阿昔洛韦分散片的相对生物利用度研究
作者：杨 泓 史穗宝 徐为人 刘昌孝
单位：(国家医药管理局天津药物研究院，天津 300193)
关键词：阿昔洛韦；生物利用度；HPLC
中国新药杂志990611
摘要 目的:研究阿昔洛韦新制剂分散片与国产阿昔洛韦片的相对生物利用度。方法:10名健康志愿者5对交叉，单剂量口服阿昔洛韦片(R)和阿昔洛韦分散片(T)200 mg，用HPLC法测定血清中阿昔洛韦含量，经3P87软件处理数据。结果:R和T的Tmax分别为(2.1±0.8) h和(1.7±0.7) h；Cmax分别为(644±216) mg/L和(747±244) mg/L；t1/2Ke分别为(2.57±0.95) h和(2.69±1.15) h。T较R吸收更快，差异具有统计学意义(P<0.05)；T的吸收滞后时间也较R明显缩短(P<0.05)。服用R和T后,AUC0～12分别为2 817 (mg。h)/L和2 894 (mg。h)/L。T相对于R的F为1.03,95%的可信限为0.94～1.13。结论:两制剂具有等效性。
, 百拇医药
STUDY ON THE RELATIVE BIOAVAILABILITY OF ACYCLOVIR DISPERSIBLE TABLETS
Yang Hong,Shi Suibao,Xu Weiren,et al.
(Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,State Drug Administration,Tianjin 300193)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the relative bioavailability of acyclovir dispersible tablets and domestic ordinary tablets.METHODS:The crossover study was conducted in 10 healthy volunteers.Blood samples were taken after a single dose of domestic ordinary tablet or acyclovir dispersible tablet was taken and blood drug concentrations were measured by HPLC.The parameters were calculated by program 3P87.RESULTS:The major parameters Tmax ，Cmax，t1/2,and AUC0～12 for ordinary tablets are(2.1±0.8)h,(644±216)mg/L,(2.57±0.95)h,and 2187(mg。h)/L and the Tmax,Cmax,t1/2,and AUC0～12 for dispersible tablets are(1.7±0.7)h,(747±244)mg/L,(2.69±1.15)h and 2894(mg。h)/L respectively.CONCLUSIONS:The ordinary tablet and dispersible tablet are bioequivalent.
, 百拇医药
KEY WORDS Acyclovir;Bioavailability;HPLC
阿昔洛韦(acyclovir)是抗病毒药，临床用于治疗皮肤和粘膜单纯病毒性疱疹感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。国内制剂现有片剂和胶囊，我们进行了阿昔洛韦分散片相对于阿昔洛韦片的人体相对生物利用度研究。
材料与方法[1,2]
1 材料
实验药品：阿昔洛韦分散片(T)，山西桂龙医药有限公司，100 mg/片，批号：970716；阿昔洛韦片(R)，湖北医药工业研究所，100 mg/片，批号：960302；阿昔洛韦原料对照品，批号：970201，上海第六制药厂。试剂：甲醇(GR)、三氯醋酸(AR)和离子对色谱试剂(IPR-B7)，为天津市化学试剂二厂。仪器：WATERS 510泵，710B自动进样器，730积分仪，RAININ紫外检测器。色谱条件：ODS C18柱(5U)，4.6 mm×250 mm，(三维色谱公司产品,批号：KRML006C),流动相为水∶甲醇∶醋酸∶IPR-B7=950∶50∶0.6∶2，流速为1.0 ml/min，紫外检测波长为254 nm，检测灵敏度为0.005AUFS。
, http://www.100md.com
2 受试者
选择健康男性志愿受试者10名，平均年龄为(26.5±4.4)岁，平均体重(64.1±4.7)kg。
3 方法
试验前1周内,受试者停服一切药品，食用低脂肪食品，受试期间禁烟酒。按体重随机分为2组，各5人。分别于清晨空腹服用R或T各2片及200 ml温开水(T以200 ml温水分散后服用)。分别于服药前及服R后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12 h以及服用T后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12 h采取静脉血约1 ml，以20 μl的肝素钠(25 IU/ml)抗凝，离心(4 000 r/min×2 min)分离血浆，定量取300 μl，以300 μl的10%三氯醋酸沉淀蛋白，10 000 r/min离心4 min，上清液50 μl直接进样测定血药浓度。2周后，两组受试者交叉服药，按同法取血测定。
, 百拇医药
4 标准曲线
人空白血清，加入不同浓度阿昔洛韦甲醇溶液，复管操作，配成浓度为0,50,100,200,500，1 000 mg/L的标准血浆样品，混匀后，放置5 min，按上法处理，用HPLC法测定上清液中阿昔洛韦浓度，进样量50 μl，以峰面积对浓度作标准曲线，得回归方程为C=24.70+0.0267A，r=0.9992。以100，200，500 mg/L三个浓度及对照品同浓度的甲醇溶液确定绝对回收率分别为79.0%，81.2%和80.4%，平均回收率为(80.2±4.6)%。日内、日间变异系数在10%以内。血清中检测限量为50 mg/L。
5 统计学方法
以3P87软件拟合药代参数，统计矩法计算曲线下面积(AUC),t检验法进行统计学处理，双单侧t检验方法分析两制剂的生物等效性。
结 果
, 百拇医药
1 血药浓度及药代动力学参数
10名健康志愿者，5对交叉单次口服R和T，测得静脉血中阿昔洛韦平均血药浓度如表1，经3P87软件拟合确定，健康人服用阿昔洛韦后，平均血浆浓度-时间曲线符合有滞后吸收时间的一级吸收一房室消除的动力学模型；以该模型对每个个体的血浓时间曲线拟合的药代动力学参数见表2。
表1 口服单剂量R和T后的平均血药浓度(x±s) 时间(h)
经时血药浓度(mg/L)
R
T
0.25
未测
207±161
, http://www.100md.com
0.5
187±145
469±326
1
347±282
570±269
1.5
494±227
635±261
2
547±227
634±226
3
, http://www.100md.com
460±142
411±201
4
407±110
318±176
6
233±64
169±56
8
145±64
134±41
12
99±31
, http://www.100md.com
87±16
表2 血药浓度-时间曲线拟合的药代动力学参数(x±s) 参 数
R
T
P
t1/2Ka(h)
0.81±0.38
0.40±0.32
<0.05
t1/2Ke(h)
2.57±0.95
, http://www.100md.com
2.69±1.15
>0.05
Tmax(h)
2.1±0.8
1.7±0.7
>0.05
Cmax(mg/L)
644±216
747±244
>0.05
MRT(h)
4.25±0.79
, 百拇医药
3.79±0.65
>0.05
tlag(h)
0.34±0.22
0.13±0.11
<0.05
与R相比，T的达峰时间相对缩短、峰浓度相对增加，但均无统计学差异。T的吸收滞后时间(tlag)明显缩短，吸收速度(t1/2Ka)更快，差异具有统计学意义(P<0.05)。2 相对生物利用度及等效性判定
根据10名受试者单次口服R和T后的AUC计算值经对数转换后，对制剂间、周期间和个体间进行方差分析,发现制剂间没有明显差别。T相对于R的生物利用度(F)为1.03,95的可信限为0.94～1.13。用双向单侧t检验法考察R和T，表明两制剂具有等效性。
, http://www.100md.com
表3 R和T的AUC计算值 受试者代号
AUC(mg.h)/L
F(T/R)
给药次序
R
T
971001
3422
4294
1.25
R/T
971002
, 百拇医药 4392
4271
0.97
T/R
971003
2731
2524
0.92
T/R
971004
1943
2254
1.16
, 百拇医药
R/T
971005
1401
1464
1.04
R/T
971006
2277
2446
1.07
T/R
971007
3501
, 百拇医药
3127
0.89
T/R
971008
2914
2637
0.91
R/T
971009
3483
4116
1.18
R/T
, http://www.100md.com
971010
3487
3252
0.93
T/R
几何均数
2817
2894
1.03
a
3962
4061
1.16
, 百拇医药
b
2003
2062
0.91
95%可信性
2320～3590
2357～3720
0.94～1.13
a=exp(x+s);b=exp(x-s);数据经对数转化后计算x和s。讨 论
10名健康志愿者分别口服R和T后，与R比T的达峰时间相对缩短、峰浓度相对增加,但无明显统计学差异；T的吸收滞后时间(tlag)缩短，吸收速度(t1/2Ka)更快，差异具有统计学意义(P<0.05)。实验结果表明，两制剂吸收程度具有等效性，T在体内释放速度及吸收速度明显加快。
参考文献
1 Vergin H，Kikvta C,Mascher H,et al. Pharmacokinetics and bioavailability of different formulations of aciclovir,arzneim,forscj.Drug Res，1995,45(4):508
2 柳晓泉，邹巧根，杨建国，等.国产阿昔洛韦片的相对生物利用度.中国药学杂志，1995，30(1):35
(收稿：1998-08-21 修回：1999-03-25), 百拇医药
单位：(国家医药管理局天津药物研究院，天津 300193)
关键词：阿昔洛韦；生物利用度；HPLC
中国新药杂志990611
摘要 目的:研究阿昔洛韦新制剂分散片与国产阿昔洛韦片的相对生物利用度。方法:10名健康志愿者5对交叉，单剂量口服阿昔洛韦片(R)和阿昔洛韦分散片(T)200 mg，用HPLC法测定血清中阿昔洛韦含量，经3P87软件处理数据。结果:R和T的Tmax分别为(2.1±0.8) h和(1.7±0.7) h；Cmax分别为(644±216) mg/L和(747±244) mg/L；t1/2Ke分别为(2.57±0.95) h和(2.69±1.15) h。T较R吸收更快，差异具有统计学意义(P<0.05)；T的吸收滞后时间也较R明显缩短(P<0.05)。服用R和T后,AUC0～12分别为2 817 (mg。h)/L和2 894 (mg。h)/L。T相对于R的F为1.03,95%的可信限为0.94～1.13。结论:两制剂具有等效性。
, 百拇医药
STUDY ON THE RELATIVE BIOAVAILABILITY OF ACYCLOVIR DISPERSIBLE TABLETS
Yang Hong,Shi Suibao,Xu Weiren,et al.
(Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,State Drug Administration,Tianjin 300193)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the relative bioavailability of acyclovir dispersible tablets and domestic ordinary tablets.METHODS:The crossover study was conducted in 10 healthy volunteers.Blood samples were taken after a single dose of domestic ordinary tablet or acyclovir dispersible tablet was taken and blood drug concentrations were measured by HPLC.The parameters were calculated by program 3P87.RESULTS:The major parameters Tmax ，Cmax，t1/2,and AUC0～12 for ordinary tablets are(2.1±0.8)h,(644±216)mg/L,(2.57±0.95)h,and 2187(mg。h)/L and the Tmax,Cmax,t1/2,and AUC0～12 for dispersible tablets are(1.7±0.7)h,(747±244)mg/L,(2.69±1.15)h and 2894(mg。h)/L respectively.CONCLUSIONS:The ordinary tablet and dispersible tablet are bioequivalent.
, 百拇医药
KEY WORDS Acyclovir;Bioavailability;HPLC
阿昔洛韦(acyclovir)是抗病毒药，临床用于治疗皮肤和粘膜单纯病毒性疱疹感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。国内制剂现有片剂和胶囊，我们进行了阿昔洛韦分散片相对于阿昔洛韦片的人体相对生物利用度研究。
材料与方法[1,2]
1 材料
实验药品：阿昔洛韦分散片(T)，山西桂龙医药有限公司，100 mg/片，批号：970716；阿昔洛韦片(R)，湖北医药工业研究所，100 mg/片，批号：960302；阿昔洛韦原料对照品，批号：970201，上海第六制药厂。试剂：甲醇(GR)、三氯醋酸(AR)和离子对色谱试剂(IPR-B7)，为天津市化学试剂二厂。仪器：WATERS 510泵，710B自动进样器，730积分仪，RAININ紫外检测器。色谱条件：ODS C18柱(5U)，4.6 mm×250 mm，(三维色谱公司产品,批号：KRML006C),流动相为水∶甲醇∶醋酸∶IPR-B7=950∶50∶0.6∶2，流速为1.0 ml/min，紫外检测波长为254 nm，检测灵敏度为0.005AUFS。
, http://www.100md.com
2 受试者
选择健康男性志愿受试者10名，平均年龄为(26.5±4.4)岁，平均体重(64.1±4.7)kg。
3 方法
试验前1周内,受试者停服一切药品，食用低脂肪食品，受试期间禁烟酒。按体重随机分为2组，各5人。分别于清晨空腹服用R或T各2片及200 ml温开水(T以200 ml温水分散后服用)。分别于服药前及服R后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12 h以及服用T后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12 h采取静脉血约1 ml，以20 μl的肝素钠(25 IU/ml)抗凝，离心(4 000 r/min×2 min)分离血浆，定量取300 μl，以300 μl的10%三氯醋酸沉淀蛋白，10 000 r/min离心4 min，上清液50 μl直接进样测定血药浓度。2周后，两组受试者交叉服药，按同法取血测定。
, 百拇医药
4 标准曲线
人空白血清，加入不同浓度阿昔洛韦甲醇溶液，复管操作，配成浓度为0,50,100,200,500，1 000 mg/L的标准血浆样品，混匀后，放置5 min，按上法处理，用HPLC法测定上清液中阿昔洛韦浓度，进样量50 μl，以峰面积对浓度作标准曲线，得回归方程为C=24.70+0.0267A，r=0.9992。以100，200，500 mg/L三个浓度及对照品同浓度的甲醇溶液确定绝对回收率分别为79.0%，81.2%和80.4%，平均回收率为(80.2±4.6)%。日内、日间变异系数在10%以内。血清中检测限量为50 mg/L。
5 统计学方法
以3P87软件拟合药代参数，统计矩法计算曲线下面积(AUC),t检验法进行统计学处理，双单侧t检验方法分析两制剂的生物等效性。
结 果
, 百拇医药
1 血药浓度及药代动力学参数
10名健康志愿者，5对交叉单次口服R和T，测得静脉血中阿昔洛韦平均血药浓度如表1，经3P87软件拟合确定，健康人服用阿昔洛韦后，平均血浆浓度-时间曲线符合有滞后吸收时间的一级吸收一房室消除的动力学模型；以该模型对每个个体的血浓时间曲线拟合的药代动力学参数见表2。
表1 口服单剂量R和T后的平均血药浓度(x±s) 时间(h)
经时血药浓度(mg/L)
R
T
0.25
未测
207±161
, http://www.100md.com
0.5
187±145
469±326
1
347±282
570±269
1.5
494±227
635±261
2
547±227
634±226
3
, http://www.100md.com
460±142
411±201
4
407±110
318±176
6
233±64
169±56
8
145±64
134±41
12
99±31
, http://www.100md.com
87±16
表2 血药浓度-时间曲线拟合的药代动力学参数(x±s) 参 数
R
T
P
t1/2Ka(h)
0.81±0.38
0.40±0.32
<0.05
t1/2Ke(h)
2.57±0.95
, http://www.100md.com
2.69±1.15
>0.05
Tmax(h)
2.1±0.8
1.7±0.7
>0.05
Cmax(mg/L)
644±216
747±244
>0.05
MRT(h)
4.25±0.79
, 百拇医药
3.79±0.65
>0.05
tlag(h)
0.34±0.22
0.13±0.11
<0.05
与R相比，T的达峰时间相对缩短、峰浓度相对增加，但均无统计学差异。T的吸收滞后时间(tlag)明显缩短，吸收速度(t1/2Ka)更快，差异具有统计学意义(P<0.05)。2 相对生物利用度及等效性判定
根据10名受试者单次口服R和T后的AUC计算值经对数转换后，对制剂间、周期间和个体间进行方差分析,发现制剂间没有明显差别。T相对于R的生物利用度(F)为1.03,95的可信限为0.94～1.13。用双向单侧t检验法考察R和T，表明两制剂具有等效性。
, http://www.100md.com
表3 R和T的AUC计算值 受试者代号
AUC(mg.h)/L
F(T/R)
给药次序
R
T
971001
3422
4294
1.25
R/T
971002
, 百拇医药 4392
4271
0.97
T/R
971003
2731
2524
0.92
T/R
971004
1943
2254
1.16
, 百拇医药
R/T
971005
1401
1464
1.04
R/T
971006
2277
2446
1.07
T/R
971007
3501
, 百拇医药
3127
0.89
T/R
971008
2914
2637
0.91
R/T
971009
3483
4116
1.18
R/T
, http://www.100md.com
971010
3487
3252
0.93
T/R
几何均数
2817
2894
1.03
a
3962
4061
1.16
, 百拇医药
b
2003
2062
0.91
95%可信性
2320～3590
2357～3720
0.94～1.13
a=exp(x+s);b=exp(x-s);数据经对数转化后计算x和s。讨 论
10名健康志愿者分别口服R和T后，与R比T的达峰时间相对缩短、峰浓度相对增加,但无明显统计学差异；T的吸收滞后时间(tlag)缩短，吸收速度(t1/2Ka)更快，差异具有统计学意义(P<0.05)。实验结果表明，两制剂吸收程度具有等效性，T在体内释放速度及吸收速度明显加快。
参考文献
1 Vergin H，Kikvta C,Mascher H,et al. Pharmacokinetics and bioavailability of different formulations of aciclovir,arzneim,forscj.Drug Res，1995,45(4):508
2 柳晓泉，邹巧根，杨建国，等.国产阿昔洛韦片的相对生物利用度.中国药学杂志，1995，30(1):35
(收稿：1998-08-21 修回：1999-03-25), 百拇医药