升温方法[3]进行数据处理。即
(1)式中，R为气体常数，a=(1)/(2.303T0),T0为反应初始绝对温度，b由温度时间函数：(1)/(T0)-(1)/(Tt)=2.303alg(1+bt)确定。对一级反应，lg〔f(C0)-f(C)〕=
,故(1)式可写为： (2), http://www.100md.com
(2)式在kt>k0时成立。因此
与lg(1+bt)呈线性关系，由直线的斜率1+(E*a)/(R)和直线的截距lgk0-lgb1+(E*a)/(R)可求出分解反应的活化能E及T0时的速率常数k0，再根据Arrhenius方程式：lgkt=lgk0+(E)/(2.303R)(1)/(T0)-(1)/(Tt)求出室温下的速率常数，最后根据化学动力学方程：lgC0-lgC=kt/2.303，求出贮存期。1.3 实验方法 取PVP—I溶液装于棕色安瓿，熔封，放入初始温度为323.2K的超级恒温水槽中，用程序升温仪调节控制水浴升温系数a'=1.68℃/h进行线型升温，定时取样，并记录取样时间和温度，将样品速冷至室温，精吸5.00ml，立即用0.02mol/L硫代硫酸钠溶液滴定，测定有效碘含量(同时做空白试验)。
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2 结果
2.1 确定反应级数 在343.2K恒温下，按一定时间间隔测有效碘含量。结果显示，有效碘含量的对数lgC与变化时间t呈良好的线性关系，回归方程：lgC=-6.308×10-3-8.343×10-3t,|r|=0.9998，由此确定100g/L PVP-I溶液的分解为一级反应。
2.2 按上述实验方法测得实验数据见表1。
根据表1数据得：a=(1)/(2.303T0)=1.343×10-3,b=1.239×10-2(Tt=345.6K),lgln(C0)/(C)对lg(1+bt)的线性回归方程：
=14.4832lg(1+bt)-1.9965,|r|=0.9995,从而得活化能E=83.47KJ.mol-1,k0=1.8090×10-3h-1，由E值及k0计算室温下的速率常数和贮存期：, 百拇医药
k293.2k=7.5388×10-5h-1,t293.2k0.009=1204.05h=50.2d
k288.2k=4.1624×10-5h-1,t288.2k0.009=2180.73h=90.9d
根据PVP—I质量标准，100g/L PVP—I溶液有效碘含量为9.0～11.0g/L，故以有效碘含量降至9.0g/L为贮存期，记为t0.009。
表1 不同时间t和不同温度Tt时
有效碘含量 a'=1.68℃/h
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t(h)
Tt(K)
C(g/L)
lg(1+bt)
0
323.2
9.855
3
328.1
9.693
, 百拇医药
-1.7805
1.585×10-2
6
333.1
9.600
-1.5814
3.144×10-2
9
337.9
9.440
-1.3663
4.591×10-2
, 百拇医药
13
345.6
8.899
-0.9912
6.486×10-2
15
348.9
8.588
-0.8613
7.403×10-2
18
353.4
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8.014
-0.6845
8.743×10-2
21
359.0
7.488
-0.5612
10.044×10-2
24
363.6
6.801
-0.4307
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11.306×10-2
2.3 用经典恒温法分别在323.2K、333.2K、338.2K和343.2K恒温下测定100g/L PVP—I溶液分解的动力学方程，然后求lgk-1/T线性回归方程，得：
lgk=12.2222-4.7873×103/T,|r|=0.996,由此得：
k293.2k=8.0671×10-5h-1,t293.2k0.009=1125.2h=47.0d
k288.2k=4.2039×10-5h-1,t288.2k0.009=2159.2h=90.0d
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3 讨论
3.1 用线型变温法和经典恒温法预测PVP—I溶液的贮存期结果基本一致(见表2)。
表2 100g/L PVP-I溶液贮存期预测方法比较
方法
ki(h-1)
贮存期(d)
353.2K
343.2K
333.2K
323.2K
293.2K
, 百拇医药
288.2K
293.2K
288.2K
线型变温
2.5296×10-2
1.1052×10-2
4.5942×10-3
1.8088×10-3
7.5388×10-5
4.1624×10-5
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90.9
经典恒温
4.7678×10-2
1.9217×10-2
7.3343×10-3
2.6372×10-3
8.0671×10-5
4.2039×10-5
47.0
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90.0
对两种方法的统计检验表明，两条回归直线所反映的规律差别无显著意义(t=1.59
3.2 线型变温法中一个很关键的问题是确定合适的升温系数a'。a'的选择可根据药物稳定性大小先确定变温范围(Tt-T0)，预计在这个范围内药物残存率下降至某一值所需的时间t,以a'=(Tt-T0)/(t)大致确定a值。一般较稳定的药物a取值应小些，升温慢些，使药物受热时间长些以显示出含量变化；对稳定性差的药物，a'取值应大些，升温快些，以保证药物在一定温度时间范围内，反应速率kt>k0,才符合线型变温方程。准确的a'值要从实际升温规律测求。即在不同时间读取温度，求出Tt=T0+at直线方程，其斜率就是a'。
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b值按(1)/(T0)-(1)/(Tt)=2.303alg(1+bt)式求得，选择不同时间的Tt计算出的b值稍有差别，会影响活化能E和k0的精确度。b值的求算最好是取实验中的平均温度。
3.3 根据实验，有效碘初始含量C0=9.855g/L时，t293.2k0.009=50.2d,t288.2k0.009=90.9d,设C0=10.0g/L，则t293.2k0.009=58.2d,t288.2k0.009=105.5d。可见，有效碘初始含量和贮存温度对PVP—I溶液分解影响很大，因而提高产品有效碘含量，低温、密封贮存是保证产品质量的重要途径之一。
参考文献
1 张书楣，俞景霞.新型消毒剂—聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP—I).浙江药学，1985，2(1)：32.
2 秦元满，朴龙洽，罗永善，黄行铁.聚乙烯吡咯烷酮碘贮存期预测.延边医学院学报，1992，15(2)：121.
3 庞贻慧，鲁纯素编.药物稳定性预测方法.北京：人民卫生出版社，1984，4.
收稿日期：1999-01-07, 百拇医药