苯妥英钠同时兼有辐射防护与促进创伤愈合作用
作者：余争平 楼淑芬 宋举峰 程天民
单位：400038 重庆，第三军医大学全军复合伤研究所
关键词：
中华放射医学与防护杂志/990516
文献报道苯妥英钠(phenytion sodiun,PHT)有一定的辐射防护作用[1]，但其作用机理仍有待阐明。由于PHT有广泛的生物学活性和药理治疗作用，如临床用于抗心律失常或治疗癫痫疗效肯定，但尚难以用其已知的药理作用机理来解释抗放效应。近年来文献报道PHT可通过刺激巨噬细胞分泌转化生长因子促进成纤维细胞增殖而表现出促进创面愈合的作用[2]。鉴于PHT有一定的辐射防护作用，而促愈作用又有利于放烧复合伤的复杂难愈创面的治疗，我们设想在放烧复合伤的临床综合治疗中，全身或局部应用PHT，可能是有效的治疗措施之一。本研究目的在于：①进一步评价PHT辐射防护作用；②从造血功能变化这一侧面探讨PHT的辐射防护作用机理；③在辐射损伤复合背部切割伤的动物模型研究PHT不同途径给药的促愈效应，探讨PHT用于放烧复合伤治疗的可能性。
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一、材料和方法
1.动物及药品
实验用4周龄健康雄性昆明种小鼠体重(21±2.3 )g，雄性Wistar大鼠体重(224±18)g，由本校实验动物中心提供，实验动物饲养管理符合标准。PHT(注射用钠盐，纯度>99%，上海新亚药业有限公司)为市售产品。其他试剂均为分析纯级品。
2.分组、致伤与给药方案
(1)分组：实验设对照组、辐射组、切割伤组及放射复合切割伤组。
(2)致伤：对照组动物不致伤；辐射组动物分别接受6 Gy的60Coγ射线照射；切割伤组参照文献报道方法[2]，动物按体重计算体表面积后在背部剪毛部位作2%体表面积的全层皮肤切割伤；复合伤组为在4 Gy60Co射线照射后30分钟内作切割伤。
, 百拇医药
(3)给药方案：①预防用药量效观察：高、中、低剂量组小鼠分别在辐照前30分钟给予PHT20、10、5 mg/kg,ip，然后接受6 Gy辐照；②预防用药时效观察：PHT 10 mg/kg分别在小鼠辐照前12、2小时和30分钟腹腔注射。③治疗用药量效观察：小鼠6 Gy辐照后30分钟分别按PHT 5、10、20 mg/kg，ip治疗连续3天；④复合伤全身用药：辐照前30分钟PHT5、20 mg/kg,ip复合切割伤后同剂量ip用药5天，创面局部不用药；⑤复合伤局部用药；按切割伤面积0.2、0.5、1 mg/cm2 PHT涂抹创面，每日1次，连续用药5天。
3.观察指标
(1)30天存活率与创面残留率：观察30天内不同时间动物存活数与各组平均存活时间和创面残留率。
(2)外周血细胞计数：按常规方法作外周血有核细胞、血小板计数及血红蛋白量测定。
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(3)创面组织总蛋白与羟脯氨酸含量：取伤后不同时间创面组织，取用0.1 mol/L PBS(pH7.4)制备10%(w/v)组织匀浆测总蛋白量，另组织称重后近10%(w/v)加入6 mol/L HCl封口后135℃消化3.5小时后用6 mol/L NaOH溶液滴定至中性稀释后过滤用DNAB显色测羟脯氨酸含量。
4.统计处理
组间百分比比较用χ2检验；组间计量数差别用t检验。
二、结果
1.PHT的辐射防护效果
(1)不同药物剂量与预防给药时间对6 Gy照射的防护效果：PHT在照前30分钟腹腔注射预防给药对6 Gy照射有显著的防护作用，表现为显著提高动物30天存活率和延长平均存活时间。药物剂量在5 mg/kg时即显效，但剂量为10和20 mg/kg时差异却无显著性。在照后30分钟腹腔注射治疗用药，在与预防用药相同剂量范围内，仅见10和20 mg/kg治疗有效，而5 mg/kg未见治疗作用(表1)。
, 百拇医药
表1 PHT对受6 Gy照射小鼠存活率(%)与平均存活时间(d)的影响 照后时间
(d)
预防剂量(mg/kg,ip)
治疗剂量(mg/kg,ip)
0
5
10
20
0
5
10
20
, 百拇医药
3
96.7
94.0
90.0
88.0
90.0
79.3
80.0
81.7
7
63.3
84.0**
82.0**
, http://www.100md.com
84.00**
60.0
68.3
68.3
78.3
14
20.0
28.0
24.0
24.0
13.4
16.7
21.7**
, http://www.100md.com
31.6**
21
6.7
22.0**
26.0**
24.0**
0
5.0
18.3
25.7**
30
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0
6.0*
18.0**
20.0**
0
0
5.0
21.7**
平均存
活时间
10±4
16±7*
, http://www.100md.com
21±11**
23±9**
9±6
12±7
17±7*
19±8**
注：与对照组相比*P<0.05；**P<0.01下表同，表1、表2预防剂量和治疗剂量0组，n均为30；其余各组n=50
(2)不同预防给药时间对小鼠6 Gy照射的防护作用：结果表明，在受照前0.5小时给药显示最大防护作用，照前12小时预防给药无效，2小时给药仅能显著延长动物存活时间并未提高30天存活率(表2)。
, http://www.100md.com
表2 PHT不同时间预防用药对6 Gy
照射小鼠存活率(%)的影响
照后时间
(d)
对照
照前用药时间(h)
12
2
0.5
3
84.3
78.0
86.0
, 百拇医药
88.0
7
63.3
52.0
80.0**
92.0**
14
13.3
12.0
18.0
26.0**
21
, 百拇医药
0
8.0
18.0
24.0**
30
0
4.0
12.0
16.0**
平均存活
时间(d)
8±6
11±5
, http://www.100md.com
16±5**
17±9
(3)外周血观察指标的变化：6 Gy受照小鼠用PHT治疗在照后7～21天外周血Hb\,有核细胞总数与血小板数均显著地低于对照值，照后30天，Hb与血小板恢复至接近对照水平，而外周血有核细胞总数仍低于对照值(见表3)，上述结果表明PHT对辐射所致造血损伤有一定的促进恢复作用。
表3 PHT治疗6 Gy照射小鼠外周
血象变化(
±s)
伤后时间
(d)
观察指标
, 百拇医药
Hb
(g/L)
有核细胞
(×1010/L)
血小板
(×1011/L)
对照
137±24
4.4±1.3*
21.2±0.7
3
165±33
, 百拇医药
11.3±4.6**
*.4±2.9
7
101±23
2.2±1.7**
16.3±5.5
14
96±44
1.3±2.1**
6.3±2.7**
21
, 百拇医药
96±32
1.9±1.4
6.8±3.6**
30
111±41
3.3±1.1
18.1±2.4
2.PHT的促愈效果
(1)局部用药的促愈效果：在单纯切割伤，PHT用药剂量在0.5 mg/cm2创面以上时，显示有促愈作用，表现为用药后不同观察时间创面残留率较之未用药组有显著降低；在合并4 Gy照射时，也显示促愈效应，但较之单纯切割伤弱(表4)。
, 百拇医药
表4 PHT局部用药促进大鼠体表创面愈合的结果(n=8,±s)
药物剂量
(mg/cm2创面)
不同时间(天)伤后创面残留率(%)
7
14
30
切割伤组：
0
80.0
±
, 百拇医药
7.7
45.0
±
12.4
23.6
±
9.8
0.2
76.6
±
5.7
38.6
±
, 百拇医药 11.8
25.5
±
11.2
0.5
62.7
±
9.4*
30.6
±
9.8
6.2
±
, 百拇医药
1.7**
1.0
53.6
±
11.4**
21.4
±
12.3**
3.1
±
1.4**
复合伤组：
, 百拇医药
0
82.7
±
5.9
58.3
±
11.4
46.6
±
11.3
0.2
74.4
±
, http://www.100md.com 13.1
51.3
±
9.7
38.4
±
2.7
0.5
67.9
±
12.3*
41.2
±
, http://www.100md.com
13.4**
21.7
±
8.7**
1.0
61.1
±
8.7**
32.9
±
5.7**
11.4
, 百拇医药
±
4.6*
(2)腹腔注射给药对辐射合并切割伤大鼠的促愈作用：不同时间创面残留率观察结果表明，PHT ip给药有促进创面愈合的作用，高剂量组效果更好(表5)。
表5 PHT腹腔注射小鼠复合伤创面
残留率(%)的影响(n=30,±s)
伤后时间
(d)
PHT剂量(mg/kg,ip)
0
, http://www.100md.com
5
20
7
83.6±7.4
68.4±5.7*
62.3±7.7**
14
61.3±9.7
47.3±9.6**
36.6±4.7**
30
, 百拇医药 47.8±11.9
27.1±5.9**
16.8±10.4**△
注：与5 mg/kg剂量组相比，△P<0.01
(3)创面的组织蛋白与羟脯氨酸含量变化：表6的结果提示PHT局部用药可促进创面组织蛋白质与羟脯氨酸的合成，在复合伤时该效应较之单纯切割伤弱。
表6 PHT治疗创面组织总蛋白和羟脯氨酸含量变化(±s,mg/g组织)
伤后时间
(天)
, http://www.100md.com
切割伤组
复合伤组
总蛋白
羟脯氨酸
总蛋白
羟脯氨酸
对照
256±27**
16.4±2.1*
232±53*
17.6±3.1*
0
229±38
, 百拇医药
15.8±4.6
246±72
10.6±2.9**
3
314±43
25.5±6.2**
257±36
21.7±4.8*
7
346±33**
27.5±4.8**
, http://www.100md.com
278±29
21.3±3.6*
14
309±45*
19.1±4.4*
253±54
19.1±3.2
30
266±35
17.2±4.1
216±47
, http://www.100md.com
16.2±5.4
注：n=8;PHT用药量：0.5 mg/cm2，×5d
三、讨论
本实验结果表明，PHT有一定辐射防护作用，在小鼠这种防护作用表现为显著提高致死剂量照射动物30天存活率以及延长平均存活时间，并有如下几方面的特点：①在受试剂量范围内，防护效果显示量效反应关系；②仅在受照前2小时内给药表现出防护效果，更早时间给药未见防护作用；③治疗用药效果低于预防，而且仅在高剂量组显示出疗效(20 mg/kg,ip)。在大鼠2%体表面积全层皮肤切割伤模型局部应用PHT，观察到显著的促愈疗效，并且在合并放射损伤复合伤模型同时表现出辐射防护和促愈双重作用。腹腔给药，仍能对局部创伤起到促愈合作用，说明PHT的这种促愈合效果未受两种不同给药途径的影响。
PHT的辐射防护作用机理仍待阐明，由于造血功能损伤是辐射最主要的损伤效应之一，我们观察了PHT对辐射致造血功能损伤的防护作用。结果显示PHT对造血功能有一定的保护和促恢复作用。文献报道钙拮抗剂可通过拮抗剂细胞外钙内流稳定细胞内游离钙浓度而显示辐射防护作用，PTH也是钙拮抗剂，我们推测PTH的辐射防护作用可能与稳定细胞内钙环境有关，进一步的实验正在求证这一假设。近年研究PHT的促愈作用机理，揭示PHT通过上调局部巨噬细胞PDGF和TGF β表达来达到促愈作用[4]。羟脯氨酸的合成是胶原纤维形成的限速环节，其含量升高反映组织修复中胶原合成增多[5]。本研究揭示，PHT促进伤后羟脯氨酸合成增高，可能是其促愈机理的另一方面。我们认为，PHT促愈可能是通过上调生长因子表达而刺激成纤维细胞增殖和促进其合成胶原两方面来实现的。
, 百拇医药
鉴于放烧复合伤难愈性创面的治疗仍缺乏疗效完美的方案，PHT用于放烧复合伤治疗，取其抗放、促愈的双重作用，不失为有应用前景的候选药物之一。
本课题受全军“九五”指令性攻关项目并获重庆市院士基金资助
参考文献
1 Levan W,Gordon P,Stefani S.Enhancement of radioresistance in mice treated with diphenylhydantoin.J Pharm Sci,1970,59:1178-1179.
2 Anstead GM,Hart LM,Sunahara JF,et al.Phenytoin in wound healing.Ann Pharmacother,1997,30:768-775.
, 百拇医药
3 Madegegh S,Salehian B,Tavassoli M,et al.Uses of phenytoin in healing war and non-war wounds.Int J Dermatol,1989,28:347-350.
4 Dill RE,Katherine M,Weil T,et al.Phenytoin increases gene expression for platelet-derived growth factor B chain in macrophages and monocytes. J Periodontol,1993,64:169-173.
5 Dill RE,Lacopion AM.Myofibroblasts in phenytoin-induced hyperplastic connective tissue in the rat and in human gingival overgrowth.J Periodontol,1997,68:375-380.
(收稿：1998-09-10 修回：1998-12-20), http://www.100md.com
单位：400038 重庆，第三军医大学全军复合伤研究所
关键词：
中华放射医学与防护杂志/990516
文献报道苯妥英钠(phenytion sodiun,PHT)有一定的辐射防护作用[1]，但其作用机理仍有待阐明。由于PHT有广泛的生物学活性和药理治疗作用，如临床用于抗心律失常或治疗癫痫疗效肯定，但尚难以用其已知的药理作用机理来解释抗放效应。近年来文献报道PHT可通过刺激巨噬细胞分泌转化生长因子促进成纤维细胞增殖而表现出促进创面愈合的作用[2]。鉴于PHT有一定的辐射防护作用，而促愈作用又有利于放烧复合伤的复杂难愈创面的治疗，我们设想在放烧复合伤的临床综合治疗中，全身或局部应用PHT，可能是有效的治疗措施之一。本研究目的在于：①进一步评价PHT辐射防护作用；②从造血功能变化这一侧面探讨PHT的辐射防护作用机理；③在辐射损伤复合背部切割伤的动物模型研究PHT不同途径给药的促愈效应，探讨PHT用于放烧复合伤治疗的可能性。
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一、材料和方法
1.动物及药品
实验用4周龄健康雄性昆明种小鼠体重(21±2.3 )g，雄性Wistar大鼠体重(224±18)g，由本校实验动物中心提供，实验动物饲养管理符合标准。PHT(注射用钠盐，纯度>99%，上海新亚药业有限公司)为市售产品。其他试剂均为分析纯级品。
2.分组、致伤与给药方案
(1)分组：实验设对照组、辐射组、切割伤组及放射复合切割伤组。
(2)致伤：对照组动物不致伤；辐射组动物分别接受6 Gy的60Coγ射线照射；切割伤组参照文献报道方法[2]，动物按体重计算体表面积后在背部剪毛部位作2%体表面积的全层皮肤切割伤；复合伤组为在4 Gy60Co射线照射后30分钟内作切割伤。
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(3)给药方案：①预防用药量效观察：高、中、低剂量组小鼠分别在辐照前30分钟给予PHT20、10、5 mg/kg,ip，然后接受6 Gy辐照；②预防用药时效观察：PHT 10 mg/kg分别在小鼠辐照前12、2小时和30分钟腹腔注射。③治疗用药量效观察：小鼠6 Gy辐照后30分钟分别按PHT 5、10、20 mg/kg，ip治疗连续3天；④复合伤全身用药：辐照前30分钟PHT5、20 mg/kg,ip复合切割伤后同剂量ip用药5天，创面局部不用药；⑤复合伤局部用药；按切割伤面积0.2、0.5、1 mg/cm2 PHT涂抹创面，每日1次，连续用药5天。
3.观察指标
(1)30天存活率与创面残留率：观察30天内不同时间动物存活数与各组平均存活时间和创面残留率。
(2)外周血细胞计数：按常规方法作外周血有核细胞、血小板计数及血红蛋白量测定。
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(3)创面组织总蛋白与羟脯氨酸含量：取伤后不同时间创面组织，取用0.1 mol/L PBS(pH7.4)制备10%(w/v)组织匀浆测总蛋白量，另组织称重后近10%(w/v)加入6 mol/L HCl封口后135℃消化3.5小时后用6 mol/L NaOH溶液滴定至中性稀释后过滤用DNAB显色测羟脯氨酸含量。
4.统计处理
组间百分比比较用χ2检验；组间计量数差别用t检验。
二、结果
1.PHT的辐射防护效果
(1)不同药物剂量与预防给药时间对6 Gy照射的防护效果：PHT在照前30分钟腹腔注射预防给药对6 Gy照射有显著的防护作用，表现为显著提高动物30天存活率和延长平均存活时间。药物剂量在5 mg/kg时即显效，但剂量为10和20 mg/kg时差异却无显著性。在照后30分钟腹腔注射治疗用药，在与预防用药相同剂量范围内，仅见10和20 mg/kg治疗有效，而5 mg/kg未见治疗作用(表1)。
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表1 PHT对受6 Gy照射小鼠存活率(%)与平均存活时间(d)的影响 照后时间
(d)
预防剂量(mg/kg,ip)
治疗剂量(mg/kg,ip)
0
5
10
20
0
5
10
20
, 百拇医药
3
96.7
94.0
90.0
88.0
90.0
79.3
80.0
81.7
7
63.3
84.0**
82.0**
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84.00**
60.0
68.3
68.3
78.3
14
20.0
28.0
24.0
24.0
13.4
16.7
21.7**
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31.6**
21
6.7
22.0**
26.0**
24.0**
0
5.0
18.3
25.7**
30
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0
6.0*
18.0**
20.0**
0
0
5.0
21.7**
平均存
活时间
10±4
16±7*
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21±11**
23±9**
9±6
12±7
17±7*
19±8**
注：与对照组相比*P<0.05；**P<0.01下表同，表1、表2预防剂量和治疗剂量0组，n均为30；其余各组n=50
(2)不同预防给药时间对小鼠6 Gy照射的防护作用：结果表明，在受照前0.5小时给药显示最大防护作用，照前12小时预防给药无效，2小时给药仅能显著延长动物存活时间并未提高30天存活率(表2)。
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表2 PHT不同时间预防用药对6 Gy
照射小鼠存活率(%)的影响
照后时间
(d)
对照
照前用药时间(h)
12
2
0.5
3
84.3
78.0
86.0
, 百拇医药
88.0
7
63.3
52.0
80.0**
92.0**
14
13.3
12.0
18.0
26.0**
21
, 百拇医药
0
8.0
18.0
24.0**
30
0
4.0
12.0
16.0**
平均存活
时间(d)
8±6
11±5
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16±5**
17±9
(3)外周血观察指标的变化：6 Gy受照小鼠用PHT治疗在照后7～21天外周血Hb\,有核细胞总数与血小板数均显著地低于对照值，照后30天，Hb与血小板恢复至接近对照水平，而外周血有核细胞总数仍低于对照值(见表3)，上述结果表明PHT对辐射所致造血损伤有一定的促进恢复作用。
表3 PHT治疗6 Gy照射小鼠外周
血象变化(
±s)伤后时间
(d)
观察指标
, 百拇医药
Hb
(g/L)
有核细胞
(×1010/L)
血小板
(×1011/L)
对照
137±24
4.4±1.3*
21.2±0.7
3
165±33
, 百拇医药
11.3±4.6**
*.4±2.9
7
101±23
2.2±1.7**
16.3±5.5
14
96±44
1.3±2.1**
6.3±2.7**
21
, 百拇医药
96±32
1.9±1.4
6.8±3.6**
30
111±41
3.3±1.1
18.1±2.4
2.PHT的促愈效果
(1)局部用药的促愈效果：在单纯切割伤，PHT用药剂量在0.5 mg/cm2创面以上时，显示有促愈作用，表现为用药后不同观察时间创面残留率较之未用药组有显著降低；在合并4 Gy照射时，也显示促愈效应，但较之单纯切割伤弱(表4)。
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表4 PHT局部用药促进大鼠体表创面愈合的结果(n=8,
±s)药物剂量
(mg/cm2创面)
不同时间(天)伤后创面残留率(%)
7
14
30
切割伤组：
0
80.0
±
, 百拇医药
7.7
45.0
±
12.4
23.6
±
9.8
0.2
76.6
±
5.7
38.6
±
, 百拇医药 11.8
25.5
±
11.2
0.5
62.7
±
9.4*
30.6
±
9.8
6.2
±
, 百拇医药
1.7**
1.0
53.6
±
11.4**
21.4
±
12.3**
3.1
±
1.4**
复合伤组：
, 百拇医药
0
82.7
±
5.9
58.3
±
11.4
46.6
±
11.3
0.2
74.4
±
, http://www.100md.com 13.1
51.3
±
9.7
38.4
±
2.7
0.5
67.9
±
12.3*
41.2
±
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13.4**
21.7
±
8.7**
1.0
61.1
±
8.7**
32.9
±
5.7**
11.4
, 百拇医药
±
4.6*
(2)腹腔注射给药对辐射合并切割伤大鼠的促愈作用：不同时间创面残留率观察结果表明，PHT ip给药有促进创面愈合的作用，高剂量组效果更好(表5)。
表5 PHT腹腔注射小鼠复合伤创面
残留率(%)的影响(n=30,
±s)伤后时间
(d)
PHT剂量(mg/kg,ip)
0
, http://www.100md.com
5
20
7
83.6±7.4
68.4±5.7*
62.3±7.7**
14
61.3±9.7
47.3±9.6**
36.6±4.7**
30
, 百拇医药 47.8±11.9
27.1±5.9**
16.8±10.4**△
注：与5 mg/kg剂量组相比，△P<0.01
(3)创面的组织蛋白与羟脯氨酸含量变化：表6的结果提示PHT局部用药可促进创面组织蛋白质与羟脯氨酸的合成，在复合伤时该效应较之单纯切割伤弱。
表6 PHT治疗创面组织总蛋白和羟脯氨酸含量变化(
±s,mg/g组织)伤后时间
(天)
, http://www.100md.com
切割伤组
复合伤组
总蛋白
羟脯氨酸
总蛋白
羟脯氨酸
对照
256±27**
16.4±2.1*
232±53*
17.6±3.1*
0
229±38
, 百拇医药
15.8±4.6
246±72
10.6±2.9**
3
314±43
25.5±6.2**
257±36
21.7±4.8*
7
346±33**
27.5±4.8**
, http://www.100md.com
278±29
21.3±3.6*
14
309±45*
19.1±4.4*
253±54
19.1±3.2
30
266±35
17.2±4.1
216±47
, http://www.100md.com
16.2±5.4
注：n=8;PHT用药量：0.5 mg/cm2，×5d
三、讨论
本实验结果表明，PHT有一定辐射防护作用，在小鼠这种防护作用表现为显著提高致死剂量照射动物30天存活率以及延长平均存活时间，并有如下几方面的特点：①在受试剂量范围内，防护效果显示量效反应关系；②仅在受照前2小时内给药表现出防护效果，更早时间给药未见防护作用；③治疗用药效果低于预防，而且仅在高剂量组显示出疗效(20 mg/kg,ip)。在大鼠2%体表面积全层皮肤切割伤模型局部应用PHT，观察到显著的促愈疗效，并且在合并放射损伤复合伤模型同时表现出辐射防护和促愈双重作用。腹腔给药，仍能对局部创伤起到促愈合作用，说明PHT的这种促愈合效果未受两种不同给药途径的影响。
PHT的辐射防护作用机理仍待阐明，由于造血功能损伤是辐射最主要的损伤效应之一，我们观察了PHT对辐射致造血功能损伤的防护作用。结果显示PHT对造血功能有一定的保护和促恢复作用。文献报道钙拮抗剂可通过拮抗剂细胞外钙内流稳定细胞内游离钙浓度而显示辐射防护作用，PTH也是钙拮抗剂，我们推测PTH的辐射防护作用可能与稳定细胞内钙环境有关，进一步的实验正在求证这一假设。近年研究PHT的促愈作用机理，揭示PHT通过上调局部巨噬细胞PDGF和TGF β表达来达到促愈作用[4]。羟脯氨酸的合成是胶原纤维形成的限速环节，其含量升高反映组织修复中胶原合成增多[5]。本研究揭示，PHT促进伤后羟脯氨酸合成增高，可能是其促愈机理的另一方面。我们认为，PHT促愈可能是通过上调生长因子表达而刺激成纤维细胞增殖和促进其合成胶原两方面来实现的。
, 百拇医药
鉴于放烧复合伤难愈性创面的治疗仍缺乏疗效完美的方案，PHT用于放烧复合伤治疗，取其抗放、促愈的双重作用，不失为有应用前景的候选药物之一。
本课题受全军“九五”指令性攻关项目并获重庆市院士基金资助
参考文献
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2 Anstead GM,Hart LM,Sunahara JF,et al.Phenytoin in wound healing.Ann Pharmacother,1997,30:768-775.
, 百拇医药
3 Madegegh S,Salehian B,Tavassoli M,et al.Uses of phenytoin in healing war and non-war wounds.Int J Dermatol,1989,28:347-350.
4 Dill RE,Katherine M,Weil T,et al.Phenytoin increases gene expression for platelet-derived growth factor B chain in macrophages and monocytes. J Periodontol,1993,64:169-173.
5 Dill RE,Lacopion AM.Myofibroblasts in phenytoin-induced hyperplastic connective tissue in the rat and in human gingival overgrowth.J Periodontol,1997,68:375-380.
(收稿：1998-09-10 修回：1998-12-20), http://www.100md.com