肝移植的免疫抑制治疗*
作者：冯留顺 张水军 娄小平 姜笑晨 于莉莉
单位：冯留顺 张水军 娄小平 姜笑晨 于莉莉(河南医科大学第一附属医院 郑州 450052)
关键词：肝；移植；排斥；环孢霉素A；甲基强的松龙
河南医科大学学报990206 摘要 目的：探讨肝移植术后免疫抑制治疗的方法。方法：对1例原发性肝细胞癌患者实施原位肝移植术，术后应用强的松和标准剂量的环孢霉素A进行免疫抑制治疗，对术后急性排斥反应使用甲基强的松龙冲击治疗，根据血中环孢霉素A浓度调整用量。结果：患者术后第4d进少量流食，第7d下床活动，第13d肝穿病理示急性排斥反应，经甲基强的松龙冲击治疗后逆转，术后8周回普通病房，术后3.5个月死于肺部感染。结论：术后应加强急性排斥反应的监测，作出及时诊断和治疗，以利于肝移植患者的长期存活。
中图分类号 R675.3
, 百拇医药
The immunosuppressive therapy of liver transplantation
Feng Liushun,Zhang Shuijun,Lou Xiaoping,Jiang Xiaochen， Yu Lili
The First Affiliated Hospital,Henan Medical University,Zhe ngzhou 450052
Abstract Aim：To investigate the methods of the immunosuppressive treatment of the liver transplantation.Methods: A triple-drug immunosuppressive protocol was used in a liver transplantation with primary hepatic carcinoma.The episode of late acute rejection was treated with bolus dosage steroid,and the dose of Cyclosporine A(CsA) was regulated according to its concentration in blood.Results: The patient could eat a little liqual food in the 4th day post operation (pod),move freely 7 pod,needle biopsy confirmed acute rejection (AR) 13 pod,bolus dosage methylprednisolone reversed AR,8 weeks after the operation the patient lived in ordinary ward and died of pneumonia 3.5 months after the operation.Conclusion:The monitoring of immunologic rejection should be strenthened after liver transplantation.The diagnosis and treatment should be accomplished at once.
, 百拇医药
Key words liver transplantation;immunologic rejection;Cyclosporine A;methylprednisolone
本院于1997年8月22日实施了1例同种异体原位肝移植术。现将肝移植术中及术后免疫抑制治疗分析报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 详见参考文献[1]。术后当日即有正常胆汁流出，逐渐增加至200～300ml/d，术后第2d彩色Doppler检查，肝动脉血流通畅，肝脏血流状态良好，以后多次检查结果同上。术后第4d给予少量流食，第7d下床活动，于术后3.5月死于肺部感染。
1.2 免疫抑制剂应用 免疫抑制剂采用环孢霉素A(CsA)、强的松和硫唑嘌呤三联用药，术中及术后免疫抑制剂应用情况见表1。术后13d肝穿刺病理证实急性排斥反应，经静脉注射甲基强的松龙冲击治疗逆转，甲基强的松龙冲击方案如下：第1d甲基强的松龙1000mg；第2d50mg/6h；第3d40mg/6h；第4d30mg/6h；第5d20mg/6h；第6d20mg/12h；第7d10mg/12h。
, 百拇医药
表1 术中及术后免疫抑制剂应用情况 时间
环孢霉素A
甲基强的松龙
强的松
硫唑嘌呤
术中
0.75mg/kg,IV
1000mg/kg,IV
术后
1d
1.5mg/kg,IV
50mg/6h,IV
, 百拇医药
2d
1.5mg/kg,IV
40mg/6h,IV
3d
1.5mg/kg,IV
30mg/6h,IV
4d
1.5mg/kg,IV
20mg/6h,IV
5d
1.5mg/kg,IV
10mg/6h,IV
, 百拇医药
6d
1.5mg/kg,IV
10mg/6h,IV
7d
1.5mg/kg,IV
10mg/6h,IV
8～d
125mg/12h,PO
20mg,PO,qd
42～d
125mg/12h,PO
20mg,PO,qd
, 百拇医药
25mg/12h,PO
冲击治疗未记录在内，IV：静脉注射，PO：口服
1.3 结果 患者术后第8d出现AST、ALT升高，胆汁分泌减少。行肝穿刺病理检查示急性排斥反应，用甲基强的松龙冲击治疗逆转。术后3.5月死于肺部感染。
2 讨论
2.1 肝移植后的排斥反应 可分为超急性排斥反应(hyperacuterejection,HAR)、急性排斥反应(acuterejection，AR)和慢性排斥反应(chronicrejection，CR)3种[2]。HAR在肝移植中非常罕见，是由抗体所介导的体液免疫反应，可在移植物血管重建后数分钟或数小时内发生，移植物可迅速被破坏，血流停止，功能衰竭[3]，是早期移植物衰竭的原因之一。AR是肝移植中最重要和最常见的排斥反应。一般在手术后第6～7d至第6周出现，是患者体内产生杀伤性细胞所介导的免疫反应，也是造成移植失败的主要原因。CR又称胆管缺乏性排斥反应、不可逆反应、细胞缺乏性或血管性排斥反应、胆管消失综合征等[5]，可于移植后数周内产生，也可为传统疗法治疗急性排斥无效的结果。
, 百拇医药
2.2 排斥反应的诊断与治疗
2.2.1 超急性排斥反应：HAR罕见，与热缺血和冷保存等造成的移植前损伤而引起的移植肝早期功能丧失有时难以区分。诊断需依靠在移植物上的动脉和胆管内找到IgM和补体CIq，目前对其治疗尚无有效方法。
2.2.2 急性排斥反应：AR是最常见和最重要的排斥反应，其临床特征为发热、嗜睡、移植的肝脏肿痛、胆汁的颜色和量的改变、白细胞增多、血清胆红素升高、肝脏的各种酶升高等，确诊需靠肝脏的穿刺活检。急性排斥反应的病理学变化可有如下特点：①门管区炎症，以单核细胞浸润为主，也可见混合性细胞浸润，这是急性排斥反应时最早出现的病理变化；②门脉或(和)终末肝静脉内皮细胞下炎症；③胆管炎及胆管损害[4]。急性排斥反应的诊断最低限度应包括上述3项中的至少2项及有关肝损害的实验室生化检查结果的异常。根据炎症细胞在门管区浸润范围及肝细胞坏死的情况，可将排斥反应分为轻度、中度和重度3级。在大多数的移植中心，对移植后初次急性排斥反应的治疗，都以皮质激素类药物为主，有逐渐减量的大剂量系列疗法或间歇性大剂量疗法等[6]。如皮质激素治疗失败，可选用OKT3，如效果仍不理想，可选用FK506作为补救治疗措施[6]，也可应用RS-61443，明显降低了再移植率[7]。本院1例肝移植的急性排斥应用皮质激素治疗逆转，未应用OKT3或FK506。
, http://www.100md.com
2.2.3 慢性排斥反应：CR通常为不可逆过程，首先是胆小管酶(AKP，γ-GT)升高，继而出现黄疸，肝功能进行性减退。病理学改变为50%以上的门管区内小胆管的消失和闭塞性动脉病变伴血管壁泡沫细胞浸润，上述2种病变可单独出现，但通常共同存在。CR的最重要诊断标准是上述2种组织学变化，在穿刺活检标本中具有泡沫细胞性闭塞性动脉炎这种特征性病变极罕见，而胆管消失在一些与排斥反应无关的疾病如胆管狭窄、药物中毒[8]、CMV感染等也可出现，因此要确诊为CR不易。如一个患者病史中曾有多次或反复发作的AR，或经历过一次由于CR所致的移植失败，或其体内术前已有淋巴细胞毒性抗体，实验室检查有进行性肝功能减退，同时在系列活检标本中显示进行性胆管减少，则可视为CR的可能。CR的治疗与AR不同。皮质激素疗法欠佳，FK506则可使移植肝功能保持稳定或改善。RS-61443也有用于治疗CR的报告，但应用例数及时间有限，尚未得出确切结论。
*河南省科技攻关项目 951200301
, 百拇医药
河南省卫生厅重点科研项目 961047106
参考文献
[1] 张水军，邱全胜，许翠英，等.犬同种异体原位肝移植实验研究与临床肝移植1例报告.河南医科大学学报，1999，34(2)：1
[2] Ludwg J.有关慢性肝炎、同种肝移植排斥和肝结节性病变诊断名称的建议.中华消化杂志，1995，15(3)：159
[3] Demetris AJ,Jaffe R,Tzakis A,et al. Antibody-mediated rejection of human orhotopic liver allograft：A study of liver transplantation across ABO blood group barries. Am J Pathol，1988，132:489
, http://www.100md.com
[4] Penel IW. Terminology for hepatic allograft rejection,international working. Hepatology，1995，22(2):648
[5] Kemnitz J,Ringe B,Cohner T,et al. Bile duct injury as part of diagnostic criteria for liver allograft rejection. Hum Pathol，1989，20:132
[6] US Multicenter FK506 Liver Study Group. Use of prograf (FK506) as rescue therapy for refractory rejection after liver transplantation. Transplant Proc，1993，5:679
, 百拇医药
[7] Klintmalm GB,Ascher NL,Busuttil RW,et al. RS-61443 for treatment resistant human liver rejection. Transplant Proc，1993，5:697
[8] Freese DK,Snover DC,Sharp HL,et al. Chronic rejection of the liver transplantation: A study of clinical,histological and immunological features. Hepatology,1991,13:887
(1998-03-22收稿), http://www.100md.com
单位：冯留顺 张水军 娄小平 姜笑晨 于莉莉(河南医科大学第一附属医院 郑州 450052)
关键词：肝；移植；排斥；环孢霉素A；甲基强的松龙
河南医科大学学报990206 摘要 目的：探讨肝移植术后免疫抑制治疗的方法。方法：对1例原发性肝细胞癌患者实施原位肝移植术，术后应用强的松和标准剂量的环孢霉素A进行免疫抑制治疗，对术后急性排斥反应使用甲基强的松龙冲击治疗，根据血中环孢霉素A浓度调整用量。结果：患者术后第4d进少量流食，第7d下床活动，第13d肝穿病理示急性排斥反应，经甲基强的松龙冲击治疗后逆转，术后8周回普通病房，术后3.5个月死于肺部感染。结论：术后应加强急性排斥反应的监测，作出及时诊断和治疗，以利于肝移植患者的长期存活。
中图分类号 R675.3
, 百拇医药
The immunosuppressive therapy of liver transplantation
Feng Liushun,Zhang Shuijun,Lou Xiaoping,Jiang Xiaochen， Yu Lili
The First Affiliated Hospital,Henan Medical University,Zhe ngzhou 450052
Abstract Aim：To investigate the methods of the immunosuppressive treatment of the liver transplantation.Methods: A triple-drug immunosuppressive protocol was used in a liver transplantation with primary hepatic carcinoma.The episode of late acute rejection was treated with bolus dosage steroid,and the dose of Cyclosporine A(CsA) was regulated according to its concentration in blood.Results: The patient could eat a little liqual food in the 4th day post operation (pod),move freely 7 pod,needle biopsy confirmed acute rejection (AR) 13 pod,bolus dosage methylprednisolone reversed AR,8 weeks after the operation the patient lived in ordinary ward and died of pneumonia 3.5 months after the operation.Conclusion:The monitoring of immunologic rejection should be strenthened after liver transplantation.The diagnosis and treatment should be accomplished at once.
, 百拇医药
Key words liver transplantation;immunologic rejection;Cyclosporine A;methylprednisolone
本院于1997年8月22日实施了1例同种异体原位肝移植术。现将肝移植术中及术后免疫抑制治疗分析报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 详见参考文献[1]。术后当日即有正常胆汁流出，逐渐增加至200～300ml/d，术后第2d彩色Doppler检查，肝动脉血流通畅，肝脏血流状态良好，以后多次检查结果同上。术后第4d给予少量流食，第7d下床活动，于术后3.5月死于肺部感染。
1.2 免疫抑制剂应用 免疫抑制剂采用环孢霉素A(CsA)、强的松和硫唑嘌呤三联用药，术中及术后免疫抑制剂应用情况见表1。术后13d肝穿刺病理证实急性排斥反应，经静脉注射甲基强的松龙冲击治疗逆转，甲基强的松龙冲击方案如下：第1d甲基强的松龙1000mg；第2d50mg/6h；第3d40mg/6h；第4d30mg/6h；第5d20mg/6h；第6d20mg/12h；第7d10mg/12h。
, 百拇医药
表1 术中及术后免疫抑制剂应用情况 时间
环孢霉素A
甲基强的松龙
强的松
硫唑嘌呤
术中
0.75mg/kg,IV
1000mg/kg,IV
术后
1d
1.5mg/kg,IV
50mg/6h,IV
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2d
1.5mg/kg,IV
40mg/6h,IV
3d
1.5mg/kg,IV
30mg/6h,IV
4d
1.5mg/kg,IV
20mg/6h,IV
5d
1.5mg/kg,IV
10mg/6h,IV
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6d
1.5mg/kg,IV
10mg/6h,IV
7d
1.5mg/kg,IV
10mg/6h,IV
8～d
125mg/12h,PO
20mg,PO,qd
42～d
125mg/12h,PO
20mg,PO,qd
, 百拇医药
25mg/12h,PO
冲击治疗未记录在内，IV：静脉注射，PO：口服
1.3 结果 患者术后第8d出现AST、ALT升高，胆汁分泌减少。行肝穿刺病理检查示急性排斥反应，用甲基强的松龙冲击治疗逆转。术后3.5月死于肺部感染。
2 讨论
2.1 肝移植后的排斥反应 可分为超急性排斥反应(hyperacuterejection,HAR)、急性排斥反应(acuterejection，AR)和慢性排斥反应(chronicrejection，CR)3种[2]。HAR在肝移植中非常罕见，是由抗体所介导的体液免疫反应，可在移植物血管重建后数分钟或数小时内发生，移植物可迅速被破坏，血流停止，功能衰竭[3]，是早期移植物衰竭的原因之一。AR是肝移植中最重要和最常见的排斥反应。一般在手术后第6～7d至第6周出现，是患者体内产生杀伤性细胞所介导的免疫反应，也是造成移植失败的主要原因。CR又称胆管缺乏性排斥反应、不可逆反应、细胞缺乏性或血管性排斥反应、胆管消失综合征等[5]，可于移植后数周内产生，也可为传统疗法治疗急性排斥无效的结果。
, 百拇医药
2.2 排斥反应的诊断与治疗
2.2.1 超急性排斥反应：HAR罕见，与热缺血和冷保存等造成的移植前损伤而引起的移植肝早期功能丧失有时难以区分。诊断需依靠在移植物上的动脉和胆管内找到IgM和补体CIq，目前对其治疗尚无有效方法。
2.2.2 急性排斥反应：AR是最常见和最重要的排斥反应，其临床特征为发热、嗜睡、移植的肝脏肿痛、胆汁的颜色和量的改变、白细胞增多、血清胆红素升高、肝脏的各种酶升高等，确诊需靠肝脏的穿刺活检。急性排斥反应的病理学变化可有如下特点：①门管区炎症，以单核细胞浸润为主，也可见混合性细胞浸润，这是急性排斥反应时最早出现的病理变化；②门脉或(和)终末肝静脉内皮细胞下炎症；③胆管炎及胆管损害[4]。急性排斥反应的诊断最低限度应包括上述3项中的至少2项及有关肝损害的实验室生化检查结果的异常。根据炎症细胞在门管区浸润范围及肝细胞坏死的情况，可将排斥反应分为轻度、中度和重度3级。在大多数的移植中心，对移植后初次急性排斥反应的治疗，都以皮质激素类药物为主，有逐渐减量的大剂量系列疗法或间歇性大剂量疗法等[6]。如皮质激素治疗失败，可选用OKT3，如效果仍不理想，可选用FK506作为补救治疗措施[6]，也可应用RS-61443，明显降低了再移植率[7]。本院1例肝移植的急性排斥应用皮质激素治疗逆转，未应用OKT3或FK506。
, http://www.100md.com
2.2.3 慢性排斥反应：CR通常为不可逆过程，首先是胆小管酶(AKP，γ-GT)升高，继而出现黄疸，肝功能进行性减退。病理学改变为50%以上的门管区内小胆管的消失和闭塞性动脉病变伴血管壁泡沫细胞浸润，上述2种病变可单独出现，但通常共同存在。CR的最重要诊断标准是上述2种组织学变化，在穿刺活检标本中具有泡沫细胞性闭塞性动脉炎这种特征性病变极罕见，而胆管消失在一些与排斥反应无关的疾病如胆管狭窄、药物中毒[8]、CMV感染等也可出现，因此要确诊为CR不易。如一个患者病史中曾有多次或反复发作的AR，或经历过一次由于CR所致的移植失败，或其体内术前已有淋巴细胞毒性抗体，实验室检查有进行性肝功能减退，同时在系列活检标本中显示进行性胆管减少，则可视为CR的可能。CR的治疗与AR不同。皮质激素疗法欠佳，FK506则可使移植肝功能保持稳定或改善。RS-61443也有用于治疗CR的报告，但应用例数及时间有限，尚未得出确切结论。
*河南省科技攻关项目 951200301
, 百拇医药
河南省卫生厅重点科研项目 961047106
参考文献
[1] 张水军，邱全胜，许翠英，等.犬同种异体原位肝移植实验研究与临床肝移植1例报告.河南医科大学学报，1999，34(2)：1
[2] Ludwg J.有关慢性肝炎、同种肝移植排斥和肝结节性病变诊断名称的建议.中华消化杂志，1995，15(3)：159
[3] Demetris AJ,Jaffe R,Tzakis A,et al. Antibody-mediated rejection of human orhotopic liver allograft：A study of liver transplantation across ABO blood group barries. Am J Pathol，1988，132:489
, http://www.100md.com
[4] Penel IW. Terminology for hepatic allograft rejection,international working. Hepatology，1995，22(2):648
[5] Kemnitz J,Ringe B,Cohner T,et al. Bile duct injury as part of diagnostic criteria for liver allograft rejection. Hum Pathol，1989，20:132
[6] US Multicenter FK506 Liver Study Group. Use of prograf (FK506) as rescue therapy for refractory rejection after liver transplantation. Transplant Proc，1993，5:679
, 百拇医药
[7] Klintmalm GB,Ascher NL,Busuttil RW,et al. RS-61443 for treatment resistant human liver rejection. Transplant Proc，1993，5:697
[8] Freese DK,Snover DC,Sharp HL,et al. Chronic rejection of the liver transplantation: A study of clinical,histological and immunological features. Hepatology,1991,13:887
(1998-03-22收稿), http://www.100md.com