不同类型患者地高辛治疗窗的确定
作者：王曼丽 关铭华 徐辰 刘芸 王汝龙
单位：王曼丽(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；关铭华(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；徐辰(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；刘芸(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；王汝龙(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)
关键词：地高辛；血药浓度监测
中国新药杂志000114 摘 要：目的：通过201例地高辛的血药浓度的监测和分析，确定不同类型患者的地高辛治疗窗。方法：荧光偏振免疫法测定地高辛浓度。结果：地高辛治疗窗很窄，不同类型患者治疗窗不同，患者的心功能情况、年龄、肝肾功能及电解质平衡等因素对地高辛的血药浓度及疗效均有影响。结论：地高辛的平均有效浓度为(1.27±0.52)ng/ml，平均无效浓度为(0.83±0.52)ng/ml，平均中毒浓度为(2. 1±1 .00)ng/ml。肝肾功能正常且不伴有心律失常的患者地高辛的治疗窗为(1.05±0.47)ng/ml 。
, 百拇医药
ESTABLISHMENT OF THERAPEUTIC WINDOW FOR DIGOXIN IN DIFFERENT KINDS OF PATIENTS
Wang Manli,Guan Minghua,Xu Chen
(Institute of Clinical Pharmacology, Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
ABSTRACT：OBJECTIVE：The therapeutic window for digoxin in different patients was established through monitoring and analyzing serum digoxin level.METHODS：Serum digoxin level is measured by fluorescence polarization immuoassay. RESULTS：The therapeutic window for digoxin is very narrow and it is differed with cardial conditions of patients such as degree of heart failure,age,renal/liver function and balance of electrolytes. CONCLUSION：The results show that the average effective and ineffective digoxin concentration are (1.27±0.5 2)ng/ml and (0.83±0.52)ng/ml respectively,the average toxic digoxin concentration is (2.1±1 .00)ng/ml.As conclusion the authors suggested that the effective serum digoxi nconcentration in patients with normal renal/hepatic function is (1.05±0.47)ng/ml.
, 百拇医药
KEY WORDS：Digoxin; Serum concentration monitor▲
地高辛(digoxin)是临床上治疗心衰的首选药物，由于其安全范围窄，有效治疗量难以掌握，药动学和药效学个体差异大，即使给予常规剂量也易导致药物中毒[1]，这就给临床应用地高辛造成一定困难，必须对其血药浓度进行监测。多年实践证明，地高辛血药浓度监测可明显降低地高辛的中毒发生率，因此成为地高辛疗效判断的重要依据。我院于1994年起开始使用TDx快速血药浓度检测仪，采用荧光偏振免疫法测定地高辛浓度。1990～1996年监测了201例不同类型的心衰患者，初步确定了不同类型患者的地高辛治疗窗。
材料与方法
1 病例来源
1990年4月～1996年10月北京友谊医院住院患者，多数病例采用地高辛维持量疗法(0.125～0.25mg/d，qd)。心衰急重患者在口服维持量的同时，采用快速洋地黄制剂或加服地高辛半片控制；少数患者采用西地兰0.2～0.4mg/d，qd或bid，静脉缓注。
, http://www.100md.com
2 仪器试药
TDx快速血药浓度测定仪，高速离心机(美国Abbott公司)，离心机(上海安亭科学仪器厂)，地高辛测定试剂盒、质控试剂盒(美国Abbott公司)。
3 测定方法
采用荧光偏振免疫法(FPIA)。
样本采集：口服地高辛维持量达稳态后，测定当天口服地高辛6～8h后，取静脉血 3ml。分离血清待测。
样本测定：在离心管中加入蛋白沉淀剂及血清样本各250μl，用旋涡混合器混匀，用高速离心机于10 000r/min离心2min，分离上清液，倒入TDx样品池中，用TDx进行测定。
4 判断标准
地高辛治疗有效：心衰能得到较好的控制，心率控制在80～90 次/min。地高辛中毒： 在地高辛治疗中心衰曾一度好转后出现心衰加重，胃肠道症状和/ 或神经系统症状及新的心律失常，不能用原来心脏病变及其他原因解释者，且停用地高辛后中毒症状及心律失常好转或消失[2]。
, 百拇医药
5 统计方法
定量资料采用两样本均数比较的t检验进行统计处理。定性资料采用χ2 检验。
结 果
本研究总结了201例地高辛血药浓度监测的情况，结果见表1至表5。
表1 201例血清Digoxin浓度监测结果
(
±s) 疗 效
例数
Digoxin浓度(ng/ml )
范围(ng/ml)
, 百拇医药
有 效
115
1.27±0.52a
0.22～2.46
无 效
46
0.83±0.52a
0.11～1.95
中 毒
40
2.10±1.00a
0.26～5.00
, http://www.100md.com
a:P<0.01 表1的结果表明地高辛平均有效浓度为1.27ng/ml，平均无效浓度为0.83ng/ml，平均中毒浓度为2.10ng/ml，无效和中毒浓度与有效浓度有非常显著的统计学差异(P<0.01) 。
表2 心功能分级与地高辛疗效
疗 效
Ⅰ级(%)
Ⅱ级(%)
Ⅱ～Ⅲ(%)
Ⅲ级(%)
Ⅲ～Ⅳ(%)
Ⅳ级(%)
有 效
, http://www.100md.com
2(50)
20(71.4)
11(73.3)
29(59.2)
8(66.7)
17(47.2)
无 效
2(50)
5(17.8)
3(20)
12(24.5)
3(25)
, http://www.100md.com
7(1 9.4)
中 毒
0
3(10.7)
1(6.7)
8(16.3)
1(8.3)
12(33.3 )
总 计
4
28
15
49
, http://www.100md.com
12
36
结果表明心功能分级与疗效的关系可以看出当心功能为Ⅱ级、Ⅱ～Ⅲ级、Ⅲ级、Ⅲ～Ⅳ级时的有效率较高，但统计学处理无显著性差异。表3 是否合并心律失常与地高辛疗效的关系
(±s) 疗 效
血清digoxin浓度范围(ng/ml)
心衰不合并心律失常
心衰合并心律失常
有 效
1.05±0.47(n=33)a
, 百拇医药
1.29±0.52(n =65)a
无 效
0.68±0.56(n=13)
0.85±0.52(n=33)
中 毒
2.35±1.46(n=7)
1.88±0.95(n=30)
a：P<0.05，差别有显著意义 结果表明心衰合并心律失常患者地高辛的有效浓度有显著的统计学差异。
表4 年龄与地高辛疗效的关系
(±s) 疗 效
, 百拇医药
血清digoxin浓度范围(ng/ml)
老年组≥60岁
壮年组20～60岁
少年组≤20 岁
有 效
1.30±0.51(n=34)
1.26±0.54(n=80)
0.94±0.39(n=7)
无 效
0.80±0.56(n=18)
0.82±0.54(n=27)
, 百拇医药
中 毒
2.20±1.06(n=17)
2.03±1.03(n=21)
结果表明年龄对地高辛疗效无显著的统计学差异，但因本组病例例数少，标准差较大，因此，并不能排除年龄因素对地高辛有效率及毒性的影响，具体情况还待补充病例数后再行统计。表5 肝肾对血药浓度的影响
(±s) 疗 效
有 效
无 效
中 毒
例数(%)
, 百拇医药
浓度(ng/ml)
例数(%)
浓度(ng/ml)
例数(%)
浓度(ng/ml)
肝肾功能均正常
46(40)
1.06±0.47
25(54.3)
0.75±0.45
4(10)
1.34±0.91
, 百拇医药
肾功能不正常
24(20.9)
1.39±0.54a
7(13)
0.75±0.61
20(50)
2.05±0.83
肝功能不正常
27(23.5)
1.35±0.53b
7(15.2)
, http://www.100md.com 0.75±0.61
5(12.5)
2.01±0.83a
肝肾功能不正常
9(7.8)
1.58±0.53b
4(8.7)
0.53±0.49 a
10(25)
2.48±0.78a
a：P<0.05;b:P<0.01 结果表明，肝、肾功能对地高辛血药浓度有较大的影响，单纯肾功能不正常时，地高辛有效浓度与肝肾功能正常时有显著的统计学差异(P<0.05)，肝功能不正常时和肝肾功能均不正常时的有效浓度与正常时相比有非常显著的统计学差异(P<0.01)，中毒浓度与正常时相比也有统计学显著差异(P<0.05)，且以上浓度均较肝肾功能均正常时的浓度高，由此可见，肝肾功能不正常时血清地高辛的代谢和排泄均降低，造成地高辛在体内的蓄积。
, 百拇医药
本研究通过对201例地高辛血药浓度监测的结果进行统计分析，表明对于肝肾功能均正常的单纯心衰患者，地高辛的治疗窗可初步定在(1.05±0.47)ng/ml为宜，心衰合并心律失常时的治疗窗以(1.29±0.52)ng/ml较为适宜。而当血清地高辛浓度达2.1ng/m l以上时应警惕地高辛中毒的发生。
讨 论
低K+和低Mg2+可增加心肌细胞对地高辛的敏感性，引起地高辛中毒，但从本组的病例中未能发现明显的影响，可能的原因是因为一旦发现低钾血症已经及时给予补钾，因而未能影响心肌对地高辛的敏感性。
许多药物均可影响地高辛的吸收、代谢和排泄，如胃动力药可增加胃肠道蠕动，使地高辛在肠道中不能完全溶解或吸收；肝药酶诱导剂苯巴比妥、利福平等合用可导致地高辛浓度降低；而与肝药酶抑制剂如西咪替丁等，可使地高辛浓度增加。本组病例因未能跟踪监测，因此合并用药时对地高辛血药浓度的影响未能详细阐明。
, 百拇医药
本研究总结的201例次血清地高辛浓度监测病例中经统计分析得出平均有效浓度为(1.27±0.52)ng/ml，浓度范围为0.22～2.46ng/ml；平均无效浓度为(0.83±0.52)ng/ml，浓度范围为(0.11～1.95)ng/ml，其中≤0.83ng/ml的27例次(58.7%)，0.83～1.27的11例次，占23.9%，≥1.27的8例次(17.4%)；平均中毒浓度为(2.1±1.00)ng/ml，浓度范围为0.26～5.00ng/ml，其中≤1.27ng/ml的7例次(17.5%)，1.27～2.1ng/ml的13例次(32.5%)，≥2.1ng/ml的20例次 (50%)。从以上结果可以看出地高辛治疗心力衰竭时的治疗窗很窄，而且无效和中毒浓度与有效浓度都有一定程度的交叉，因此用药时需定期监测血药浓度，并随时注意心功能情况。此外无效病例中血药浓度≥0.83ng/ml的病例中有80%的病例合并心律失常，说明心衰合并心律失常用地高辛治疗时需维持较高的浓度。对所监测的心衰合并心律失常和不合并心律失常的病例进行分析两者平均有效浓度分别为(1.05±0.47)ng/ml和(1.29±0.52 )ng/ml，经t检验有统计学显著差异(P<0.05)。
, 百拇医药
对201例患者心功能分级情况与地高辛疗效的关系进行分析结果显示心功能Ⅱ级和Ⅱ～Ⅲ级时有效率较高，而心功能Ⅳ级时的有效率最低，且中毒率高。由此可见心脏功能对地高辛的疗效有较大的影响，可能是因为严重心衰时的心肌细胞对地高辛的敏感性增高，此结果与文献报道[3]一致。但统计学分析未见显著性差异。
参考文献：
[1]金恒. 地高辛免疫活性物质与地高辛血浓度监测. 中国药理学通报，1995，11(3)∶256
[2]魏其达，陈树勋，朱淑兰，等. 洋地黄中毒易患因素的探讨. 天津医药，1987，1∶25
[3]方淑贤，宋秉鹏. 顽固性心衰地高辛血药浓度监测86例临床观察摘要. 中国医院药学杂志，1990，10(3)∶122
收稿日期：1999-07-16
修稿日期：1999-09-29, 百拇医药
单位：王曼丽(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；关铭华(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；徐辰(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；刘芸(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)；王汝龙(北京友谊医院临床药理研究室，北京 100050)
关键词：地高辛；血药浓度监测
中国新药杂志000114 摘 要：目的：通过201例地高辛的血药浓度的监测和分析，确定不同类型患者的地高辛治疗窗。方法：荧光偏振免疫法测定地高辛浓度。结果：地高辛治疗窗很窄，不同类型患者治疗窗不同，患者的心功能情况、年龄、肝肾功能及电解质平衡等因素对地高辛的血药浓度及疗效均有影响。结论：地高辛的平均有效浓度为(1.27±0.52)ng/ml，平均无效浓度为(0.83±0.52)ng/ml，平均中毒浓度为(2. 1±1 .00)ng/ml。肝肾功能正常且不伴有心律失常的患者地高辛的治疗窗为(1.05±0.47)ng/ml 。
, 百拇医药
ESTABLISHMENT OF THERAPEUTIC WINDOW FOR DIGOXIN IN DIFFERENT KINDS OF PATIENTS
Wang Manli,Guan Minghua,Xu Chen
(Institute of Clinical Pharmacology, Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
ABSTRACT：OBJECTIVE：The therapeutic window for digoxin in different patients was established through monitoring and analyzing serum digoxin level.METHODS：Serum digoxin level is measured by fluorescence polarization immuoassay. RESULTS：The therapeutic window for digoxin is very narrow and it is differed with cardial conditions of patients such as degree of heart failure,age,renal/liver function and balance of electrolytes. CONCLUSION：The results show that the average effective and ineffective digoxin concentration are (1.27±0.5 2)ng/ml and (0.83±0.52)ng/ml respectively,the average toxic digoxin concentration is (2.1±1 .00)ng/ml.As conclusion the authors suggested that the effective serum digoxi nconcentration in patients with normal renal/hepatic function is (1.05±0.47)ng/ml.
, 百拇医药
KEY WORDS：Digoxin; Serum concentration monitor▲
地高辛(digoxin)是临床上治疗心衰的首选药物，由于其安全范围窄，有效治疗量难以掌握，药动学和药效学个体差异大，即使给予常规剂量也易导致药物中毒[1]，这就给临床应用地高辛造成一定困难，必须对其血药浓度进行监测。多年实践证明，地高辛血药浓度监测可明显降低地高辛的中毒发生率，因此成为地高辛疗效判断的重要依据。我院于1994年起开始使用TDx快速血药浓度检测仪，采用荧光偏振免疫法测定地高辛浓度。1990～1996年监测了201例不同类型的心衰患者，初步确定了不同类型患者的地高辛治疗窗。
材料与方法
1 病例来源
1990年4月～1996年10月北京友谊医院住院患者，多数病例采用地高辛维持量疗法(0.125～0.25mg/d，qd)。心衰急重患者在口服维持量的同时，采用快速洋地黄制剂或加服地高辛半片控制；少数患者采用西地兰0.2～0.4mg/d，qd或bid，静脉缓注。
, http://www.100md.com
2 仪器试药
TDx快速血药浓度测定仪，高速离心机(美国Abbott公司)，离心机(上海安亭科学仪器厂)，地高辛测定试剂盒、质控试剂盒(美国Abbott公司)。
3 测定方法
采用荧光偏振免疫法(FPIA)。
样本采集：口服地高辛维持量达稳态后，测定当天口服地高辛6～8h后，取静脉血 3ml。分离血清待测。
样本测定：在离心管中加入蛋白沉淀剂及血清样本各250μl，用旋涡混合器混匀，用高速离心机于10 000r/min离心2min，分离上清液，倒入TDx样品池中，用TDx进行测定。
4 判断标准
地高辛治疗有效：心衰能得到较好的控制，心率控制在80～90 次/min。地高辛中毒： 在地高辛治疗中心衰曾一度好转后出现心衰加重，胃肠道症状和/ 或神经系统症状及新的心律失常，不能用原来心脏病变及其他原因解释者，且停用地高辛后中毒症状及心律失常好转或消失[2]。
, 百拇医药
5 统计方法
定量资料采用两样本均数比较的t检验进行统计处理。定性资料采用χ2 检验。
结 果
本研究总结了201例地高辛血药浓度监测的情况，结果见表1至表5。
表1 201例血清Digoxin浓度监测结果
(
±s) 疗 效例数
Digoxin浓度(ng/ml )
范围(ng/ml)
, 百拇医药
有 效
115
1.27±0.52a
0.22～2.46
无 效
46
0.83±0.52a
0.11～1.95
中 毒
40
2.10±1.00a
0.26～5.00
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a:P<0.01 表1的结果表明地高辛平均有效浓度为1.27ng/ml，平均无效浓度为0.83ng/ml，平均中毒浓度为2.10ng/ml，无效和中毒浓度与有效浓度有非常显著的统计学差异(P<0.01) 。
表2 心功能分级与地高辛疗效
疗 效
Ⅰ级(%)
Ⅱ级(%)
Ⅱ～Ⅲ(%)
Ⅲ级(%)
Ⅲ～Ⅳ(%)
Ⅳ级(%)
有 效
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2(50)
20(71.4)
11(73.3)
29(59.2)
8(66.7)
17(47.2)
无 效
2(50)
5(17.8)
3(20)
12(24.5)
3(25)
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7(1 9.4)
中 毒
0
3(10.7)
1(6.7)
8(16.3)
1(8.3)
12(33.3 )
总 计
4
28
15
49
, http://www.100md.com
12
36
结果表明心功能分级与疗效的关系可以看出当心功能为Ⅱ级、Ⅱ～Ⅲ级、Ⅲ级、Ⅲ～Ⅳ级时的有效率较高，但统计学处理无显著性差异。表3 是否合并心律失常与地高辛疗效的关系
(
±s) 疗 效血清digoxin浓度范围(ng/ml)
心衰不合并心律失常
心衰合并心律失常
有 效
1.05±0.47(n=33)a
, 百拇医药
1.29±0.52(n =65)a
无 效
0.68±0.56(n=13)
0.85±0.52(n=33)
中 毒
2.35±1.46(n=7)
1.88±0.95(n=30)
a：P<0.05，差别有显著意义 结果表明心衰合并心律失常患者地高辛的有效浓度有显著的统计学差异。
表4 年龄与地高辛疗效的关系
(
±s) 疗 效, 百拇医药
血清digoxin浓度范围(ng/ml)
老年组≥60岁
壮年组20～60岁
少年组≤20 岁
有 效
1.30±0.51(n=34)
1.26±0.54(n=80)
0.94±0.39(n=7)
无 效
0.80±0.56(n=18)
0.82±0.54(n=27)
, 百拇医药
中 毒
2.20±1.06(n=17)
2.03±1.03(n=21)
结果表明年龄对地高辛疗效无显著的统计学差异，但因本组病例例数少，标准差较大，因此，并不能排除年龄因素对地高辛有效率及毒性的影响，具体情况还待补充病例数后再行统计。表5 肝肾对血药浓度的影响
(
±s) 疗 效有 效
无 效
中 毒
例数(%)
, 百拇医药
浓度(ng/ml)
例数(%)
浓度(ng/ml)
例数(%)
浓度(ng/ml)
肝肾功能均正常
46(40)
1.06±0.47
25(54.3)
0.75±0.45
4(10)
1.34±0.91
, 百拇医药
肾功能不正常
24(20.9)
1.39±0.54a
7(13)
0.75±0.61
20(50)
2.05±0.83
肝功能不正常
27(23.5)
1.35±0.53b
7(15.2)
, http://www.100md.com 0.75±0.61
5(12.5)
2.01±0.83a
肝肾功能不正常
9(7.8)
1.58±0.53b
4(8.7)
0.53±0.49 a
10(25)
2.48±0.78a
a：P<0.05;b:P<0.01 结果表明，肝、肾功能对地高辛血药浓度有较大的影响，单纯肾功能不正常时，地高辛有效浓度与肝肾功能正常时有显著的统计学差异(P<0.05)，肝功能不正常时和肝肾功能均不正常时的有效浓度与正常时相比有非常显著的统计学差异(P<0.01)，中毒浓度与正常时相比也有统计学显著差异(P<0.05)，且以上浓度均较肝肾功能均正常时的浓度高，由此可见，肝肾功能不正常时血清地高辛的代谢和排泄均降低，造成地高辛在体内的蓄积。
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本研究通过对201例地高辛血药浓度监测的结果进行统计分析，表明对于肝肾功能均正常的单纯心衰患者，地高辛的治疗窗可初步定在(1.05±0.47)ng/ml为宜，心衰合并心律失常时的治疗窗以(1.29±0.52)ng/ml较为适宜。而当血清地高辛浓度达2.1ng/m l以上时应警惕地高辛中毒的发生。
讨 论
低K+和低Mg2+可增加心肌细胞对地高辛的敏感性，引起地高辛中毒，但从本组的病例中未能发现明显的影响，可能的原因是因为一旦发现低钾血症已经及时给予补钾，因而未能影响心肌对地高辛的敏感性。
许多药物均可影响地高辛的吸收、代谢和排泄，如胃动力药可增加胃肠道蠕动，使地高辛在肠道中不能完全溶解或吸收；肝药酶诱导剂苯巴比妥、利福平等合用可导致地高辛浓度降低；而与肝药酶抑制剂如西咪替丁等，可使地高辛浓度增加。本组病例因未能跟踪监测，因此合并用药时对地高辛血药浓度的影响未能详细阐明。
, 百拇医药
本研究总结的201例次血清地高辛浓度监测病例中经统计分析得出平均有效浓度为(1.27±0.52)ng/ml，浓度范围为0.22～2.46ng/ml；平均无效浓度为(0.83±0.52)ng/ml，浓度范围为(0.11～1.95)ng/ml，其中≤0.83ng/ml的27例次(58.7%)，0.83～1.27的11例次，占23.9%，≥1.27的8例次(17.4%)；平均中毒浓度为(2.1±1.00)ng/ml，浓度范围为0.26～5.00ng/ml，其中≤1.27ng/ml的7例次(17.5%)，1.27～2.1ng/ml的13例次(32.5%)，≥2.1ng/ml的20例次 (50%)。从以上结果可以看出地高辛治疗心力衰竭时的治疗窗很窄，而且无效和中毒浓度与有效浓度都有一定程度的交叉，因此用药时需定期监测血药浓度，并随时注意心功能情况。此外无效病例中血药浓度≥0.83ng/ml的病例中有80%的病例合并心律失常，说明心衰合并心律失常用地高辛治疗时需维持较高的浓度。对所监测的心衰合并心律失常和不合并心律失常的病例进行分析两者平均有效浓度分别为(1.05±0.47)ng/ml和(1.29±0.52 )ng/ml，经t检验有统计学显著差异(P<0.05)。
, 百拇医药
对201例患者心功能分级情况与地高辛疗效的关系进行分析结果显示心功能Ⅱ级和Ⅱ～Ⅲ级时有效率较高，而心功能Ⅳ级时的有效率最低，且中毒率高。由此可见心脏功能对地高辛的疗效有较大的影响，可能是因为严重心衰时的心肌细胞对地高辛的敏感性增高，此结果与文献报道[3]一致。但统计学分析未见显著性差异。
参考文献：
[1]金恒. 地高辛免疫活性物质与地高辛血浓度监测. 中国药理学通报，1995，11(3)∶256
[2]魏其达，陈树勋，朱淑兰，等. 洋地黄中毒易患因素的探讨. 天津医药，1987，1∶25
[3]方淑贤，宋秉鹏. 顽固性心衰地高辛血药浓度监测86例临床观察摘要. 中国医院药学杂志，1990，10(3)∶122
收稿日期：1999-07-16
修稿日期：1999-09-29, 百拇医药