阿奇霉素分散片的人体相对生物利用度
作者：陈炜 来彩霞 刘党生 谢玉香 刘桂清 李祝华
单位：陈炜 来彩霞 刘党生 谢玉香(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；刘桂清(东北电业中心医院)；李祝华(沈阳科华医学免疫技术研究所，沈阳 110024)
关键词：阿奇霉素；分散片；生物利用度
沈阳药科大学学报000502 摘 要 10名健康男性受试者，分别单次空腹口服两种国产阿奇霉素分散片500 mg后，测定不同时间血中阿奇霉素的浓度，绘制了血药浓度-时间曲线.结果表明：两种制剂中阿奇霉素的药物动力学过程均符合二室模型，阿奇霉素分散片(被试制剂)的Cmax=(0.65±0.18)μg/mL；tmax=(1.80±0.79)h；t1/2(ke)=(0.56±0.39)h；AUC0～∞=(9.69±1.66)μg/mL.h.阿奇霉素分散片(参比制剂)的Cmax=(0.64±0.21)μg/mL；tmax=(1.80±0.63)h；t1/2(ke)=(0.48±0.29)h；AUC0～∞=(9.52±2.08)μg/mL*h.比较两种制剂动力学参数，两种制剂间阿奇霉素的Cmax、tmax和AUC0→∞均无显著差异，P>0.05.阿奇霉素分散片的平均相对生物利用度为(103.38±12.94)%，根据双单侧检验可以认为两种制剂在人体内具有生物等效性.
, 百拇医药
分类号 R94
A Study on Bioavailability of Azithromycin Dispersive Tablets in Healthy Volunteers
Chen Wei, Lai Caixia, Liu Dangsheng, Xie Yuxiang ,Liu Guiqing,Lizhuhua
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of azithromycin dispersive tablets, the bioavailabilities of the tablets were studied in 10 normal male volunteers.A dose of 500 mg of azithromycin dispersive tablets was given according to a crossover design. The concentrations in plasma were determind by microbiological analysis.The concentration-time curves of azithromycin dispersive tablets fitted to a two compartment open model.tmax were(1.80±0.79)and(1.80±0.63)h;Cmax were(0.65±0.18)μg/mL and(0.64±0.21)μg/mL;The AUC were(9.69±1.66)and(9.52±2.08)μg/mL*h respectively. The pharmacokinetic parameters obtained from the study showed no significant difference between the two products (P>0.05).The relative bioavailability of azithromycin dispersive tablets were(103.38±12.94)%. According to the two one sided t-tests, the two formulations were bioequivalent.
, 百拇医药
Key words azithromycin; dispersive tablet; bioavailability
阿奇霉素是红霉素的衍生物〔1〕，与红霉素相比，阿奇霉素口服吸收好、耐胃酸，血药浓度尤其是组织内药物浓度比红霉素高且半衰期较长，抗菌谱比红霉素广，对革兰氏阳性菌及厌氧菌有较好的作用，对革兰氏阴性菌中的流感嗜血杆菌、淋病奈瑟氏球菌等也有很强的抗菌作用.作者报告了10名健康志愿者口服受试药品阿奇霉素分散片后人体相对生物利用度及各种药代动力学参数，为临床合理用药提供参考依据.
1 材料与方法〔2〕
1.1 药品、试剂与仪器
被试制剂阿奇霉素分散片由沈阳第一制药厂和沈阳科华医学免疫技术研究所提供，每片含阿奇霉素250 mg，批号990107，本样品符合临床研究用药质量标准；参比制剂为四川珍珠制药厂生产的阿奇霉素分散片(欣匹特)，每片含阿奇霉素250 mg，批号990205；阿奇霉素标准品、藤黄八叠球菌〔CMCC(B)28001〕由中国药品生物制品检定所提供；空白人血清由中国医科大学第二临床学院提供.
, 百拇医药
超净工作台，电热恒温培养箱，低温大容量冰箱.
1.2 受试者与给药方法
10名健康男性志愿者，年龄为20～23岁，体重53～65 kg，签署知情同意书.试验前经全面体格检查均正常，受试前至少14 d内停用一切药物，受试期间禁烟酒.按临床治疗时一天总剂量，分别一次口服被试或参比阿奇霉素分散片2片.分散片临用前置温水中，呈混悬液后服用.间隔7 d后，受试者进行交叉给药.
1.3 样品采集与处理
于受试者口服各药前和服药后0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0 h取静脉血3 mL，离心分离血清，存于-20℃冰箱中保存待测.
1.4 血清中阿奇霉素浓度测定〔3～5〕
, 百拇医药
1.4.1 血清样品的分析方法
标准血清样品配制范围：以0.006、0.012、0.025、0.050、0.100、0.200、0.400、0.800 μg/mL的系列溶液，作为标准溶液，并以其中的0.025、0.200和0.800 μg/mL的溶液作为QC样品,置-20℃冰箱备用.
双碟的制备：先用50℃的Ⅱ号培养基在碟底摊布冷凝为底层，每碟再加入5 mL含1%(体积比)试验菌悬液的Ⅱ号培养基，作为菌层.冷凝后用6.0 mm不锈钢小管等距离打孔，陶瓦盖覆盖备用.
1.4.2 分析方法确证
标准曲线的制备：以待测药物浓度的对数为横坐标，以抑菌圈直径为纵坐标，所得回归方程即为当日的标准曲线.本方法的线性范围为0.006～0.800 μg/mL，最低检测浓度为0.006 μg/mL.
, 百拇医药
方法的精确度与准确度：按“血清样品的分析方法”项下方法配制高、中、低3个浓度的质量控制(QC)样品，双样本连续测定3 d，并与标准曲线同时进行；计算QC样品的测得浓度，与配制浓度对照.结果表明，测定血清中的阿奇霉素的分析方法符合有关规范要求，可用于药物的人体生物利用度试验研究.
2 结果与讨论〔6，7〕
未知血清样品测定按“血清样品的分析方法”项下操作，并以当日的标准曲线计算各时间点样品中阿奇霉素的浓度，同时测定QC样品.如果发现受试者血清样品浓度超过线性范围上限，则将该样品用空白血清稀释1倍后复测.受试者口服被试制剂和对照制剂后平均血药浓度的结果见表1.应用3P-87实用药物动力学计算软件，确定两种制剂的药物动力学模型均符合二室模型.然后对主要药物动力学参数进行统计分析和生物等效性评价.
结果表明两种制剂间阿奇霉素的Cmax、tmax、AUC0→∞间均无显著差异(P>0.05)，其全身清除率分别为(53.15±10.13)、(54.84±12.03)L/h，阿奇霉素分散片的平均相对生物利用度为(103.38±12.94)%，其生物利用度参数AUC值为：被试制剂AUC0→∞=(9.69±1.66)μg/mL*h，参比制剂AUC0→∞=(9.52±2.08)μg/mL*h,其95%的可信限为8.34～10.71，均落在参比制剂的80%～120%置信区间内，根据双单侧检验可以认为两种制剂在人体内具有生物等效性(见表2、3).
, 百拇医药
Tab.1 The average concentration of azithromycin in plasma of 10 volunteers after po 500 mg azithromycin
dispersive tablets/μg*mL-1 Formulation
t/h
0.5
1.0
2.0
3.0
4.0
6.0
8.0
, 百拇医药
12.0
24.0
48.0
72.0
96.0
120.0
Test
0.110
0.409
0.578
0.462
0.359
0.259
, 百拇医药
0.201
0.130
0.079
0.059
0.038
0.024
0.017
±
0.089
0.348
0.143
0.131
0.078
, 百拇医药
0.062
0.054
0.026
0.019
0.018
0.011
0.007
0.004
Reference
0.084
0.371
0.590
0.452
, http://www.100md.com
0.312
0.256
0.192
0.142
0.082
0.058
0.035
0.022
0.017
±
0.053
0.348
0.181
, 百拇医药
0.138
0.069
0.067
0.066
0.047
0.025
0.018
0.012
0.007
0.004
Tab.2 ANOVA for the observed AUC of azithromycin dispersive tablets Source
, http://www.100md.com
SS
df
MS
F
α=0.05
Subject
56.21
9
6.25
8.3
F(9,8)=3.40
Formulation
0.143
, 百拇医药
1
0.143
0.033
F(1,8)=5.32
Period
1.699
1
1.699
0.396
F(1,8)=5.32
Error
34.29
8
, 百拇医药
Total
64.33
19
Tab.3 The average pharmacokinetics parameter of 10 volunteers after po 500 mg azithromycin dispersive tablets Formulation
ka/h-1
k21/h-1
k12/h-1
t1/2(ka)/h
, http://www.100md.com
tmax/h
Cmax/μg.mL-1
AUC/μg.mL-1
Test
2.54
0.09
0.26
0.56
1.80
0.65
9.69
, 百拇医药
±
2.48
0.04
0.10
0.39
0.79
0.18
1.66
Reference
2.42
0.09
0.24
0.48
, http://www.100md.com
1.80
0.64
9.52
±
1.84
0.04
0.11
0.29
0.63
0.21
2.08
参考文献
1，李显志,王浴生.第一个15元大环内酯类抗生素Azithromycin.国外医药抗生素分册.1991,12(2)：118～125
, 百拇医药
2，中华人民共和国卫生部药政局.药物制剂人体生物利用度试验指导原则.北京:化学工业出版社,1993
3，郭蓓宁,张菁,张婴.Azithromycin临床药物动力学研究.中国抗生素杂志,1996,12(2)：118～125
4，孙忠民,孙培红,李荣,等.口服国产阿奇霉素胶囊生物利用度比较研究.中国新药杂志.1997,6(5):378～340
5，中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典：二部.北京:化学工业出版社,1995.附录71
6，徐叔云.药理实验方法学.北京.人民卫生出版社,1994.1352
7，Shah VP,Midha KK,Dighe S,et al.Analytical methods validation:bioavailability,bioequivalence and pharmacokinetic studies. J Pharm Sci,1992,81:309
收稿日期:2000-01-10
, 百拇医药
单位：陈炜 来彩霞 刘党生 谢玉香(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)；刘桂清(东北电业中心医院)；李祝华(沈阳科华医学免疫技术研究所，沈阳 110024)
关键词：阿奇霉素；分散片；生物利用度
沈阳药科大学学报000502 摘 要 10名健康男性受试者，分别单次空腹口服两种国产阿奇霉素分散片500 mg后，测定不同时间血中阿奇霉素的浓度，绘制了血药浓度-时间曲线.结果表明：两种制剂中阿奇霉素的药物动力学过程均符合二室模型，阿奇霉素分散片(被试制剂)的Cmax=(0.65±0.18)μg/mL；tmax=(1.80±0.79)h；t1/2(ke)=(0.56±0.39)h；AUC0～∞=(9.69±1.66)μg/mL.h.阿奇霉素分散片(参比制剂)的Cmax=(0.64±0.21)μg/mL；tmax=(1.80±0.63)h；t1/2(ke)=(0.48±0.29)h；AUC0～∞=(9.52±2.08)μg/mL*h.比较两种制剂动力学参数，两种制剂间阿奇霉素的Cmax、tmax和AUC0→∞均无显著差异，P>0.05.阿奇霉素分散片的平均相对生物利用度为(103.38±12.94)%，根据双单侧检验可以认为两种制剂在人体内具有生物等效性.
, 百拇医药
分类号 R94
A Study on Bioavailability of Azithromycin Dispersive Tablets in Healthy Volunteers
Chen Wei, Lai Caixia, Liu Dangsheng, Xie Yuxiang ,Liu Guiqing,Lizhuhua
(Department of Pharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of azithromycin dispersive tablets, the bioavailabilities of the tablets were studied in 10 normal male volunteers.A dose of 500 mg of azithromycin dispersive tablets was given according to a crossover design. The concentrations in plasma were determind by microbiological analysis.The concentration-time curves of azithromycin dispersive tablets fitted to a two compartment open model.tmax were(1.80±0.79)and(1.80±0.63)h;Cmax were(0.65±0.18)μg/mL and(0.64±0.21)μg/mL;The AUC were(9.69±1.66)and(9.52±2.08)μg/mL*h respectively. The pharmacokinetic parameters obtained from the study showed no significant difference between the two products (P>0.05).The relative bioavailability of azithromycin dispersive tablets were(103.38±12.94)%. According to the two one sided t-tests, the two formulations were bioequivalent.
, 百拇医药
Key words azithromycin; dispersive tablet; bioavailability
阿奇霉素是红霉素的衍生物〔1〕，与红霉素相比，阿奇霉素口服吸收好、耐胃酸，血药浓度尤其是组织内药物浓度比红霉素高且半衰期较长，抗菌谱比红霉素广，对革兰氏阳性菌及厌氧菌有较好的作用，对革兰氏阴性菌中的流感嗜血杆菌、淋病奈瑟氏球菌等也有很强的抗菌作用.作者报告了10名健康志愿者口服受试药品阿奇霉素分散片后人体相对生物利用度及各种药代动力学参数，为临床合理用药提供参考依据.
1 材料与方法〔2〕
1.1 药品、试剂与仪器
被试制剂阿奇霉素分散片由沈阳第一制药厂和沈阳科华医学免疫技术研究所提供，每片含阿奇霉素250 mg，批号990107，本样品符合临床研究用药质量标准；参比制剂为四川珍珠制药厂生产的阿奇霉素分散片(欣匹特)，每片含阿奇霉素250 mg，批号990205；阿奇霉素标准品、藤黄八叠球菌〔CMCC(B)28001〕由中国药品生物制品检定所提供；空白人血清由中国医科大学第二临床学院提供.
, 百拇医药
超净工作台，电热恒温培养箱，低温大容量冰箱.
1.2 受试者与给药方法
10名健康男性志愿者，年龄为20～23岁，体重53～65 kg，签署知情同意书.试验前经全面体格检查均正常，受试前至少14 d内停用一切药物，受试期间禁烟酒.按临床治疗时一天总剂量，分别一次口服被试或参比阿奇霉素分散片2片.分散片临用前置温水中，呈混悬液后服用.间隔7 d后，受试者进行交叉给药.
1.3 样品采集与处理
于受试者口服各药前和服药后0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0、120.0 h取静脉血3 mL，离心分离血清，存于-20℃冰箱中保存待测.
1.4 血清中阿奇霉素浓度测定〔3～5〕
, 百拇医药
1.4.1 血清样品的分析方法
标准血清样品配制范围：以0.006、0.012、0.025、0.050、0.100、0.200、0.400、0.800 μg/mL的系列溶液，作为标准溶液，并以其中的0.025、0.200和0.800 μg/mL的溶液作为QC样品,置-20℃冰箱备用.
双碟的制备：先用50℃的Ⅱ号培养基在碟底摊布冷凝为底层，每碟再加入5 mL含1%(体积比)试验菌悬液的Ⅱ号培养基，作为菌层.冷凝后用6.0 mm不锈钢小管等距离打孔，陶瓦盖覆盖备用.
1.4.2 分析方法确证
标准曲线的制备：以待测药物浓度的对数为横坐标，以抑菌圈直径为纵坐标，所得回归方程即为当日的标准曲线.本方法的线性范围为0.006～0.800 μg/mL，最低检测浓度为0.006 μg/mL.
, 百拇医药
方法的精确度与准确度：按“血清样品的分析方法”项下方法配制高、中、低3个浓度的质量控制(QC)样品，双样本连续测定3 d，并与标准曲线同时进行；计算QC样品的测得浓度，与配制浓度对照.结果表明，测定血清中的阿奇霉素的分析方法符合有关规范要求，可用于药物的人体生物利用度试验研究.
2 结果与讨论〔6，7〕
未知血清样品测定按“血清样品的分析方法”项下操作，并以当日的标准曲线计算各时间点样品中阿奇霉素的浓度，同时测定QC样品.如果发现受试者血清样品浓度超过线性范围上限，则将该样品用空白血清稀释1倍后复测.受试者口服被试制剂和对照制剂后平均血药浓度的结果见表1.应用3P-87实用药物动力学计算软件，确定两种制剂的药物动力学模型均符合二室模型.然后对主要药物动力学参数进行统计分析和生物等效性评价.
结果表明两种制剂间阿奇霉素的Cmax、tmax、AUC0→∞间均无显著差异(P>0.05)，其全身清除率分别为(53.15±10.13)、(54.84±12.03)L/h，阿奇霉素分散片的平均相对生物利用度为(103.38±12.94)%，其生物利用度参数AUC值为：被试制剂AUC0→∞=(9.69±1.66)μg/mL*h，参比制剂AUC0→∞=(9.52±2.08)μg/mL*h,其95%的可信限为8.34～10.71，均落在参比制剂的80%～120%置信区间内，根据双单侧检验可以认为两种制剂在人体内具有生物等效性(见表2、3).
, 百拇医药
Tab.1 The average concentration of azithromycin in plasma of 10 volunteers after po 500 mg azithromycin
dispersive tablets/μg*mL-1 Formulation
t/h
0.5
1.0
2.0
3.0
4.0
6.0
8.0
, 百拇医药
12.0
24.0
48.0
72.0
96.0
120.0
Test
0.110
0.409
0.578
0.462
0.359
0.259
, 百拇医药
0.201
0.130
0.079
0.059
0.038
0.024
0.017
±
0.089
0.348
0.143
0.131
0.078
, 百拇医药
0.062
0.054
0.026
0.019
0.018
0.011
0.007
0.004
Reference
0.084
0.371
0.590
0.452
, http://www.100md.com
0.312
0.256
0.192
0.142
0.082
0.058
0.035
0.022
0.017
±
0.053
0.348
0.181
, 百拇医药
0.138
0.069
0.067
0.066
0.047
0.025
0.018
0.012
0.007
0.004
Tab.2 ANOVA for the observed AUC of azithromycin dispersive tablets Source
, http://www.100md.com
SS
df
MS
F
α=0.05
Subject
56.21
9
6.25
8.3
F(9,8)=3.40
Formulation
0.143
, 百拇医药
1
0.143
0.033
F(1,8)=5.32
Period
1.699
1
1.699
0.396
F(1,8)=5.32
Error
34.29
8
, 百拇医药
Total
64.33
19
Tab.3 The average pharmacokinetics parameter of 10 volunteers after po 500 mg azithromycin dispersive tablets Formulation
ka/h-1
k21/h-1
k12/h-1
t1/2(ka)/h
, http://www.100md.com
tmax/h
Cmax/μg.mL-1
AUC/μg.mL-1
Test
2.54
0.09
0.26
0.56
1.80
0.65
9.69
, 百拇医药
±
2.48
0.04
0.10
0.39
0.79
0.18
1.66
Reference
2.42
0.09
0.24
0.48
, http://www.100md.com
1.80
0.64
9.52
±
1.84
0.04
0.11
0.29
0.63
0.21
2.08
参考文献
1，李显志,王浴生.第一个15元大环内酯类抗生素Azithromycin.国外医药抗生素分册.1991,12(2)：118～125
, 百拇医药
2，中华人民共和国卫生部药政局.药物制剂人体生物利用度试验指导原则.北京:化学工业出版社,1993
3，郭蓓宁,张菁,张婴.Azithromycin临床药物动力学研究.中国抗生素杂志,1996,12(2)：118～125
4，孙忠民,孙培红,李荣,等.口服国产阿奇霉素胶囊生物利用度比较研究.中国新药杂志.1997,6(5):378～340
5，中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典：二部.北京:化学工业出版社,1995.附录71
6，徐叔云.药理实验方法学.北京.人民卫生出版社,1994.1352
7，Shah VP,Midha KK,Dighe S,et al.Analytical methods validation:bioavailability,bioequivalence and pharmacokinetic studies. J Pharm Sci,1992,81:309
收稿日期:2000-01-10
, 百拇医药