5，6-二溴去甲基斑蝥亚胺衍生物的合成及125I标记物在动物体内的分布

http://www.100md.com 《中国药物化学杂志》 1999年第1期

     作者：李太华¹ 唐志刚 黄永华

    单位：北京师范大学化学系，北京 100875

    关键词：5，6-二溴去甲基斑蝥亚胺衍生物；125I标记；抗肿瘤活性；动物体内分布

    中国药物化学杂志990110 Synthesis of 5,6-Dibromo Norcantharidinimide

    Derivatives,Iodine-125 Labelling and in Animal Distribution

    Li Taihua,Tang Zhigang,Huang Yonghua

    (Department of Chemistry,Beijing Normal University,Beijing 100875)
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    Abstract The two new 5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives (Ⅲa) and (Ⅲb) were prepared.A simple,rapid method was described for the labelling of 5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives with¹²⁵I. In this paper，the radiolabelling ratio was 96.9% in \%T\%=80 ℃,pH=6，\%t\%=30 min.Two new 5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives (Ⅲa) and (Ⅲb) were tested for the inhibition of the Carcinoma cells.It was shown that the 5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives(Ⅲa)to Carcinoma cells(KB,HCT,Bel) had the best antitumor activity,it′s inhibition ratio to KB,HCT,Bel were 45.7%，0，41.7%.The in vivo distribution of ¹²⁵I-5，6-dibromo norcantharidinimide derivatives(Ⅲa)in the mouse was studied.It was shown that the high uptake of ¹²⁵I-5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives(Ⅲa)was found in the liver,lungs and the kidney.
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    Key words 5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives;iodine-125 labelling;antitumor activity;animal distribution

    对斑蝥素的结构进行改造，可增强其抗癌活性，降低毒性^〔1～3〕.作者参照文献〔4〕合成了两个新的5，6-二溴去甲基斑蝥亚胺衍生物(Ⅲa，Ⅲb)(见图1)，做了抗癌活性筛选，并用¹²⁵I对化合物(Ⅲa)进行了标记，观测了其在动物体内的分布.

    7-氧杂双环〔2.2.1〕庚-5-烯-2，3-二甲酸酐(Ⅰ)的制备：取49 g顺丁烯二酸酐置于100 mL烧瓶中，加入40.8 g呋喃、50 mL四氢呋喃(THF)，在低于37 ℃的温度下搅拌至固体全部溶解，室温放置过夜，过滤，干燥得白色棱柱状晶体79.5 g，产率：95.8%，mp 123～125 ℃(文献^〔4〕mp 125 ℃).
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    Fig.1 Synthesis of 5,6-dibromo norcantharidinimide derivatives

    5，6-二溴去甲基斑蝥素(Ⅱ)制备：称取化合物(Ⅰ)16.6 g，研细成粉末置于200 mL烧瓶中，加入50 mL氯仿，电磁搅拌成悬浮状.装上恒压漏斗，称取16 g液溴，用50 mL氯仿稀释，在室温下边搅拌边滴加入悬浮液中，溴的颜色逐渐褪去，搅拌过夜，过滤，以四氯化碳洗涤，沉淀得白色物质30.5 g，用乙醇重结晶，产率：93.6%，mp 157～159℃(文献^〔4〕 mp 159℃).

    5，6-二溴去甲基斑蝥亚胺衍生物(Ⅲa，Ⅲb)的制备：称取等摩尔(Ⅱ)与相应的L型α-氨基酸(半胱氨酸或丝氨酸)研细混匀于烧瓶中，加入适量的乙醇和水溶剂，在80 ℃下，电磁搅拌下回流4 h.用正丁醇-冰醋酸-水(v∶v∶v=4∶1∶5)作展开剂，纸层析检测反应进程，直到茚三酮显色不呈紫红色或显色极浅时停止回流，减压蒸馏除去部分溶剂，冷却后放入冰箱，析出结晶，抽滤得(Ⅲa)，产率：58.5%,mp 157～160 ℃.元素分析：C₁₁O₅NSBr₂，计算值(%)：C 30.8，H 2.6，N 3.2；实验值(%)：C 30.9，H 2.6，N 3.2.IR cm^-1：1719ν CO )，1235(νC—O—C)，1391(νN—C)，659(νC—Br).同法制备(Ⅲb)，产率：56.8%，mp 240～242，元素分析：C₁₁H₁₁O₆NBr₂，计算值(%)：C 32.0，H 2.7，N 3.4；实验值(%)：C 31.9，H 2.7，N 3.4.IR cm^-1：1726ν CO )，1217(νC—O—C)，1371(νN—C)，635(νC—Br).
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    5，6-二溴去甲基斑蝥亚胺衍生物(Ⅲa,Ⅲb)抗癌活性的筛选：以体外试管法，用MTT筛选模型检测了抗癌细胞的抑制率和IC₅₀值，在浓度10 μg/mL时，(Ⅲa)和(Ⅲb)对KB，HCT，Bel抑制率分别为45.7%，0，41.7%和5.7，0，0；IC₅₀>10 μg/mL.

    5，6-二溴去甲基斑蝥亚胺衍生物(Ⅲa)的¹²⁵I标记：将1 mg(Ⅲa)，¹²⁵I溶液(105 kBq)，0.5 mL水置于安瓿中，密封后，分别在不同温度、pH值及反应时间下进行交换标记反应，取样分析，测其放射性活度，计算出标记率，在T=80 ℃，pH=6，t=30 min，(Ⅲa)标记率达96.3%.

    用硅胶纸，以甲醇-水(v∶v=1∶1)为展开剂进行薄层层析，¹²⁵I标记的(Ⅲa)和¹²⁵I^-的Rf值分别为0.2～0.3，1.0.用正常云南昆明小白鼠(10～20 g)12只，每组3只，从小白鼠尾部静脉注射0.1 mL(450 kBq)标记物溶液，分别于不同时相(24 h，48 h，72 h)断头处死，解剖，取血、脑、心、肝、肺、肾和脾，称重，测其放射性活度，计算每克组织剂量百分数ID*g^-1，结果表明：¹²⁵I标记的(Ⅲa)在小白鼠体内分布，主要浓集在肝、肺和肾中.
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    ¹通讯联系人

    参考文献

    [1] 刘纪云，张宝王 旬，孙利民，等.肿瘤化学治疗的研究—斑蝥素衍生物的合成.药学学报，1980，15(2)：271～275

    [2] 李德华.抗癌新药羟基斑蝥亚胺的药理研究.中华医学杂志，1980，60(7)：410～413

    [3] 程石泉，张明光，孙利民，等.N-Mannich反应的研究Ⅰ，N-取代-9，10-二氢蒽-9，10-桥-α，β-琥珀酰亚胺衍生物的合成.化学试剂，1990，2(1)：49～52

    [4] 牛换双，李太华.溴代去甲基斑蝥素的合成，碘-125标记及在动物体内分布.北京师范大学学报(自然科学学报)，1997，33(2)：243～244

    收稿日期:1998-07-16, http://www.100md.com(李太华1 唐志刚 黄永华)

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