比较β-阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛试验的汇总分析
作者：Paul A. Heidenreich, MD, MS Kathryn M. McDonald, MM Trevor Hastie, PhD Bahaa Fadel,MD Vivian Hagan Byron K. Lee, MD Hark A. Hlatky, MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000305
背景：治疗稳定型心绞痛最有效的一线药物是哪一类仍未明确。
目的：比较β-阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛患者的相对效果和耐受性。
资料来源：通过MEDLINE和EMBASE数据库检索1966～1997年发表的英文研究，复习检出文章的参考文献以便查找其他相关研究。
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研究选择：比较2或3种抗心绞痛药物(β-阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐类)的随机或交叉研究，观察时间至少1周。选取报道以下任何一种结果者：心源性死亡、心肌梗死、因不良事件而退出、心绞痛发作频率、硝酸甘油的使用或运动耐量等。在检出的143篇研究中，有90篇(63%)符合入选标准。
数据提取：两人独立地审查从有关文献提取的数据，通过协商解决分歧。结局数据第三次由1位研究者提取。离散数据使用优势比(OR)，连续数据使用平均差综合有关结果。根据药物的作用时间和分类(硝苯地平与非硝苯地平)将钙拮抗剂研究再分亚组。
数据综合：β-阻滞剂和钙拮抗剂两者在心源性死亡和心肌梗死的发生率上并无明显差别(OR,0.97; 95%的可信区间[CI],0.67～1.38; P=0.79)。与钙拮抗剂相比，使用β-阻滞剂者每周心绞痛的发作次数减少0.31次(95% CI, 0.00～0.62, P=0.05)。因不良事件而退出者，β-阻滞剂亦较钙拮抗剂少(OR,0.72; 95% CI, 0.60～0.86; P<0.001)。β-阻滞剂与硝苯地平这一钙拮抗剂的差异是惊人的(β-阻滞剂对硝苯地平的OR,0.60; 95% CI,0.47～0.77)。比较硝酸盐类与钙拮抗剂或β-阻滞剂的试验很少，所以无法对其相对效果作出结论。
, 百拇医药
结论：在稳定型心绞痛随机试验中，β-阻滞剂治疗的临床结局与钙拮抗剂相同，但较少发生不良事件。
Meta-analysis of Trials Comparing β-Blockers,Calcium Antagonists,and Nitrates for Stable Angina
在美国，有7百万人患稳定型心绞痛1，每年新增病例估计为35万。为预防心绞痛症状而长期使用的药物有β-阻滞剂、钙拮抗剂、长效硝酸盐类药物2。但是，在一线药物的选择方面仍有争议。由于已知长期使用β-阻滞剂可减少心肌梗死的死亡率3，故近来的临床指南建议将β-阻滞剂作为治疗稳定型心绞痛的一线药物4，5。然而，在缓解心绞痛方面，因为推测钙拮抗剂具有同样的疗效，而且较少不良事件，所以常常被用作首选药物6，7。还有人推荐开始时用硝酸盐类药物6，8，但是考虑到使用这类药物需要一个无硝酸盐的间歇期，故许多内科医生均将长效硝酸盐类作为二线药物2。没有一类单药治疗已被证实是较好的9，10。
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最近的病例对照研究以及随机试验的汇总分析提示，短效钙拮抗剂可增加高血压患者发生心脏病事件的危险性11，而硝苯地平则可增加急性心肌缺血的死亡率12，13。这些资料引起了相当多的讨论和争议14。尽管这些顾虑已在特殊人群研究中被证实是正确的，但我们仍不清楚从这些病例获得的结果是否适用于稳定型心绞痛患者。
为了确定心绞痛治疗的相对疗效和安全性，我们对直接比较β-阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛的试验进行了汇总分析。通过调查有关试验，我们还对硝苯地平和短效钙拮抗剂的疗效和安全性进行了评价。
方法
数据来源
通过检索MEDLINE(1966～1997年)和EMBASE(1974～1997年),并复习论文之参考文献确定有关研究。我们的检索标准是：(1)医学主题词为心绞痛(angina pectoris)或原文词绞痛(angina)和(2)发表类型为随机对照试验(randomized controlled trial)或原文词有随机(random)一词。采用这种标准方式，我们检索了MEDLINE 和EMBASE。我们还用(3)发表类型为对照临床试验(controlled clinical trial)或(4)原文词双盲(double-blind)两项标准替代第二条标准进行检索。最后，复习检出文章的参考文献以便查找其他相关研究。
, 百拇医药
研究选择
我们将本综述的范围限制在直接比较2或3种主要抗心绞痛药物(包括长效硝酸盐类药物、β-阻滞剂和钙拮抗剂)的对照试验。如果入选患者有稳定型心绞痛病史，我们就将该试验纳入本综述。随机平行或交叉设计的研究都被选入。如下设计的研究予以除外：一种药物与安慰剂的比较，同一种药物不同剂量的比较，以及一种药物与合用两种药物的比较。观察时间不足一周的研究不能入选。随机前预试验使用研究药物的试验也不能入选。
对某类药物进行多种药物比较的研究，我们的分析仅限于最常用的治疗心绞痛的药物。我们根据获自IMS Health, Plymouth Meeting，Pa的资料(该资料记录了1998年稳定型心绞痛不同药物的使用频率)确定最常用的药物。对于比较不同药物剂量的研究，我们用最接近医师桌上参考推荐剂量范围的中位数进行选择。
结果判断
, http://www.100md.com 我们调查了抗心绞痛药物的疗效和耐受性，每一种结局均进行独立的汇总分析。心绞痛的疗效指标包括每周心绞痛的发作次数(患者记录)，每周硝酸甘油使用量(患者记录)，总的运动时间和踏车或直立自行车试验发生ST降低1 mm的时间。对于交叉研究，我们使用个人间的平均值，以便与平行研究比较。耐受性测量的是因不良事件(死亡、心源性或非心源性症状)而退出的比例。因违反试验方案或失访而退出者不记为不良事件。对报告了心源性死亡和非致命性心肌梗死的研究，我们还对两者联合终点的发生情况进行了分析。
数据提取
首先通过题目进行筛选(P.A.H.和M.A.H.)。然后浏览摘要并挑选合适的研究获取资料。两位复习者各自从每篇文章采集数据，比较他们的结果，通过协商解决分歧。两位复习者，一位受过心脏病学训练，另一位受过流行病学或保健服务研究方面的培训。所有结局资料均由三位研究者之一(P.A.H.，B.F.，或B.K.L.)摘取。
, http://www.100md.com 亚组比较
我们对试验中的几个亚组进行了分析，以便确定其对β-阻滞剂和钙拮抗剂间总结差异的影响。预先设定的两个重要比较是硝苯地平对非硝苯地平类钙拮抗剂以及短效钙拮抗剂对长效钙拮抗剂。根据“医师桌上参考”(Physicians' Desk Reference )，短效药物定义为通常每日给药3次或3次以上的药物。其他的比较包括经费的来源(厂商与其他比)和试验的地点(欧洲与美国比)。因为有几个试验所用药物并不常规用于治疗稳定型心绞痛，所以在将试验用药限制在1998年第一季度至少占美国市场2%份额的药物(资料来自IMS Health)后，对资料重新进行了分析。根据这些资料，常用的药物包括4种钙拮抗剂(氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平和维拉帕米)和5种β-阻滞剂(阿替洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔)。我们比较了双盲和非双盲的试验，以便确定这种质量控制措施的效果。我们没有评价长效硝酸盐类亚组，因为有关此类药物的试验太少。
统计学分析
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综合分析的项目包括每周心绞痛发作次数和使用硝酸甘油次数的平均差、运动时间的标准化平均差以及发生不良事件、心源性死亡和心肌梗死的优势比(odds ratio，OR)15。药物治疗各组间的平均差等于平均ai-平均bi,此处a和b分别代表第i个研究的两组。估计的方差是vi=σi2 (l/nai+l/nbi)，n代表研究内2个组的样本量，σ2是汇集的组内方差的估计值。
我们用标准化的平均差比较运动时间，因为各研究间的运动方案差异很大。这种方法采用SD的分数表示平均运动时间的差异。计算方法是di=(平均ai-平均bi)/汇集的SD。这一值的方差估算为vi=[(nai+nbi)/ nainbi]+[ di2/2(nai+nbi)]。对这个比较，阳性值表示治疗组的运动时间延长。我们通过方差的倒数加权个体差异的方法以汇集平均差和标准化平均差。随机的作用是假定的。
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对于结局为死亡或心肌梗死以及因不良事件而退出者，我们用Peto(固定结果)法估计总ORs。尽管Q统计法并未发现各研究组间存在统计学差异16，但是在述及比较之处，我们仍用DerSimonian-Laird法显示随机作用的结果。对那些无事件发生的研究，我们在计算随机作用时，用0.1来代替0。发生1项或多项不良事件的试验则计算总的率差16，17。这种方法通过提供一个发生不良事件的绝对差值对OR进行补充。我们采用方差分析检验各试验研究亚组间的差别18。
对于心源性死亡、心肌梗死和不良事件的结局，研究的样本量定为随机分配的病例数。对于心绞痛发作、硝酸甘油使用和运动时间的结局，样本量则定为完成研究的病例数。P值是双尾的。
表1 入选试验的研究特征* 特征
β-阻滞剂
, 百拇医药
对钙拮抗剂(n=72)
硝酸盐类
对钙拮抗剂(n=12)
β-阻滞剂
对硝酸盐类(n=6)
年龄，岁
57(3)[70]
62(6)[12]
57(2)[5]
性别，男性，%
84(16)[63]
77(12)[12]
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80(13)[5]
心肌梗死病史，%
35(3)[42]
46(14)[9]
39(12)[4]
糖尿病，%
11(19)[18]
2(4)[4]
24[1]
研究时间，周
9(24)[72]
3(2)[12]
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5(2)[6]
进入研究要求有运动
诱发的心肌缺血，%
79[72]
75[12]
67[6]
*数据表示为均值(标准差)[报告数据的试验数]或百分数(标准差)[报告数据的试验数] 表2 钙拮抗剂与β-阻滞剂直接比较的评价
药物
试验数
方式，短效数/长效数*
初始用量，平均，mg/d
, 百拇医药
钙拮抗剂
硝苯地平
26
19/7
41
维拉帕米
17
15/2
313
地尔硫卓
17
15/2
222
, 百拇医药
苄普地尔
5
0/5
200
尼卡地平
5
5/0
78
氨氯地平
1
0/1
3
非洛地平
, 百拇医药 1
0/1
10
β-阻滞剂
普萘洛尔
27
26/1
183
阿替洛尔
19
0/19
95
美托洛尔
, 百拇医药
13
0/13
177
纳多洛尔
3
0/3
107
比索洛尔
2
0/2
10
卡维地洛
2
, 百拇医药
0/2
50
依半洛尔
2
0/2
200
波吲洛尔
1
0/1
1
拉贝洛尔
1
0/1
, http://www.100md.com 400
喷布洛尔
1
0/1
40
吲哚洛尔
1
1/0
60
*短效的定义：根据医师桌上参考, 通常每日需用3次或3次以上者
这些药物在治疗稳定型心绞痛(没有高血压)方面，占1998年第一季度美国市场2%份额以上(IMS Health，Plymouth Meeting, Pa)
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结果
被排除的研究
通过MEDLINE和EMBASE检索以及引文回顾8，共选出了143篇文章。剔除25篇可能合乎要求的非英文文献；17篇是已选研究的重复或分支研究；6篇在随机前预试验使用了某一试验药物；5篇未报告前述主要结局。其余90篇(63%)(表1)用于本文分析19-108。
β-阻滞剂与钙拮抗剂的比较
大部分研究(n=72)比较了β-阻滞剂与钙拮抗剂(表1～3)。入选研究平均观察时间为8周，仅有2个长于6个月。大多数研究(n=64)除了要求患者有稳定型心绞痛病史外，还需要有冠心病或心肌缺血的证据。57个试验要求有阳性的平板试验结果。56个研究提及排除标准，包括充血性心力衰竭(n=46)、近期心肌梗死(n=45)、心动过缓或心脏传导阻滞(n=31)、显著的肺病(n=26)和糖尿病(n=13)。试验在设计上主要为交叉的(n=49)，大多数在欧洲(n=50)或北美(n=16)进行。31个研究提及经费来源，其中14个接受了药厂的赞助。72个试验只有17个在治疗结果的摘要中报道β-阻滞剂与钙拮抗剂存在明显差异。
, 百拇医药
心源性死亡或非致命性心肌梗死：只有TIBET71和APSIS67两个试验对β-阻滞剂与钙拮抗剂进行了长期比较(>6个月)。在全部116例心脏病事件中，这两个试验记录占103例(图1)。两个试验使用β-阻滞剂发生心性死亡或非致死性心肌梗死风险的总的优势比(OR)为0.98(95%可信区间[CI],0.66～1.47)。59个短期试验在心源性死亡或心肌梗死的发生方面并无明显差异(OR,0.90; 95% CI,0.40～2.00)。将长期和短期试验合并分析(表3)，β-阻滞剂有57例事件而钙拮抗剂有59例。β-阻滞剂的风险优势比(OR)为0.97(95% CI, 0.67～1.38)。随机作用分析(DerSimonian-Laird 方法)结果类似(OR,0.98; 95% CI,0.67～1.43)。按钙拮抗剂的类型(硝苯地平与非硝苯地平)或作用时间对试验分组，结果未见显著差异(图2，上半部)。
表3 β-阻滞剂与钙拮抗剂治疗稳定型心绞痛结果的比较* 结果
, 百拇医药
试验数
(β-阻滞剂)/(病例数 事件数)
(钙拮抗剂)/(病例数 事件数)
计算项目
有效值
95% CI
P值
参考文献
心源性死亡或
心肌梗死
61
3090
, 百拇医药 57
3054
59
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
0.97
0.67-1.38
0.85
19-26, 28-41,48-56, 58-64,66-78, 80-84,86-90
每周心绞痛
次数
32
, http://www.100md.com
1127
NA
1107
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-0.31
-0.62-0.00
0.05
19-50
每周硝酸
甘油用量
25
, 百拇医药
736
NA
726
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-0.14
-0.41-0.32
0.32
19, 22-24, 26,27, 29-35, 37-41,43-47, 49, 50
ST压低
1mm时间
, 百拇医药
20
567
NA
557
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
0.06
-0.06-0.18
0.33
23, 26, 30-32,34, 36, 37,40-42, 49, 51-58
总运动时间
, 百拇医药
32
840
NA
831
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
-0.10
-0.20-0.00
0.05
19, 23, 24,27-33, 35, 36,40-42, 47-49,51-54, 56, 57,59-66
因不良事件退出
, 百拇医药
51
2811
239
2778
317
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
0.72
-0.60-0.86
<0.001
19, 20, 22-26, 28,30, 32, 33, 35,37-41, 49-51,53-56, 58, 59,61, 63, 64, 66-87
, 百拇医药
*CI: 可信区间；NA：无可用资料
标准差计算：平均运动时间(β-阻滞剂)-平均运动时间(钙拮抗剂)/合并的标准差
图1 β-阻滞剂与钙拮抗剂相比发生心源性死亡或心肌梗死的优势比
图中所示为两个长期试验以及60个短期研究的具体优势比。误差棒为95%可信区间
心绞痛的发作：入选β-阻滞剂与钙拮抗剂比较试验的患者都有中度频发的心绞痛(治疗期间每周发生心绞痛的次数：均值[标准差，SD]，4.0[5.9])。与钙拮抗剂相比，使用β-阻滞剂者每周发生心绞痛的次数减少0.31次(95% CI, 0.00～0.62； P=0.05)(表3)。当比较限制在β-阻滞剂与硝苯地平时，使用β-阻滞剂者每周发生心绞痛的次数减少0.63次(95% CI, 0.23～1.00)( 图3，上半部)。短效和长效钙拮抗剂分别与β-阻滞剂比较，钙拮抗剂作用时间并无显著影响(表3，上半部)。服用短效钙拮抗剂者平均每周增加心绞痛发作0.44次(95% CI, -0.87～-0.02)，而长效钙拮抗剂平均每周减少心绞痛发作0.08次(95% CI, -0.75～0.91)。
, 百拇医药
硝酸甘油的使用：尽管心绞痛发作的频率不同，但是使用β-阻滞剂的患者与使用钙拮抗剂的患者，每周硝酸甘油的使用量并无显著差异(表3)。在比较β-阻滞剂与硝苯地平的研究中，使用β-阻滞剂的患者每周消耗的硝酸甘油量要少0.14片(95% CI, -0.19～0.46)，但这一差异并无显著性。短效和长效钙拮抗剂分别比较，结果没有不同。
图2 β-阻滞剂与钙拮抗剂相比发生心源性死亡或心肌梗死和不良事件的总优势比
与β-阻滞剂比较，使用钙拮抗剂者(硝苯地平、长效和短效钙拮抗剂)因不良反应而退出者较多。误差棒为95%可信区间
运动时间：β-阻滞剂与钙拮抗剂两者在达到心肌缺血(ST压低1mm)的运动时间上没有显著差异。同样，在比较β-阻滞剂与硝苯地平的试验中，达到心肌缺血的运动时间亦无显著差异(图3，下半部)。对短效和长效钙拮抗剂分别分析，结果亦无不同。
, 百拇医药
因不良事件而退出试验：8%的患者因发生不良事件退出研究。在51个比较β-阻滞剂与钙拮抗剂的研究中，服用β-阻滞剂的患者退出试验的可能性较小(OR,0.72; 95% CI, 0.60～0.86)(图 4和表3)。不良事件发生率的绝对差异是，每治疗100例患者，β-阻滞剂较钙拮抗剂少2例。
与硝苯地平相比，β-阻滞剂组发生不良事件明显减少(OR,0.60; 95% CI, 0.47～0.77)(图2，下半部)。相比之下，非硝苯地平与β-阻滞剂之间不良事件的发生率没有显著差异。长效或短效钙拮抗剂分别与β-阻滞剂相比，两者不良事件的发生也没有明显差异(图2，下半部)。
二次分析：当我们把研究限定在至少占1998年市场份额2%的钙拮抗剂和β-阻滞剂的试验时，我们注意到β-阻滞剂与钙拮抗剂比较，前者不良事件(OR,0.73; 95% CI, 0.59～0.92)以及每周心绞痛发作次数显著较少(OR,0.40; 95% CI, 0.05～0.75)。根据经费来源或研究地点分组进行分析，所得结果未见明显差异。
, 百拇医药
我们将β-阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂(硝苯地平，n=26;尼卡地平，n=5;氨氯地平，n=1;非洛地平，n=1)作单独比较，结果发现β-阻滞剂治疗组发生不良事件(OR,0.63; 95% CI, 0.50～0.80)和每周心绞痛次数较少(OR,0.61; 95% CI, 0.23～0.99)。然而，由于硝苯地平占所有的二氢吡啶类的79%，故并不能确定其他二氢吡啶类钙拮抗剂的治疗效果。对所有的比较，采用随机和固定作用的方法汇集均得到类似的评价结果。
长效硝酸盐类与钙拮抗剂
12项研究比较了钙拮抗剂与长效硝酸盐类(表1)。患者的特征与前述比较β-阻滞剂与钙拮抗剂的试验类似。这两组药物无显著差异(表4)；然而，服用长效硝酸盐类的患者有每周心绞痛次数较多的趋势(P=0.10)。
长效硝酸盐类与β-阻滞剂
只有6个研究比较了β-阻滞剂与长效硝酸盐类(表1)，病例特征与比较β-阻滞剂与钙拮抗剂的试验类似。β-阻滞剂与钙拮抗剂两者各种结局指标均无明显差异(表5)。服用长效硝酸盐类的患者每周硝酸甘油用量有增加的趋势(P=0.08)。
, 百拇医药
排除非英文文献的影响
在25篇非英文文献中，12篇有英文摘要(48%)。12篇无一报道β-阻滞剂与钙拮抗剂(n=6)、β-阻滞剂与硝酸盐类(n=2)或者钙拮抗剂与硝酸盐类(n=4)两者之间在死亡率或心肌梗死发生率、运动时间、心绞
图3 使用β-阻滞剂与钙拮抗剂者每周心绞痛发作以及运动至ST段压低1mm时间，总平均差
数值小于0表示心绞痛发作较少，运动时间较短。因为运动方案不同，所以采用了标准化的平均差表示运动时间。与β-阻滞剂比较，硝苯地平和短效钙拮抗剂两者均与心绞痛发生率较高相关。误差棒表示95%可信区间
评论
本定量综述表明，使用钙拮抗剂的稳定型心绞痛患者发生不良事件较使用β-阻滞剂的患者多。使用β-阻滞剂或钙拮抗剂两者，在心绞痛的缓解(根据心绞痛发生次数、硝酸甘油的使用和运动时间测量)方面并无明显差别。由于试验时间太短，因此无法确定使用β-阻滞剂与使用钙拮抗剂两者在长期生存率和心肌梗死发生率方面的差别。同样，在生存率、症状或不良事件方面，比较长效硝酸盐类和钙拮抗剂或β-阻滞剂的研究亦很少。
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钙拮抗剂对冠心病患者的安全性曾被质疑。以前的汇总分析和病例对照研究表明，使用短效钙拮抗剂的高血压患者发生心肌梗死的风险加大11。在急性冠状动脉综合征，患者的死亡率也随短效钙拮抗剂硝苯地平使用剂量的增加而增加12，13。最近有一个病例对照研究显示，使用短效钙拮抗剂者心血管疾病死亡率和住院率较使用β-阻滞剂者高4倍109。因为除了两项研究外，其他研究随访时间均不足6个月，所以我们无法确定各种抗心绞痛药物在死亡率或心肌梗死发病率上有何差异。这个重要问题只能采用更大的长期比较研究解决。
我们发现β-阻滞剂与钙拮抗剂具有同样的耐受性，这是出乎预料的。以往的综述已经提到β-阻滞剂有频发的不良事件8，而钙拮抗剂则因较少不良事件而被推荐和广泛使用6，7。鉴于在随机研究中，可能无法耐受β-阻滞剂的患者(例如患有充血性心力衰竭、心脏传导阻滞或较重肺病的患者)通常不能入选，因此我们发现的意义必然有所削弱。然而，我们的发现提示，对于没有禁忌证的患者，使用β-阻滞剂在心绞痛的缓解和避免不良事件方面较钙拮抗剂更为成功。
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表4 硝酸盐类与钙拮抗剂治疗稳定型心绞痛的结果* 结果
试验数
硝酸盐类
钙拮抗剂
计算项目
有效值
95% CI
P值
参考文献
病例数
事件数
病例数
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事件数
心源性死亡
或心肌梗死
10
377
0
376
0
优势比(<1支持
硝酸盐类)
NA
NA
NA
, http://www.100md.com
92-101
每周心绞痛
次数
5
143
NA
143
NA
平均差(<0支持
硝酸盐类)
0.52
-0.12-1.2
0.10
, 百拇医药
93, 95, 97,98, 100
每周硝酸
甘油用量
5
143
NA
143
NA
平均差(<0支持
硝酸盐类)
0.19
-0.23-0.60
0.38
, http://www.100md.com
93, 95, 97,98, 100
ST压低
1mm时间
3
81
NA
81
NA
标准差(>0支持
硝酸盐类)
-0.19
-0.50-0.11
0.22
, http://www.100md.com
93, 97, 100
总运动时间
5
126
NA
126
NA
标准差(>0支持
硝酸盐类)
-0.11
-0.36-1.40
0.39
93,97,100,102,103
, 百拇医药
因不良事件退出
9
340
12
339
9
优势比(<1支持
硝酸盐类)
1.34
0.57-3.10
0.50
92-97, 100,101, 103
*CI: 可信区间；NA：无可用资料
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标准差计算：平均运动时间(硝酸盐类)-平均运动时间(钙拮抗剂)/合并标准差
图4 与各种钙拮抗剂相比，β-阻滞剂发生不良事件的具体和总体优势比
总体评估结果小于1.0，表明使用β-阻滞剂治疗者不良事件较少。仅列出了既报告钙拮抗剂也报告β-阻滞剂不良事件的试验。总体评估结果以所有报告了不良事件的试验为依据。误差棒表示95%可信区间
我们的研究提示，患者对短效和长效的硝苯地平的耐受性不如其他钙拮抗剂，此结果与以往有关长效硝苯地平的研究一致。在6项小型随机(时间至少1周)比较长效硝苯地平和其他钙拮抗剂的研究中，有2项研究发现硝苯地平有较多的症状和不良事件110，111，另外4项研究相等112-115。
, 百拇医药
我们的发现有几个临床提示：β-阻滞剂的疗效不但与钙拮抗剂相同而且有更好的耐受性，因此应将其作为一线药物。研究显示β-阻滞剂还可改善其他冠心病人群的预后。对于有心肌梗死病史的患者，β-阻滞剂已被推荐为一线药物，因为它
表5 β-阻滞剂与硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛的结果* 结果
试验数
β-阻滞剂
硝酸盐类
计算项目
有效值
95% CI
P值
参考文献
, http://www.100md.com
病例数
事件数
病例数
事件数
心源性死亡或
心肌梗死
6
129
1
129
1
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
, 百拇医药
1.0
0.21-4.70
>0.99
104-109
每周心绞痛次数
5
86
NA
84
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-0.83
, 百拇医药
-4.70-3.10
0.68
104, 106-109
每周硝酸
甘油用量
3
53
NA
53
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-1.90
, 百拇医药
-0.40-0.20
0.08
104, 108, 109
ST压低
1mm时间
1
27
NA
27
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
0.12
, http://www.100md.com
-0.42-0.65
0.66
104
总运动时间
1
21
NA
21
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
0.29
-0.90-0.32
, 百拇医药
0.35
109
因不良事件退出
5
124
6
124
13
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
0.47
0.18-1.18
0.11
, 百拇医药
104-107, 109
*CI: 可信区间；NA：无可用资料。对于心绞痛发作和硝酸甘油的使用，观察到试验不齐(Q统计)的统计学证据(分别为P=0.003和P=0.04)
标准差计算：平均运动时间(β-阻滞剂)-平均运动时间(硝酸盐类)/合并标准差
们能减少心源性死亡和心肌梗死再发3。这些建议并不适用于有β-阻滞剂使用禁忌证的患者(例如严重反应性气道疾病)。
目前在美国，心绞痛的治疗常常不包括β-阻滞剂。一个使用National Ambulatory Medical Survey进行的研究发现，有冠心病但对β-阻滞剂无强烈禁忌证的门诊患者，仅21%使用β-阻滞剂116。1998年第一季度的药物资料(IMS Health)亦提示，与钙拮抗剂或β-阻滞剂相比，内科医生更爱使用长效硝酸盐类药物。欧洲的资料提示，作为治疗稳定型心绞痛的一线药物，钙拮抗剂较β-阻滞剂更为常用7。
, 百拇医药
最近的临床指南已提及稳定型心绞痛一线药物的选择问题。欧洲心脏病协会推荐，对劳累相关性心绞痛或已有心肌梗死的患者应使用β-阻滞剂。北英格兰稳定型心绞痛指南发展组(The North of England Stable Angina Guideline Development Group)推荐，对所有无禁忌证的患者应使用β-阻滞剂，引用的证据是β-阻滞剂不但可降低心肌梗死后的死亡率，可减少服药治疗期间再发心肌梗死的死亡率，而且还可减少高血压患者血管不良事件的发生。我们的研究资料不但支持这些建议，而且增加了β-阻滞剂较钙拮抗剂和长效硝酸盐类具有同等或更好耐受性的证据。我们的研究证实，β-阻滞剂具有同样的缓解心绞痛的效果。
象其他汇总分析一样，我们的发现亦可能受到发表偏差的影响117。未证实明显差异的研究可能未被采纳发表。然而，本文只有少数研究(25%)证明这些药物存在明显差异，这说明此类偏差可能很小。由于患有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和非劳累性胸痛的患者很少纳入这些研究，所以我们的发现不能用于这些患者。只有很少的研究比较了长效硝酸盐类与钙拮抗剂或β-阻滞剂，因此，我们的分析不能发现这些药物间的重要差别。我们的汇总分析未包括非英文文献。最近有一个研究发现，用英文发表的研究更可能报道P<0.05118。然而，对可利用的英文文摘(50%的非英文研究)进行分析并未证明两者有何差别。本研究未对生活质量评估进行分析。与钙拮抗剂比较，虽然本文使用β-阻滞剂的患者较少出现严重的不良事件(需退出研究)，但是此结果在有关研究并不一致，所以我们无法对这种差别作出评价。
总之，我们的定量综述提示，在减少心绞痛发生方面，β-阻滞剂的效果与钙拮抗剂或长效硝酸盐类相同，而不良事件的发生率则相同或更少。β-阻滞剂与钙拮抗剂两者在不良事件发生率和心绞痛发生频率上的差别，在很大程度上可以用硝苯地平解释，因为使用硝苯地平有较多的不良事件和心绞痛症状。对稳定型心绞痛患者采用不同方案治疗，死亡率是否存在明显差异，仍需更长期的试验加以证实。诸骏仁 译
JAMA 1999；281：1927～1936, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000305
背景：治疗稳定型心绞痛最有效的一线药物是哪一类仍未明确。
目的：比较β-阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛患者的相对效果和耐受性。
资料来源：通过MEDLINE和EMBASE数据库检索1966～1997年发表的英文研究，复习检出文章的参考文献以便查找其他相关研究。
, http://www.100md.com
研究选择：比较2或3种抗心绞痛药物(β-阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐类)的随机或交叉研究，观察时间至少1周。选取报道以下任何一种结果者：心源性死亡、心肌梗死、因不良事件而退出、心绞痛发作频率、硝酸甘油的使用或运动耐量等。在检出的143篇研究中，有90篇(63%)符合入选标准。
数据提取：两人独立地审查从有关文献提取的数据，通过协商解决分歧。结局数据第三次由1位研究者提取。离散数据使用优势比(OR)，连续数据使用平均差综合有关结果。根据药物的作用时间和分类(硝苯地平与非硝苯地平)将钙拮抗剂研究再分亚组。
数据综合：β-阻滞剂和钙拮抗剂两者在心源性死亡和心肌梗死的发生率上并无明显差别(OR,0.97; 95%的可信区间[CI],0.67～1.38; P=0.79)。与钙拮抗剂相比，使用β-阻滞剂者每周心绞痛的发作次数减少0.31次(95% CI, 0.00～0.62, P=0.05)。因不良事件而退出者，β-阻滞剂亦较钙拮抗剂少(OR,0.72; 95% CI, 0.60～0.86; P<0.001)。β-阻滞剂与硝苯地平这一钙拮抗剂的差异是惊人的(β-阻滞剂对硝苯地平的OR,0.60; 95% CI,0.47～0.77)。比较硝酸盐类与钙拮抗剂或β-阻滞剂的试验很少，所以无法对其相对效果作出结论。
, 百拇医药
结论：在稳定型心绞痛随机试验中，β-阻滞剂治疗的临床结局与钙拮抗剂相同，但较少发生不良事件。
Meta-analysis of Trials Comparing β-Blockers,Calcium Antagonists,and Nitrates for Stable Angina
在美国，有7百万人患稳定型心绞痛1，每年新增病例估计为35万。为预防心绞痛症状而长期使用的药物有β-阻滞剂、钙拮抗剂、长效硝酸盐类药物2。但是，在一线药物的选择方面仍有争议。由于已知长期使用β-阻滞剂可减少心肌梗死的死亡率3，故近来的临床指南建议将β-阻滞剂作为治疗稳定型心绞痛的一线药物4，5。然而，在缓解心绞痛方面，因为推测钙拮抗剂具有同样的疗效，而且较少不良事件，所以常常被用作首选药物6，7。还有人推荐开始时用硝酸盐类药物6，8，但是考虑到使用这类药物需要一个无硝酸盐的间歇期，故许多内科医生均将长效硝酸盐类作为二线药物2。没有一类单药治疗已被证实是较好的9，10。
, http://www.100md.com
最近的病例对照研究以及随机试验的汇总分析提示，短效钙拮抗剂可增加高血压患者发生心脏病事件的危险性11，而硝苯地平则可增加急性心肌缺血的死亡率12，13。这些资料引起了相当多的讨论和争议14。尽管这些顾虑已在特殊人群研究中被证实是正确的，但我们仍不清楚从这些病例获得的结果是否适用于稳定型心绞痛患者。
为了确定心绞痛治疗的相对疗效和安全性，我们对直接比较β-阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛的试验进行了汇总分析。通过调查有关试验，我们还对硝苯地平和短效钙拮抗剂的疗效和安全性进行了评价。
方法
数据来源
通过检索MEDLINE(1966～1997年)和EMBASE(1974～1997年),并复习论文之参考文献确定有关研究。我们的检索标准是：(1)医学主题词为心绞痛(angina pectoris)或原文词绞痛(angina)和(2)发表类型为随机对照试验(randomized controlled trial)或原文词有随机(random)一词。采用这种标准方式，我们检索了MEDLINE 和EMBASE。我们还用(3)发表类型为对照临床试验(controlled clinical trial)或(4)原文词双盲(double-blind)两项标准替代第二条标准进行检索。最后，复习检出文章的参考文献以便查找其他相关研究。
, 百拇医药
研究选择
我们将本综述的范围限制在直接比较2或3种主要抗心绞痛药物(包括长效硝酸盐类药物、β-阻滞剂和钙拮抗剂)的对照试验。如果入选患者有稳定型心绞痛病史，我们就将该试验纳入本综述。随机平行或交叉设计的研究都被选入。如下设计的研究予以除外：一种药物与安慰剂的比较，同一种药物不同剂量的比较，以及一种药物与合用两种药物的比较。观察时间不足一周的研究不能入选。随机前预试验使用研究药物的试验也不能入选。
对某类药物进行多种药物比较的研究，我们的分析仅限于最常用的治疗心绞痛的药物。我们根据获自IMS Health, Plymouth Meeting，Pa的资料(该资料记录了1998年稳定型心绞痛不同药物的使用频率)确定最常用的药物。对于比较不同药物剂量的研究，我们用最接近医师桌上参考推荐剂量范围的中位数进行选择。
结果判断
, http://www.100md.com 我们调查了抗心绞痛药物的疗效和耐受性，每一种结局均进行独立的汇总分析。心绞痛的疗效指标包括每周心绞痛的发作次数(患者记录)，每周硝酸甘油使用量(患者记录)，总的运动时间和踏车或直立自行车试验发生ST降低1 mm的时间。对于交叉研究，我们使用个人间的平均值，以便与平行研究比较。耐受性测量的是因不良事件(死亡、心源性或非心源性症状)而退出的比例。因违反试验方案或失访而退出者不记为不良事件。对报告了心源性死亡和非致命性心肌梗死的研究，我们还对两者联合终点的发生情况进行了分析。
数据提取
首先通过题目进行筛选(P.A.H.和M.A.H.)。然后浏览摘要并挑选合适的研究获取资料。两位复习者各自从每篇文章采集数据，比较他们的结果，通过协商解决分歧。两位复习者，一位受过心脏病学训练，另一位受过流行病学或保健服务研究方面的培训。所有结局资料均由三位研究者之一(P.A.H.，B.F.，或B.K.L.)摘取。
, http://www.100md.com 亚组比较
我们对试验中的几个亚组进行了分析，以便确定其对β-阻滞剂和钙拮抗剂间总结差异的影响。预先设定的两个重要比较是硝苯地平对非硝苯地平类钙拮抗剂以及短效钙拮抗剂对长效钙拮抗剂。根据“医师桌上参考”(Physicians' Desk Reference )，短效药物定义为通常每日给药3次或3次以上的药物。其他的比较包括经费的来源(厂商与其他比)和试验的地点(欧洲与美国比)。因为有几个试验所用药物并不常规用于治疗稳定型心绞痛，所以在将试验用药限制在1998年第一季度至少占美国市场2%份额的药物(资料来自IMS Health)后，对资料重新进行了分析。根据这些资料，常用的药物包括4种钙拮抗剂(氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平和维拉帕米)和5种β-阻滞剂(阿替洛尔、卡维地洛、普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔)。我们比较了双盲和非双盲的试验，以便确定这种质量控制措施的效果。我们没有评价长效硝酸盐类亚组，因为有关此类药物的试验太少。
统计学分析
, http://www.100md.com
综合分析的项目包括每周心绞痛发作次数和使用硝酸甘油次数的平均差、运动时间的标准化平均差以及发生不良事件、心源性死亡和心肌梗死的优势比(odds ratio，OR)15。药物治疗各组间的平均差等于平均ai-平均bi,此处a和b分别代表第i个研究的两组。估计的方差是vi=σi2 (l/nai+l/nbi)，n代表研究内2个组的样本量，σ2是汇集的组内方差的估计值。
我们用标准化的平均差比较运动时间，因为各研究间的运动方案差异很大。这种方法采用SD的分数表示平均运动时间的差异。计算方法是di=(平均ai-平均bi)/汇集的SD。这一值的方差估算为vi=[(nai+nbi)/ nainbi]+[ di2/2(nai+nbi)]。对这个比较，阳性值表示治疗组的运动时间延长。我们通过方差的倒数加权个体差异的方法以汇集平均差和标准化平均差。随机的作用是假定的。
, http://www.100md.com
对于结局为死亡或心肌梗死以及因不良事件而退出者，我们用Peto(固定结果)法估计总ORs。尽管Q统计法并未发现各研究组间存在统计学差异16，但是在述及比较之处，我们仍用DerSimonian-Laird法显示随机作用的结果。对那些无事件发生的研究，我们在计算随机作用时，用0.1来代替0。发生1项或多项不良事件的试验则计算总的率差16，17。这种方法通过提供一个发生不良事件的绝对差值对OR进行补充。我们采用方差分析检验各试验研究亚组间的差别18。
对于心源性死亡、心肌梗死和不良事件的结局，研究的样本量定为随机分配的病例数。对于心绞痛发作、硝酸甘油使用和运动时间的结局，样本量则定为完成研究的病例数。P值是双尾的。
表1 入选试验的研究特征* 特征
β-阻滞剂
, 百拇医药
对钙拮抗剂(n=72)
硝酸盐类
对钙拮抗剂(n=12)
β-阻滞剂
对硝酸盐类(n=6)
年龄，岁
57(3)[70]
62(6)[12]
57(2)[5]
性别，男性，%
84(16)[63]
77(12)[12]
, http://www.100md.com
80(13)[5]
心肌梗死病史，%
35(3)[42]
46(14)[9]
39(12)[4]
糖尿病，%
11(19)[18]
2(4)[4]
24[1]
研究时间，周
9(24)[72]
3(2)[12]
, http://www.100md.com
5(2)[6]
进入研究要求有运动
诱发的心肌缺血，%
79[72]
75[12]
67[6]
*数据表示为均值(标准差)[报告数据的试验数]或百分数(标准差)[报告数据的试验数] 表2 钙拮抗剂与β-阻滞剂直接比较的评价
药物
试验数
方式，短效数/长效数*
初始用量，平均，mg/d
, 百拇医药
钙拮抗剂
硝苯地平
26
19/7
41
维拉帕米
17
15/2
313
地尔硫卓
17
15/2
222
, 百拇医药
苄普地尔
5
0/5
200
尼卡地平
5
5/0
78
氨氯地平
1
0/1
3
非洛地平
, 百拇医药 1
0/1
10
β-阻滞剂
普萘洛尔
27
26/1
183
阿替洛尔
19
0/19
95
美托洛尔
, 百拇医药
13
0/13
177
纳多洛尔
3
0/3
107
比索洛尔
2
0/2
10
卡维地洛
2
, 百拇医药
0/2
50
依半洛尔
2
0/2
200
波吲洛尔
1
0/1
1
拉贝洛尔
1
0/1
, http://www.100md.com 400
喷布洛尔
1
0/1
40
吲哚洛尔
1
1/0
60
*短效的定义：根据医师桌上参考, 通常每日需用3次或3次以上者
这些药物在治疗稳定型心绞痛(没有高血压)方面，占1998年第一季度美国市场2%份额以上(IMS Health，Plymouth Meeting, Pa)
, http://www.100md.com
结果
被排除的研究
通过MEDLINE和EMBASE检索以及引文回顾8，共选出了143篇文章。剔除25篇可能合乎要求的非英文文献；17篇是已选研究的重复或分支研究；6篇在随机前预试验使用了某一试验药物；5篇未报告前述主要结局。其余90篇(63%)(表1)用于本文分析19-108。
β-阻滞剂与钙拮抗剂的比较
大部分研究(n=72)比较了β-阻滞剂与钙拮抗剂(表1～3)。入选研究平均观察时间为8周，仅有2个长于6个月。大多数研究(n=64)除了要求患者有稳定型心绞痛病史外，还需要有冠心病或心肌缺血的证据。57个试验要求有阳性的平板试验结果。56个研究提及排除标准，包括充血性心力衰竭(n=46)、近期心肌梗死(n=45)、心动过缓或心脏传导阻滞(n=31)、显著的肺病(n=26)和糖尿病(n=13)。试验在设计上主要为交叉的(n=49)，大多数在欧洲(n=50)或北美(n=16)进行。31个研究提及经费来源，其中14个接受了药厂的赞助。72个试验只有17个在治疗结果的摘要中报道β-阻滞剂与钙拮抗剂存在明显差异。
, 百拇医药
心源性死亡或非致命性心肌梗死：只有TIBET71和APSIS67两个试验对β-阻滞剂与钙拮抗剂进行了长期比较(>6个月)。在全部116例心脏病事件中，这两个试验记录占103例(图1)。两个试验使用β-阻滞剂发生心性死亡或非致死性心肌梗死风险的总的优势比(OR)为0.98(95%可信区间[CI],0.66～1.47)。59个短期试验在心源性死亡或心肌梗死的发生方面并无明显差异(OR,0.90; 95% CI,0.40～2.00)。将长期和短期试验合并分析(表3)，β-阻滞剂有57例事件而钙拮抗剂有59例。β-阻滞剂的风险优势比(OR)为0.97(95% CI, 0.67～1.38)。随机作用分析(DerSimonian-Laird 方法)结果类似(OR,0.98; 95% CI,0.67～1.43)。按钙拮抗剂的类型(硝苯地平与非硝苯地平)或作用时间对试验分组，结果未见显著差异(图2，上半部)。
表3 β-阻滞剂与钙拮抗剂治疗稳定型心绞痛结果的比较* 结果
, 百拇医药
试验数
(β-阻滞剂)/(病例数 事件数)
(钙拮抗剂)/(病例数 事件数)
计算项目
有效值
95% CI
P值
参考文献
心源性死亡或
心肌梗死
61
3090
, 百拇医药 57
3054
59
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
0.97
0.67-1.38
0.85
19-26, 28-41,48-56, 58-64,66-78, 80-84,86-90
每周心绞痛
次数
32
, http://www.100md.com
1127
NA
1107
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-0.31
-0.62-0.00
0.05
19-50
每周硝酸
甘油用量
25
, 百拇医药
736
NA
726
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-0.14
-0.41-0.32
0.32
19, 22-24, 26,27, 29-35, 37-41,43-47, 49, 50
ST压低
1mm时间
, 百拇医药
20
567
NA
557
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
0.06
-0.06-0.18
0.33
23, 26, 30-32,34, 36, 37,40-42, 49, 51-58
总运动时间
, 百拇医药
32
840
NA
831
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
-0.10
-0.20-0.00
0.05
19, 23, 24,27-33, 35, 36,40-42, 47-49,51-54, 56, 57,59-66
因不良事件退出
, 百拇医药
51
2811
239
2778
317
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
0.72
-0.60-0.86
<0.001
19, 20, 22-26, 28,30, 32, 33, 35,37-41, 49-51,53-56, 58, 59,61, 63, 64, 66-87
, 百拇医药
*CI: 可信区间；NA：无可用资料
标准差计算：平均运动时间(β-阻滞剂)-平均运动时间(钙拮抗剂)/合并的标准差
图1 β-阻滞剂与钙拮抗剂相比发生心源性死亡或心肌梗死的优势比
图中所示为两个长期试验以及60个短期研究的具体优势比。误差棒为95%可信区间
心绞痛的发作：入选β-阻滞剂与钙拮抗剂比较试验的患者都有中度频发的心绞痛(治疗期间每周发生心绞痛的次数：均值[标准差，SD]，4.0[5.9])。与钙拮抗剂相比，使用β-阻滞剂者每周发生心绞痛的次数减少0.31次(95% CI, 0.00～0.62； P=0.05)(表3)。当比较限制在β-阻滞剂与硝苯地平时，使用β-阻滞剂者每周发生心绞痛的次数减少0.63次(95% CI, 0.23～1.00)( 图3，上半部)。短效和长效钙拮抗剂分别与β-阻滞剂比较，钙拮抗剂作用时间并无显著影响(表3，上半部)。服用短效钙拮抗剂者平均每周增加心绞痛发作0.44次(95% CI, -0.87～-0.02)，而长效钙拮抗剂平均每周减少心绞痛发作0.08次(95% CI, -0.75～0.91)。
, 百拇医药
硝酸甘油的使用：尽管心绞痛发作的频率不同，但是使用β-阻滞剂的患者与使用钙拮抗剂的患者，每周硝酸甘油的使用量并无显著差异(表3)。在比较β-阻滞剂与硝苯地平的研究中，使用β-阻滞剂的患者每周消耗的硝酸甘油量要少0.14片(95% CI, -0.19～0.46)，但这一差异并无显著性。短效和长效钙拮抗剂分别比较，结果没有不同。
图2 β-阻滞剂与钙拮抗剂相比发生心源性死亡或心肌梗死和不良事件的总优势比
与β-阻滞剂比较，使用钙拮抗剂者(硝苯地平、长效和短效钙拮抗剂)因不良反应而退出者较多。误差棒为95%可信区间
运动时间：β-阻滞剂与钙拮抗剂两者在达到心肌缺血(ST压低1mm)的运动时间上没有显著差异。同样，在比较β-阻滞剂与硝苯地平的试验中，达到心肌缺血的运动时间亦无显著差异(图3，下半部)。对短效和长效钙拮抗剂分别分析，结果亦无不同。
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因不良事件而退出试验：8%的患者因发生不良事件退出研究。在51个比较β-阻滞剂与钙拮抗剂的研究中，服用β-阻滞剂的患者退出试验的可能性较小(OR,0.72; 95% CI, 0.60～0.86)(图 4和表3)。不良事件发生率的绝对差异是，每治疗100例患者，β-阻滞剂较钙拮抗剂少2例。
与硝苯地平相比，β-阻滞剂组发生不良事件明显减少(OR,0.60; 95% CI, 0.47～0.77)(图2，下半部)。相比之下，非硝苯地平与β-阻滞剂之间不良事件的发生率没有显著差异。长效或短效钙拮抗剂分别与β-阻滞剂相比，两者不良事件的发生也没有明显差异(图2，下半部)。
二次分析：当我们把研究限定在至少占1998年市场份额2%的钙拮抗剂和β-阻滞剂的试验时，我们注意到β-阻滞剂与钙拮抗剂比较，前者不良事件(OR,0.73; 95% CI, 0.59～0.92)以及每周心绞痛发作次数显著较少(OR,0.40; 95% CI, 0.05～0.75)。根据经费来源或研究地点分组进行分析，所得结果未见明显差异。
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我们将β-阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂(硝苯地平，n=26;尼卡地平，n=5;氨氯地平，n=1;非洛地平，n=1)作单独比较，结果发现β-阻滞剂治疗组发生不良事件(OR,0.63; 95% CI, 0.50～0.80)和每周心绞痛次数较少(OR,0.61; 95% CI, 0.23～0.99)。然而，由于硝苯地平占所有的二氢吡啶类的79%，故并不能确定其他二氢吡啶类钙拮抗剂的治疗效果。对所有的比较，采用随机和固定作用的方法汇集均得到类似的评价结果。
长效硝酸盐类与钙拮抗剂
12项研究比较了钙拮抗剂与长效硝酸盐类(表1)。患者的特征与前述比较β-阻滞剂与钙拮抗剂的试验类似。这两组药物无显著差异(表4)；然而，服用长效硝酸盐类的患者有每周心绞痛次数较多的趋势(P=0.10)。
长效硝酸盐类与β-阻滞剂
只有6个研究比较了β-阻滞剂与长效硝酸盐类(表1)，病例特征与比较β-阻滞剂与钙拮抗剂的试验类似。β-阻滞剂与钙拮抗剂两者各种结局指标均无明显差异(表5)。服用长效硝酸盐类的患者每周硝酸甘油用量有增加的趋势(P=0.08)。
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排除非英文文献的影响
在25篇非英文文献中，12篇有英文摘要(48%)。12篇无一报道β-阻滞剂与钙拮抗剂(n=6)、β-阻滞剂与硝酸盐类(n=2)或者钙拮抗剂与硝酸盐类(n=4)两者之间在死亡率或心肌梗死发生率、运动时间、心绞
图3 使用β-阻滞剂与钙拮抗剂者每周心绞痛发作以及运动至ST段压低1mm时间，总平均差
数值小于0表示心绞痛发作较少，运动时间较短。因为运动方案不同，所以采用了标准化的平均差表示运动时间。与β-阻滞剂比较，硝苯地平和短效钙拮抗剂两者均与心绞痛发生率较高相关。误差棒表示95%可信区间
评论
本定量综述表明，使用钙拮抗剂的稳定型心绞痛患者发生不良事件较使用β-阻滞剂的患者多。使用β-阻滞剂或钙拮抗剂两者，在心绞痛的缓解(根据心绞痛发生次数、硝酸甘油的使用和运动时间测量)方面并无明显差别。由于试验时间太短，因此无法确定使用β-阻滞剂与使用钙拮抗剂两者在长期生存率和心肌梗死发生率方面的差别。同样，在生存率、症状或不良事件方面，比较长效硝酸盐类和钙拮抗剂或β-阻滞剂的研究亦很少。
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钙拮抗剂对冠心病患者的安全性曾被质疑。以前的汇总分析和病例对照研究表明，使用短效钙拮抗剂的高血压患者发生心肌梗死的风险加大11。在急性冠状动脉综合征，患者的死亡率也随短效钙拮抗剂硝苯地平使用剂量的增加而增加12，13。最近有一个病例对照研究显示，使用短效钙拮抗剂者心血管疾病死亡率和住院率较使用β-阻滞剂者高4倍109。因为除了两项研究外，其他研究随访时间均不足6个月，所以我们无法确定各种抗心绞痛药物在死亡率或心肌梗死发病率上有何差异。这个重要问题只能采用更大的长期比较研究解决。
我们发现β-阻滞剂与钙拮抗剂具有同样的耐受性，这是出乎预料的。以往的综述已经提到β-阻滞剂有频发的不良事件8，而钙拮抗剂则因较少不良事件而被推荐和广泛使用6，7。鉴于在随机研究中，可能无法耐受β-阻滞剂的患者(例如患有充血性心力衰竭、心脏传导阻滞或较重肺病的患者)通常不能入选，因此我们发现的意义必然有所削弱。然而，我们的发现提示，对于没有禁忌证的患者，使用β-阻滞剂在心绞痛的缓解和避免不良事件方面较钙拮抗剂更为成功。
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表4 硝酸盐类与钙拮抗剂治疗稳定型心绞痛的结果* 结果
试验数
硝酸盐类
钙拮抗剂
计算项目
有效值
95% CI
P值
参考文献
病例数
事件数
病例数
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事件数
心源性死亡
或心肌梗死
10
377
0
376
0
优势比(<1支持
硝酸盐类)
NA
NA
NA
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92-101
每周心绞痛
次数
5
143
NA
143
NA
平均差(<0支持
硝酸盐类)
0.52
-0.12-1.2
0.10
, 百拇医药
93, 95, 97,98, 100
每周硝酸
甘油用量
5
143
NA
143
NA
平均差(<0支持
硝酸盐类)
0.19
-0.23-0.60
0.38
, http://www.100md.com
93, 95, 97,98, 100
ST压低
1mm时间
3
81
NA
81
NA
标准差(>0支持
硝酸盐类)
-0.19
-0.50-0.11
0.22
, http://www.100md.com
93, 97, 100
总运动时间
5
126
NA
126
NA
标准差(>0支持
硝酸盐类)
-0.11
-0.36-1.40
0.39
93,97,100,102,103
, 百拇医药
因不良事件退出
9
340
12
339
9
优势比(<1支持
硝酸盐类)
1.34
0.57-3.10
0.50
92-97, 100,101, 103
*CI: 可信区间；NA：无可用资料
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标准差计算：平均运动时间(硝酸盐类)-平均运动时间(钙拮抗剂)/合并标准差
图4 与各种钙拮抗剂相比，β-阻滞剂发生不良事件的具体和总体优势比
总体评估结果小于1.0，表明使用β-阻滞剂治疗者不良事件较少。仅列出了既报告钙拮抗剂也报告β-阻滞剂不良事件的试验。总体评估结果以所有报告了不良事件的试验为依据。误差棒表示95%可信区间
我们的研究提示，患者对短效和长效的硝苯地平的耐受性不如其他钙拮抗剂，此结果与以往有关长效硝苯地平的研究一致。在6项小型随机(时间至少1周)比较长效硝苯地平和其他钙拮抗剂的研究中，有2项研究发现硝苯地平有较多的症状和不良事件110，111，另外4项研究相等112-115。
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我们的发现有几个临床提示：β-阻滞剂的疗效不但与钙拮抗剂相同而且有更好的耐受性，因此应将其作为一线药物。研究显示β-阻滞剂还可改善其他冠心病人群的预后。对于有心肌梗死病史的患者，β-阻滞剂已被推荐为一线药物，因为它
表5 β-阻滞剂与硝酸盐类药物治疗稳定型心绞痛的结果* 结果
试验数
β-阻滞剂
硝酸盐类
计算项目
有效值
95% CI
P值
参考文献
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病例数
事件数
病例数
事件数
心源性死亡或
心肌梗死
6
129
1
129
1
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
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1.0
0.21-4.70
>0.99
104-109
每周心绞痛次数
5
86
NA
84
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-0.83
, 百拇医药
-4.70-3.10
0.68
104, 106-109
每周硝酸
甘油用量
3
53
NA
53
NA
平均差(<0支持
β-阻滞剂)
-1.90
, 百拇医药
-0.40-0.20
0.08
104, 108, 109
ST压低
1mm时间
1
27
NA
27
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
0.12
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-0.42-0.65
0.66
104
总运动时间
1
21
NA
21
NA
标准差(>0支持
β-阻滞剂)
0.29
-0.90-0.32
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0.35
109
因不良事件退出
5
124
6
124
13
优势比(<1支持
β-阻滞剂)
0.47
0.18-1.18
0.11
, 百拇医药
104-107, 109
*CI: 可信区间；NA：无可用资料。对于心绞痛发作和硝酸甘油的使用，观察到试验不齐(Q统计)的统计学证据(分别为P=0.003和P=0.04)
标准差计算：平均运动时间(β-阻滞剂)-平均运动时间(硝酸盐类)/合并标准差
们能减少心源性死亡和心肌梗死再发3。这些建议并不适用于有β-阻滞剂使用禁忌证的患者(例如严重反应性气道疾病)。
目前在美国，心绞痛的治疗常常不包括β-阻滞剂。一个使用National Ambulatory Medical Survey进行的研究发现，有冠心病但对β-阻滞剂无强烈禁忌证的门诊患者，仅21%使用β-阻滞剂116。1998年第一季度的药物资料(IMS Health)亦提示，与钙拮抗剂或β-阻滞剂相比，内科医生更爱使用长效硝酸盐类药物。欧洲的资料提示，作为治疗稳定型心绞痛的一线药物，钙拮抗剂较β-阻滞剂更为常用7。
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最近的临床指南已提及稳定型心绞痛一线药物的选择问题。欧洲心脏病协会推荐，对劳累相关性心绞痛或已有心肌梗死的患者应使用β-阻滞剂。北英格兰稳定型心绞痛指南发展组(The North of England Stable Angina Guideline Development Group)推荐，对所有无禁忌证的患者应使用β-阻滞剂，引用的证据是β-阻滞剂不但可降低心肌梗死后的死亡率，可减少服药治疗期间再发心肌梗死的死亡率，而且还可减少高血压患者血管不良事件的发生。我们的研究资料不但支持这些建议，而且增加了β-阻滞剂较钙拮抗剂和长效硝酸盐类具有同等或更好耐受性的证据。我们的研究证实，β-阻滞剂具有同样的缓解心绞痛的效果。
象其他汇总分析一样，我们的发现亦可能受到发表偏差的影响117。未证实明显差异的研究可能未被采纳发表。然而，本文只有少数研究(25%)证明这些药物存在明显差异，这说明此类偏差可能很小。由于患有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和非劳累性胸痛的患者很少纳入这些研究，所以我们的发现不能用于这些患者。只有很少的研究比较了长效硝酸盐类与钙拮抗剂或β-阻滞剂，因此，我们的分析不能发现这些药物间的重要差别。我们的汇总分析未包括非英文文献。最近有一个研究发现，用英文发表的研究更可能报道P<0.05118。然而，对可利用的英文文摘(50%的非英文研究)进行分析并未证明两者有何差别。本研究未对生活质量评估进行分析。与钙拮抗剂比较，虽然本文使用β-阻滞剂的患者较少出现严重的不良事件(需退出研究)，但是此结果在有关研究并不一致，所以我们无法对这种差别作出评价。
总之，我们的定量综述提示，在减少心绞痛发生方面，β-阻滞剂的效果与钙拮抗剂或长效硝酸盐类相同，而不良事件的发生率则相同或更少。β-阻滞剂与钙拮抗剂两者在不良事件发生率和心绞痛发生频率上的差别，在很大程度上可以用硝苯地平解释，因为使用硝苯地平有较多的不良事件和心绞痛症状。对稳定型心绞痛患者采用不同方案治疗，死亡率是否存在明显差异，仍需更长期的试验加以证实。诸骏仁 译
JAMA 1999；281：1927～1936, 百拇医药