常量环磷酰胺治疗成人Still病致心肌损害1例
作者：袁姗 李邻峰 陈学荣
单位：袁姗 李邻峰 陈学荣(北京医科大学第三临床学院皮肤科 100083)
关键词：
药物流行病学杂志000220
环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)引起的心脏毒性一般在大剂量短期治疗时出现， 常规剂量引起者国内尚未见有报道。我们在使用常规剂量CTX治疗成人Still病时出现心肌损害1例， 现报告如下：
患者， 男， 47岁， 因诉反复高热、 关节痛伴全身风团一个月入院。
入院前一个月无明显诱因突发高热， 体温波动在38～40 ℃之间， 并有全身关节疼痛， 关节疼痛程度与体温呈平行关系， 同时全身反复出现豆大风团、 瘙痒， 持续1 d左右可自行消失， 不伴头痛、 胸闷、 憋气、 咽痛、 咳嗽、 咯痰、 腹痛、 腹泻等其他全身症状， 无活动后气喘。发病以来食欲较好， 精神尚可， 二便如常， 体重无明显改变。患者既往体健。无风湿病史， 亦无药物过敏史。生于北京， 长期居住， 无烟酒嗜好。家族史无特殊。
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入院体检： T 39 ℃， BP14.6/10 Kpa， R 20次/min， P90次/min。发育正常， 营养中等， 神清， 无贫血貌， 心肺及腹部未见明显异常， 全身关节无红肿、 活动障碍。皮肤科检查未见风团， 皮肤基本无异常表现。
实验室检查： 血、 尿、 便常规均正常， 肝、 肾功能、 血脂、 血糖正常， 心肌酶谱正常， 肥达氏反应(-)， 外斐氏反应(-)， 类风湿因子正常， 血培养(-)，咽培养(-)， 免疫球蛋白与补体正常， ENA谱(-)， FANA(-)， 心电图(ECG)正常， 超声心动图(UCG)示各室瓣膜正常， 腹部B超未见异常， 胸片及胸部CT示肺间质纤维化。
入院诊断： 成人Still病
诊治过程： 确诊后， 即予甲泼尼龙60 mg/d， 半月后体温下降至正常， 未再出现风团， 无关节痛， 故用甲泼尼龙为400 mg/d， 口服泼尼松龙20 mg/d， 同时加用CTX100 mg/d静滴， 每周减激素量2.5 mg～5 mg， 病情平稳无反复， 2月后，当激素减至口服泼尼松龙40 mg/d、 CTX总量达5 g时， 患者突然出现胸闷、 心慌、 气短、 活动后明显而静卧可缓解， 无夜间阵发性呼吸困难， 无视物不清， 无意识不清， 无关节疼痛及新起皮疹。查体： 平卧， 神清， 颈静脉无怒张， 双肺呼吸音清， 心界不大， 心率波动在90～120次/min之间， 律齐， 心音低， 未闻及杂音， 肝、 脾肋下未及， 双下肢不肿。实验室检查： 血、 尿常规正常；心肌酶谱： CK27U/L(0U/L-170U/L), CK-MB35U/L(0U/L-24U/L), LDH694/L(0U/L-196U/L), HBDH612U/L(70U/L-190U/L), AST211U/L(0U/L-40U/L)；心电图示窦性心动过速；UCG示心脏结构正常， Doppler超声： 主、 肺动脉瓣下探及少许反流， 二尖瓣舒张期血流信号A峰>E峰， 左室舒张功能减退， LVEF60%；肺功能示弥散功能下降， 限制性通气障碍；胸片示间质性肺炎， 但与入院时胸片相比无明显差别；甲状腺功能测定；T3、 T4、 TSH均在正常范围。诊断： CTX所致药物性心肌炎可能性大。立即停用CTX， 激素量及其他辅助药物均不变， 同时予VitC5.0 g/d静滴。4 d后复查心肌酶谱： CK22U/L， CK-MB26U/L, LDH617U/L, HBDH494U/L, AST275U/L, 半月后：CK13U/L， CK-MB16U/L， LDH394U/L， HBDH345U/L， AST68U/L；复查UCG示心内结构未见明显异常， LVEF79%；胸片无明显改变。患者胸闷、 憋气症状明显好转， 遂确诊为CTX所致心肌损害。
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讨论：
CTX为临床上应用最广泛的氮芥类烷化剂[2]， 因此对于其所致的不良反应， 有较多的报道， 但心肌损害发生较少， 自从1971年Santos[3]首先报道了CTX引起致命性心脏毒性的病例以后， 有关心脏毒性的报道渐增多[4～6]， 但国内目前尚未见报道。根据报道[4，5]， 一般常规剂量不产生心肌副作用， 大剂量(120～720 mg/kg)可产生心肌病变， 可累及心内膜、 心肌， 致急性充血性心力衰竭而有生命危险， 多发生于首次给药15 d以内， 心电图示低电压， 胸片示心脏增大， 肺出血量增多， 胸腔积液， UCG示部分心室壁缩短率降低， 舒张末期容积增加和心包积液， 病理常示出血性心肌坏死及心包炎改变， 放疗、 阿霉素类抗癌药与CTX联合应用能促进心肌毒性发生， 因此在大剂量应用、 联合用药或配合放疗时， 应特别警惕。
本患者诊为成人Still病[1]， 在治疗期间出现胸闷、 憋气， 心肌酶谱升高， LVEF下降， 除考虑与CTX有关外， 还应与其他疾病引起的心肌损害相鉴别：
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(1) 病毒性心肌炎[7]： 一般由肠道及呼吸道病毒引起， 多在发病前有发热、 腹泻、 咽痛等全身症状， 感染1～3周后出现心脏表现， 累及心肌， 临床上90%以心律失常为首要症状， 以房性和室性早搏常见， 还可有暂时性心脏扩大， 心率改变与体温不对称， 可听见心脏杂音。早期即出现心肌酶谱的升高， 大多有心电图改变， 本患者发作前无明显上感及腹泻史， 且停用CTX后仅予VitC， 数天后即明显好转， 因此不考虑为病毒所致。
(2) 成人Still病反复： 本患者除胸闷、 憋气外， 无发热、 皮疹、 关节痛等原症状的反复， 且停用CTX， 激素量不变， 症状即明显好转， 因此可以除外。
(3) 激素致心肌损害， 未见报道， 且激素未停用， 症状好转， 因此可除外激素所致心肌损害。
(4) 无其他致心肌损害药， CTX是唯一报道有可能致心肌损害药物。
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本患者CTX总量5 g时出现心肌损害， 但临床上无心衰表现， 仅以胸闷、 憋气为主诉， 考虑与总量偏低有一定关系， 因此建议临床医师， 在使用CTX时， 除须密切注意患者可出现的常见副作用外， 还应注意观察心脏变化， 以免因延长用药而加重毒性。
参 考 文 献
1，蒋 明， 朱立平， 林孝义.风湿病学.上册.北京： 科学出版社， 1995. 915～925
2，陈新谦， 金有豫.新编药物学.第14版.北京： 人民卫生出版社， 1998.505， 536
3，Santos GW, Sensenbrenner LL, Burke PJ, et al.Marrow transplantation in man following cyclophosphamide.Trasplant Proc, 1971,3:400
, 百拇医药
4，Bujia LM, Ferrans VJ,Graw RG Jr.Cardiac pathologic findings in patients treated with bone marrow transplantation.Human Pathol,1976,7:17
5，Miss BA ,Roberts RW.Cyclophodphamide-induced cardiomyopathy.Cancer, 1979,43：2223
6，Gottiener JS,Appelbaum FR, Ferrans VJ,et al.Cardiotoxicity associatde with high-dose cyclophosphamide therapy.Arch Intern Med,1981, 141: 768
7，上海医科大学《实用内科学》编辑委员会.实用内科学.第9版.人民卫生出版社，1993.1221～1224, http://www.100md.com
单位：袁姗 李邻峰 陈学荣(北京医科大学第三临床学院皮肤科 100083)
关键词：
药物流行病学杂志000220
环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)引起的心脏毒性一般在大剂量短期治疗时出现， 常规剂量引起者国内尚未见有报道。我们在使用常规剂量CTX治疗成人Still病时出现心肌损害1例， 现报告如下：
患者， 男， 47岁， 因诉反复高热、 关节痛伴全身风团一个月入院。
入院前一个月无明显诱因突发高热， 体温波动在38～40 ℃之间， 并有全身关节疼痛， 关节疼痛程度与体温呈平行关系， 同时全身反复出现豆大风团、 瘙痒， 持续1 d左右可自行消失， 不伴头痛、 胸闷、 憋气、 咽痛、 咳嗽、 咯痰、 腹痛、 腹泻等其他全身症状， 无活动后气喘。发病以来食欲较好， 精神尚可， 二便如常， 体重无明显改变。患者既往体健。无风湿病史， 亦无药物过敏史。生于北京， 长期居住， 无烟酒嗜好。家族史无特殊。
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入院体检： T 39 ℃， BP14.6/10 Kpa， R 20次/min， P90次/min。发育正常， 营养中等， 神清， 无贫血貌， 心肺及腹部未见明显异常， 全身关节无红肿、 活动障碍。皮肤科检查未见风团， 皮肤基本无异常表现。
实验室检查： 血、 尿、 便常规均正常， 肝、 肾功能、 血脂、 血糖正常， 心肌酶谱正常， 肥达氏反应(-)， 外斐氏反应(-)， 类风湿因子正常， 血培养(-)，咽培养(-)， 免疫球蛋白与补体正常， ENA谱(-)， FANA(-)， 心电图(ECG)正常， 超声心动图(UCG)示各室瓣膜正常， 腹部B超未见异常， 胸片及胸部CT示肺间质纤维化。
入院诊断： 成人Still病
诊治过程： 确诊后， 即予甲泼尼龙60 mg/d， 半月后体温下降至正常， 未再出现风团， 无关节痛， 故用甲泼尼龙为400 mg/d， 口服泼尼松龙20 mg/d， 同时加用CTX100 mg/d静滴， 每周减激素量2.5 mg～5 mg， 病情平稳无反复， 2月后，当激素减至口服泼尼松龙40 mg/d、 CTX总量达5 g时， 患者突然出现胸闷、 心慌、 气短、 活动后明显而静卧可缓解， 无夜间阵发性呼吸困难， 无视物不清， 无意识不清， 无关节疼痛及新起皮疹。查体： 平卧， 神清， 颈静脉无怒张， 双肺呼吸音清， 心界不大， 心率波动在90～120次/min之间， 律齐， 心音低， 未闻及杂音， 肝、 脾肋下未及， 双下肢不肿。实验室检查： 血、 尿常规正常；心肌酶谱： CK27U/L(0U/L-170U/L), CK-MB35U/L(0U/L-24U/L), LDH694/L(0U/L-196U/L), HBDH612U/L(70U/L-190U/L), AST211U/L(0U/L-40U/L)；心电图示窦性心动过速；UCG示心脏结构正常， Doppler超声： 主、 肺动脉瓣下探及少许反流， 二尖瓣舒张期血流信号A峰>E峰， 左室舒张功能减退， LVEF60%；肺功能示弥散功能下降， 限制性通气障碍；胸片示间质性肺炎， 但与入院时胸片相比无明显差别；甲状腺功能测定；T3、 T4、 TSH均在正常范围。诊断： CTX所致药物性心肌炎可能性大。立即停用CTX， 激素量及其他辅助药物均不变， 同时予VitC5.0 g/d静滴。4 d后复查心肌酶谱： CK22U/L， CK-MB26U/L, LDH617U/L, HBDH494U/L, AST275U/L, 半月后：CK13U/L， CK-MB16U/L， LDH394U/L， HBDH345U/L， AST68U/L；复查UCG示心内结构未见明显异常， LVEF79%；胸片无明显改变。患者胸闷、 憋气症状明显好转， 遂确诊为CTX所致心肌损害。
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讨论：
CTX为临床上应用最广泛的氮芥类烷化剂[2]， 因此对于其所致的不良反应， 有较多的报道， 但心肌损害发生较少， 自从1971年Santos[3]首先报道了CTX引起致命性心脏毒性的病例以后， 有关心脏毒性的报道渐增多[4～6]， 但国内目前尚未见报道。根据报道[4，5]， 一般常规剂量不产生心肌副作用， 大剂量(120～720 mg/kg)可产生心肌病变， 可累及心内膜、 心肌， 致急性充血性心力衰竭而有生命危险， 多发生于首次给药15 d以内， 心电图示低电压， 胸片示心脏增大， 肺出血量增多， 胸腔积液， UCG示部分心室壁缩短率降低， 舒张末期容积增加和心包积液， 病理常示出血性心肌坏死及心包炎改变， 放疗、 阿霉素类抗癌药与CTX联合应用能促进心肌毒性发生， 因此在大剂量应用、 联合用药或配合放疗时， 应特别警惕。
本患者诊为成人Still病[1]， 在治疗期间出现胸闷、 憋气， 心肌酶谱升高， LVEF下降， 除考虑与CTX有关外， 还应与其他疾病引起的心肌损害相鉴别：
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(1) 病毒性心肌炎[7]： 一般由肠道及呼吸道病毒引起， 多在发病前有发热、 腹泻、 咽痛等全身症状， 感染1～3周后出现心脏表现， 累及心肌， 临床上90%以心律失常为首要症状， 以房性和室性早搏常见， 还可有暂时性心脏扩大， 心率改变与体温不对称， 可听见心脏杂音。早期即出现心肌酶谱的升高， 大多有心电图改变， 本患者发作前无明显上感及腹泻史， 且停用CTX后仅予VitC， 数天后即明显好转， 因此不考虑为病毒所致。
(2) 成人Still病反复： 本患者除胸闷、 憋气外， 无发热、 皮疹、 关节痛等原症状的反复， 且停用CTX， 激素量不变， 症状即明显好转， 因此可以除外。
(3) 激素致心肌损害， 未见报道， 且激素未停用， 症状好转， 因此可除外激素所致心肌损害。
(4) 无其他致心肌损害药， CTX是唯一报道有可能致心肌损害药物。
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本患者CTX总量5 g时出现心肌损害， 但临床上无心衰表现， 仅以胸闷、 憋气为主诉， 考虑与总量偏低有一定关系， 因此建议临床医师， 在使用CTX时， 除须密切注意患者可出现的常见副作用外， 还应注意观察心脏变化， 以免因延长用药而加重毒性。
参 考 文 献
1，蒋 明， 朱立平， 林孝义.风湿病学.上册.北京： 科学出版社， 1995. 915～925
2，陈新谦， 金有豫.新编药物学.第14版.北京： 人民卫生出版社， 1998.505， 536
3，Santos GW, Sensenbrenner LL, Burke PJ, et al.Marrow transplantation in man following cyclophosphamide.Trasplant Proc, 1971,3:400
, 百拇医药
4，Bujia LM, Ferrans VJ,Graw RG Jr.Cardiac pathologic findings in patients treated with bone marrow transplantation.Human Pathol,1976,7:17
5，Miss BA ,Roberts RW.Cyclophodphamide-induced cardiomyopathy.Cancer, 1979,43：2223
6，Gottiener JS,Appelbaum FR, Ferrans VJ,et al.Cardiotoxicity associatde with high-dose cyclophosphamide therapy.Arch Intern Med,1981, 141: 768
7，上海医科大学《实用内科学》编辑委员会.实用内科学.第9版.人民卫生出版社，1993.1221～1224, http://www.100md.com