内皮素、前列环素与血栓素在妊娠高血压综合征发病中的作用
作者：王晨虹 李 玲 左泽志 肖根秀
单位：湖南医科大学第二附属医院(410011)
关键词：妊娠中毒症，EPH；内皮缩血管肽类；依前列醇；血栓烷B2
湖南医学990301 摘 要
【目的】为探讨内皮素(ET-1)、前列环素(PGI2)、血栓素(TXA2)在妊娠高血压综合征(妊高征)发病中的作用。【方法】应用放射免疫法测定55例妊高征患者，23例正常妊娠妇女血浆ET-1，PGI2，TXA2浓度。【结果】①妊高征患者血浆ET-1浓度高于正常妊娠妇女，且随病情加重而上升。②中、重度妊高征患者血浆PGI2较正常妊娠妇女低，中、重度妊高征患者血浆TXA2较正常妊娠妇女高，两者随妊高征病情加重而下降或上升。③中、重度妊高征患者血浆ET-1与PGI2呈负相关，与TXA2呈正相关，PGI2与TXA2呈负相关。【结论】①ET-1，PGI2，TXA2可作为判断妊高征病情的指标。②ET-1可能是妊高征发病的主要原因。③PGI2对ET-1具有拮抗作用，推测补充外源性PGI2可能成为治疗妊高征的有效途径。
, 百拇医药
Roles of Endothelin,Prostacyclin and Thromboxane in the Pathogenesis of Pregnancy Induced Hypertension Syndrome
WANG Chenhong, LI Ling, ZUO Zezhi, XIAO Genxiu
Department of Obstetrics and Gynecology,The Second Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Changsha,410011
Abstract
【Objective】To study the roles of endothelin(ET-1),prostacyclin (PGI2) and thromboxane (TXA2) in the pathogenesis of pregnancy induced hypertension syndrome(PIHS).【Methods】Plasma levels of ET-1,PGI2 and TXA2 were estimated by radioimmunoassay(RIA) mothod in 55 patients with PIHS and 23 healthy pregnant women.【Results】①The plasma levels of ET-1 in patients with PIHS were significantly higher than those in healthy pregnant women,rising with the aggravation of disease.②The plasma levels of PGI2 in patients with moderate and severe PIHS were significantly decreased as compared with those in healthy pregnant women;whereas the plasma levels of TXA2 in these patients were higher than those in healthy pregnant women.Both levels fluctuated to the decreasing or increasing side with the deterioration of the patients respectively.③There were a negative correlation between plasma ET-1 and PGI2 and a positive correlation between plasma ET-1 and TXA2 in patients with moderate and severe PIHS.The plasma levels of PGI2 were negatively correlated with those of TXA2.【Conclusions】①Plasma levels of ET-1,PGI2 and TXA2 could be used as reliable indicators for judging the severity of PIHS.②ET-1 may be a main predisposing cause of PIHS;③We infer that it is an effective way to supplement exogenous PGI2 in the treatment of PIHS according to the antagonistic action of PGI2 towards ET-1.
, 百拇医药
Key words gestosis,EPH; endothelins; epoprestend; thromboxane B2
迄今为止，妊娠高血压综合征(简称妊高征)的病因发病机制尚不十分清楚。血管内皮细胞损伤是近年来学者们倍受关注的领域。研究发现，血管内皮细胞分泌的内皮素(Endothelin-1,ET-1)是目前所知的最强的缩血管活性多肽[1]，而血管内皮细胞产生的前列环素(Prostacyclin,PGI2)是具有扩血管作用的活性物质[2]，血栓素A2(Thromboxane TXA2)则是血小板产生的缩血管物质[3]，三者均参与心血管疾病的发病过程。本文旨在通过检测妊高征患者血浆ET-1及PGI2浓度，分析三种物质在妊高征中的作用及相互关系，以期探讨内皮素、前列环素与血栓素在妊高征发病中的作用。
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1 对象与方法
1.1 研究对象 妊高征患者55例，平均年龄26.84岁，平均孕(38.76±1.32)周。包括轻度17例，中度18例，重度20例。妊高征分度按全国统编教材《妇产科学》[4]为准；正常妊娠对照23例，为同期来本院住院分娩的晚期妊娠妇女，无内科及产科合并症，平均年龄(27.00±2.41)岁，平均孕(39.48±1.19)周；各组年龄及孕周差异无显著性(P>0.05)。
1.2 标本采集 妊高征组于治疗前及产前，正常妊娠产前，正常非孕组采肘静脉血2.5 ml分别以1 ml和1.5 ml加入10%EDTA-Na 30 μl+抑肽酶400 IU和消炎痛EDTA-Na 0.1 ml于试管中混匀，离心，分离血浆，置-70 ℃冰箱保存待测。
1.3 测定方法 由于TXA2和PGI2不稳定，生物半衰期分别为30 s和3 min左右，目前难以直接测定，以它们稳定的代谢产物TXB2和6-keto-PGF1α作为判断浓度的指标。ET-1，TXB2和6-keto-PGF1α测定均采用放免法，试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，操作按药盒说明书进行。
, 百拇医药
1.4 统计学处理 所有结果均采用平均数±标准差(
±s)表示，采用t检验及直线相关分析。
2 结果
2.1 妊高征患者血浆ET-1，6-keto-PGF1α及TXB2浓度变化 如附表所示，妊高征组血浆ET-1较正常妊娠组高，且随妊高征程度加重而增加(P<0.05)；轻度妊高征组血浆6-keto-PGF1α较正常妊娠组增加，但无统计学意义。中、重妊高征组血浆6-keto-PGF1α较正常妊娠组明显降低，且随病情加重而下降(P<0.05)；轻度妊高征组血浆TXB2较正常妊娠组轻度增加，无统计学意义。中、重度妊高征组血浆TXB2较正常妊娠明显增加，且随病情加重而上升(P<0.05)。
, 百拇医药
附表 妊高征患者血浆ET-1，6-keto-PGF1α，TXB2浓度变化 分 组
n
ET-1
(pg/L)
6-keto-PGF1α
(pg/L)
TXB2
(pg/L)
正常妊娠
23
40.05±4.87
, 百拇医药
288.39±14.33
472.76±28.74
轻度妊高征
17
58.88±2.29*
299.92±11.10
489.09±15.97
中度妊高征
18
68.89±6.99*
179.52±13.64*
, 百拇医药
557.38±27.93*
重度妊高征
20
91.81±13.78*
128.89±12.73*
595.71±22.34*
*与正常妊娠组比较：P<0.05
2.2 妊高征患者血浆ET-1，6-keto-PGF1α，TXB2的相关关系 中、重度妊高征患者血浆ET-1与6-keto-PGF1呈明显负相关(r值分别为-0.8949和-0.9607，均P<0.05)；中、重度妊高征患者血浆ET-1与TXB2呈明显正相关(r值分别为0.8346和0.8431，均P<0.05)；中、重度妊高征患者血浆6-keto-PGF1α与TXB2呈负相关(r值分别为-0.8325和-0.8793，均P<0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
ET-1和PGI2主要由血管内皮细胞合成，但两者作用完全相反。ET-1有强烈的血管收缩和促进血管平滑肌细胞增殖作用[5]，而内皮细胞释放的花生四烯酸代谢产物PGI2具有扩血管及抑制细胞增殖的作用，在心血管疾病中具有保护意义[6]。此外，PGI2尚有抑制血小板聚集作用。TXA2主要由血小板微粒体合成并释放，具有促进血管收缩和血小板聚集作用。基础研究表明，ET-1，TXA2和PGI2之间有着复杂的相互关系。生理情况下ET-1可通过激活ET受体，以自分泌的方式促进PGI2释放[7]。TXA2可能涉及内源性ET-1的释放[8]。正常妊娠时，ET-1和PGI2、TXA2和PGI2之间均处于相对平衡状态，以维持生理妊娠血容量变化的需要，那么在妊高征中，上述物质变化如何?
, 百拇医药
本组资料显示，妊高征患者血浆ET-1，TXA2增高，ET-1随病情加重而逐渐上升，而PGI2则降低，且随妊高征病情加重而明显降低。说明ET-1、TXA2、PGI2可作为判断妊高征病情的指标。妊高征时，机体可能存在内皮细胞毒性因子引起血管内皮细胞损伤[9]。内皮细胞损伤后释放大量ET-1，而ET-1使血管收缩。血管收缩使局部缺血，又激活血小板产生TXA2增多，内皮细胞损伤后，使PGI2生成减少，上述三者形成恶性循环，致使血压升高。从本文结果可看出，ET-1可能是引起妊高征的主要原因。因为ET-1在轻度妊高征就开始增高，随病情加重而明显上升，而PGI2和TXA2增高，在轻度妊高征与正常妊娠时稍有变化，但无统计学差异(P>0.05)，而在中、重度妊高征才有明显变化，说明PGI2和TXA2可能是伴发因素。
, http://www.100md.com
张继峰等[10]动物实验研究表明，PGI2对ET-1具有拮抗作用。用PGI2抑制剂消炎痛能阻断体内PGI2的产生，并加强ET-1对动物的致死效应。有研究表明，PGI2是通过3′，5′-环磷酸腺苷(cAMP)在ET-1 mRNA转录和翻译水平抑制ET-1的合成。
本研究表明，ET-1在妊高征发病机制中起重要作用，因此寻找ET-1拮抗剂治疗妊高征具有十分重要的意义，推测应用外源性PGI2或类似物(有较长半衰期者)将可能为妊高征的治疗开辟新的领域。
参考文献
1 Yanagisaw M,Tomiazawa T.A novel potent vasocontrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332:441
, 百拇医药
2 Nies AS.Prostaglandins and the control of the circulation.Clin Pharmacol Ther,1986,39:481
3 杨 进，何红兵.妊娠高血压综合征与PGI2、TXA2.广州医药，1992，(1)：43～44
4 乐 杰主编.妇科学.第4版，北京：人民卫生出版社，1996.115
5 汤 键.循环系统内分泌功能.北京：北京医科大学.协和医科大学联合出版社，1989.93～104
6 Szekeres L.Endogenous cardioprotective machanisms:a acute delayed protection by PGI2.J Mol Cell Cardiol,1990.22(Suppl Ⅲ)：S131
, http://www.100md.com
7 Yanagisawo M.The endothelin system:a new target for therapeutic intervention.Circulation,1994,89(3):1320
8 Yamamoto T.Possible involvement of endothelin in thromboxane A2 receptor agonist (U-46619)-induced angina in the rat.Eur J Pharmacol,1993,250(1):189
9 张 斌，庄依亮，许元初，等.妊高征血清中内皮细胞毒性因子对内皮细胞功能的影响.现代妇产科进展，1998，7(2)：109～112
10 张继峰，李 辉，田 青，等.前列环素对内皮素生物学效应的拮抗作用.中国病理生理杂志，1994，10(4)：339～343
11 Luscher TF,Boulanger CM.Dohi Y,et al.Endothelium derived contracting factors.Hypertension,1992,19(2):117
(19980812 收稿), 百拇医药
单位：湖南医科大学第二附属医院(410011)
关键词：妊娠中毒症，EPH；内皮缩血管肽类；依前列醇；血栓烷B2
湖南医学990301 摘 要
【目的】为探讨内皮素(ET-1)、前列环素(PGI2)、血栓素(TXA2)在妊娠高血压综合征(妊高征)发病中的作用。【方法】应用放射免疫法测定55例妊高征患者，23例正常妊娠妇女血浆ET-1，PGI2，TXA2浓度。【结果】①妊高征患者血浆ET-1浓度高于正常妊娠妇女，且随病情加重而上升。②中、重度妊高征患者血浆PGI2较正常妊娠妇女低，中、重度妊高征患者血浆TXA2较正常妊娠妇女高，两者随妊高征病情加重而下降或上升。③中、重度妊高征患者血浆ET-1与PGI2呈负相关，与TXA2呈正相关，PGI2与TXA2呈负相关。【结论】①ET-1，PGI2，TXA2可作为判断妊高征病情的指标。②ET-1可能是妊高征发病的主要原因。③PGI2对ET-1具有拮抗作用，推测补充外源性PGI2可能成为治疗妊高征的有效途径。
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Roles of Endothelin,Prostacyclin and Thromboxane in the Pathogenesis of Pregnancy Induced Hypertension Syndrome
WANG Chenhong, LI Ling, ZUO Zezhi, XIAO Genxiu
Department of Obstetrics and Gynecology,The Second Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Changsha,410011
Abstract
【Objective】To study the roles of endothelin(ET-1),prostacyclin (PGI2) and thromboxane (TXA2) in the pathogenesis of pregnancy induced hypertension syndrome(PIHS).【Methods】Plasma levels of ET-1,PGI2 and TXA2 were estimated by radioimmunoassay(RIA) mothod in 55 patients with PIHS and 23 healthy pregnant women.【Results】①The plasma levels of ET-1 in patients with PIHS were significantly higher than those in healthy pregnant women,rising with the aggravation of disease.②The plasma levels of PGI2 in patients with moderate and severe PIHS were significantly decreased as compared with those in healthy pregnant women;whereas the plasma levels of TXA2 in these patients were higher than those in healthy pregnant women.Both levels fluctuated to the decreasing or increasing side with the deterioration of the patients respectively.③There were a negative correlation between plasma ET-1 and PGI2 and a positive correlation between plasma ET-1 and TXA2 in patients with moderate and severe PIHS.The plasma levels of PGI2 were negatively correlated with those of TXA2.【Conclusions】①Plasma levels of ET-1,PGI2 and TXA2 could be used as reliable indicators for judging the severity of PIHS.②ET-1 may be a main predisposing cause of PIHS;③We infer that it is an effective way to supplement exogenous PGI2 in the treatment of PIHS according to the antagonistic action of PGI2 towards ET-1.
, 百拇医药
Key words gestosis,EPH; endothelins; epoprestend; thromboxane B2
迄今为止，妊娠高血压综合征(简称妊高征)的病因发病机制尚不十分清楚。血管内皮细胞损伤是近年来学者们倍受关注的领域。研究发现，血管内皮细胞分泌的内皮素(Endothelin-1,ET-1)是目前所知的最强的缩血管活性多肽[1]，而血管内皮细胞产生的前列环素(Prostacyclin,PGI2)是具有扩血管作用的活性物质[2]，血栓素A2(Thromboxane TXA2)则是血小板产生的缩血管物质[3]，三者均参与心血管疾病的发病过程。本文旨在通过检测妊高征患者血浆ET-1及PGI2浓度，分析三种物质在妊高征中的作用及相互关系，以期探讨内皮素、前列环素与血栓素在妊高征发病中的作用。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 研究对象 妊高征患者55例，平均年龄26.84岁，平均孕(38.76±1.32)周。包括轻度17例，中度18例，重度20例。妊高征分度按全国统编教材《妇产科学》[4]为准；正常妊娠对照23例，为同期来本院住院分娩的晚期妊娠妇女，无内科及产科合并症，平均年龄(27.00±2.41)岁，平均孕(39.48±1.19)周；各组年龄及孕周差异无显著性(P>0.05)。
1.2 标本采集 妊高征组于治疗前及产前，正常妊娠产前，正常非孕组采肘静脉血2.5 ml分别以1 ml和1.5 ml加入10%EDTA-Na 30 μl+抑肽酶400 IU和消炎痛EDTA-Na 0.1 ml于试管中混匀，离心，分离血浆，置-70 ℃冰箱保存待测。
1.3 测定方法 由于TXA2和PGI2不稳定，生物半衰期分别为30 s和3 min左右，目前难以直接测定，以它们稳定的代谢产物TXB2和6-keto-PGF1α作为判断浓度的指标。ET-1，TXB2和6-keto-PGF1α测定均采用放免法，试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，操作按药盒说明书进行。
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1.4 统计学处理 所有结果均采用平均数±标准差(
±s)表示，采用t检验及直线相关分析。2 结果
2.1 妊高征患者血浆ET-1，6-keto-PGF1α及TXB2浓度变化 如附表所示，妊高征组血浆ET-1较正常妊娠组高，且随妊高征程度加重而增加(P<0.05)；轻度妊高征组血浆6-keto-PGF1α较正常妊娠组增加，但无统计学意义。中、重妊高征组血浆6-keto-PGF1α较正常妊娠组明显降低，且随病情加重而下降(P<0.05)；轻度妊高征组血浆TXB2较正常妊娠组轻度增加，无统计学意义。中、重度妊高征组血浆TXB2较正常妊娠明显增加，且随病情加重而上升(P<0.05)。
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附表 妊高征患者血浆ET-1，6-keto-PGF1α，TXB2浓度变化 分 组
n
ET-1
(pg/L)
6-keto-PGF1α
(pg/L)
TXB2
(pg/L)
正常妊娠
23
40.05±4.87
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288.39±14.33
472.76±28.74
轻度妊高征
17
58.88±2.29*
299.92±11.10
489.09±15.97
中度妊高征
18
68.89±6.99*
179.52±13.64*
, 百拇医药
557.38±27.93*
重度妊高征
20
91.81±13.78*
128.89±12.73*
595.71±22.34*
*与正常妊娠组比较：P<0.05
2.2 妊高征患者血浆ET-1，6-keto-PGF1α，TXB2的相关关系 中、重度妊高征患者血浆ET-1与6-keto-PGF1呈明显负相关(r值分别为-0.8949和-0.9607，均P<0.05)；中、重度妊高征患者血浆ET-1与TXB2呈明显正相关(r值分别为0.8346和0.8431，均P<0.05)；中、重度妊高征患者血浆6-keto-PGF1α与TXB2呈负相关(r值分别为-0.8325和-0.8793，均P<0.05)。
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3 讨论
ET-1和PGI2主要由血管内皮细胞合成，但两者作用完全相反。ET-1有强烈的血管收缩和促进血管平滑肌细胞增殖作用[5]，而内皮细胞释放的花生四烯酸代谢产物PGI2具有扩血管及抑制细胞增殖的作用，在心血管疾病中具有保护意义[6]。此外，PGI2尚有抑制血小板聚集作用。TXA2主要由血小板微粒体合成并释放，具有促进血管收缩和血小板聚集作用。基础研究表明，ET-1，TXA2和PGI2之间有着复杂的相互关系。生理情况下ET-1可通过激活ET受体，以自分泌的方式促进PGI2释放[7]。TXA2可能涉及内源性ET-1的释放[8]。正常妊娠时，ET-1和PGI2、TXA2和PGI2之间均处于相对平衡状态，以维持生理妊娠血容量变化的需要，那么在妊高征中，上述物质变化如何?
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本组资料显示，妊高征患者血浆ET-1，TXA2增高，ET-1随病情加重而逐渐上升，而PGI2则降低，且随妊高征病情加重而明显降低。说明ET-1、TXA2、PGI2可作为判断妊高征病情的指标。妊高征时，机体可能存在内皮细胞毒性因子引起血管内皮细胞损伤[9]。内皮细胞损伤后释放大量ET-1，而ET-1使血管收缩。血管收缩使局部缺血，又激活血小板产生TXA2增多，内皮细胞损伤后，使PGI2生成减少，上述三者形成恶性循环，致使血压升高。从本文结果可看出，ET-1可能是引起妊高征的主要原因。因为ET-1在轻度妊高征就开始增高，随病情加重而明显上升，而PGI2和TXA2增高，在轻度妊高征与正常妊娠时稍有变化，但无统计学差异(P>0.05)，而在中、重度妊高征才有明显变化，说明PGI2和TXA2可能是伴发因素。
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张继峰等[10]动物实验研究表明，PGI2对ET-1具有拮抗作用。用PGI2抑制剂消炎痛能阻断体内PGI2的产生，并加强ET-1对动物的致死效应。有研究表明，PGI2是通过3′，5′-环磷酸腺苷(cAMP)在ET-1 mRNA转录和翻译水平抑制ET-1的合成。
本研究表明，ET-1在妊高征发病机制中起重要作用，因此寻找ET-1拮抗剂治疗妊高征具有十分重要的意义，推测应用外源性PGI2或类似物(有较长半衰期者)将可能为妊高征的治疗开辟新的领域。
参考文献
1 Yanagisaw M,Tomiazawa T.A novel potent vasocontrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332:441
, 百拇医药
2 Nies AS.Prostaglandins and the control of the circulation.Clin Pharmacol Ther,1986,39:481
3 杨 进，何红兵.妊娠高血压综合征与PGI2、TXA2.广州医药，1992，(1)：43～44
4 乐 杰主编.妇科学.第4版，北京：人民卫生出版社，1996.115
5 汤 键.循环系统内分泌功能.北京：北京医科大学.协和医科大学联合出版社，1989.93～104
6 Szekeres L.Endogenous cardioprotective machanisms:a acute delayed protection by PGI2.J Mol Cell Cardiol,1990.22(Suppl Ⅲ)：S131
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7 Yanagisawo M.The endothelin system:a new target for therapeutic intervention.Circulation,1994,89(3):1320
8 Yamamoto T.Possible involvement of endothelin in thromboxane A2 receptor agonist (U-46619)-induced angina in the rat.Eur J Pharmacol,1993,250(1):189
9 张 斌，庄依亮，许元初，等.妊高征血清中内皮细胞毒性因子对内皮细胞功能的影响.现代妇产科进展，1998，7(2)：109～112
10 张继峰，李 辉，田 青，等.前列环素对内皮素生物学效应的拮抗作用.中国病理生理杂志，1994，10(4)：339～343
11 Luscher TF,Boulanger CM.Dohi Y,et al.Endothelium derived contracting factors.Hypertension,1992,19(2):117
(19980812 收稿), 百拇医药