白三烯受体拮抗剂和二丙酸倍氯米松治疗支气管哮喘的对比观察
作者：魏东光 陶金海 罗荣毅
单位：魏东光(山西省人民医院 030012)；陶金海(山西省人民医院 030012)；罗荣毅(西山矿务局官地矿医院)
关键词：
山西医药杂志000428 支气管哮喘发病机制中炎症的重要性日益受到重视，吸入皮质激素作为一线预防治疗支气管哮喘药物的地位已得到确立。近年来吸入糖皮质激素固然对大部分哮喘有较好的疗效，但亦并非对每个患者都有效，如需长期大剂量应用，仍有引起一系列副作用的顾虑。随着对炎性介质的深入研究，白三烯(LTs)在哮喘中的作用逐渐被认识，白三烯受体拮抗剂在防治哮喘中的地位引起关注，被称为当前哮喘治疗的新发展或可能是一种趋势。我们通过应用白三烯受体拮抗剂扎鲁司特和二丙酸倍氯米松治疗轻、中度哮喘患者，以观察其疗效和安全性。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 临床资料：75例支气管哮喘患者，其中男性45例，女性30例，年龄18～70岁；平均年龄(41±15)岁，病程2～36 a，平均(16±9) a。受试前：①1周内无哮喘急性发作；②3 d内未使用支气管扩张剂。75例支气管哮喘患者均符合中华医学会哮喘诊断标准(修正方案)[1]。
1.2 方法：75例患者随机分为三组，每组25例：①口服扎鲁司特20 mg，每日2次；②每日吸入二丙酸倍氯米松(必可酮)2次，每次400 μg；③每日吸入二丙酸倍氯米松2次，每次400 μg合并口服扎鲁司特20 mg，每日2次。所有受试患者均治疗4周，且治疗前后分别测量肺功能用力肺活量(FVC)、1 s用力呼气容积(FEV1)、高峰呼气流速(PEF)。受试患者采用问卷调查的方法，记录症状、体征、药物反应等，进行量化评估。
患者治疗期间出现哮喘急性发作，而需口服或静脉使用糖皮质激素、β2受体激动剂等，方能控制或出现严重不良反应、过敏反应者中止试验。
, 百拇医药
1.3 统计学处理：各组资料用
±s表示，组间均值比较采用t检验。
2 结 果
患者75例入选者中，完成70例，5例因哮喘急性发作而使用全身激素、β2受体激动剂而中止试验，完成率为93.3%。无严重不良反应和过敏反应而中止者。
2.1 均衡性检验：三组患者性别、年龄、心率、血压及FVC、FEV1、PEF差异均无显著性，具有可比性。
2.2 三组患者治疗前后FVC、FEV1、PEF变化：见表1。
表1 各组治疗前后肺功能指标变化情况(±s) 组别
, http://www.100md.com
例数
FVC(L)
FEV1(L)
PEF(L/S)
治疗前
治疗后
t值
P值
治疗前
治疗后
t值
P值
治疗前
, 百拇医药
治疗后
t值
P值
扎鲁司特组
22
3.11±0.30
3.40±0.31
2.52
<0.02
2.00±0.40
2.3±0.20
2.26
<0.02
, 百拇医药
4.30±0.30
4.82±0.31
2.91
<0.01
必可酮组
23
3.12±0.31
3.46±0.32
2.61
<0.02
1.90±0.20
2.51±0.40
, http://www.100md.com
2.71
<0.02
4.20±0.20
4.84±0.30
2.94
<0.01
扎鲁司特组加必可酮组
25
3.10±0.30
3.61±0.32
2.95
<0.01
, http://www.100md.com
1.92±0.30
2.72±0.31
2.84
<0.01
4.21±0.20
4.91±0.33
2.87
<0.01
2.3 临床疗效：①扎鲁司特组：临床控制5例(20%)，显著改善12例(48%)，改善3例(12%)，无效或加重5例(20%)，其中3例(12%)因哮喘急性发作而中止试验。②二丙酸倍氯米松组：临床控制6例(24%)，显著改善12例(48%)，改善3例(12%)，无效或加重4例(16%)，其中2例(8%)因哮喘急性发作而中止试验。③扎鲁司特合并二丙酸倍氯米松组：临床控制6例(24%)，显著改善14例(56%)，改善3例(12%)，无效2例(8%)。
, http://www.100md.com
2.4 副反应：①扎鲁司特组发生率为8%，分别为头痛、头晕1例，恶心1例。②二丙酸倍氯米松组发生率为2例(8%)，均为咽部不适。③扎鲁司特合并二丙酸倍氯米松组3例(12%)，症状为头痛、厌食、咽部不适，以上所有症状轻微，均能耐受，且治疗结束后症状自行缓解。
3 讨 论
支气管哮喘是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病，多种炎症细胞参与哮喘发病过程，包括肥大细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等。炎症细胞可分泌释放众多的炎症介质如组织胺、前列腺素(PG)、白三烯(LTs)、血小板活化因子(PAF)、神经肽、阳离子蛋白等，炎症细胞之间通过炎症介质，包括细胞因子和黏附分子相互传递信号，并作用于气道非炎性细胞，最终导致气道炎症反应，表现为黏液分泌增加，血管通透性增加致黏膜水肿，炎症细胞浸润和气道平滑肌收缩等[2]。随着对哮喘气道炎症机制的研究深入，哮喘治疗中除直接使用支气管扩张剂外，抗炎治疗包括特异性介质拮抗剂已成为当前哮喘防治管理中的重点。
, http://www.100md.com
吸入糖皮质激素为目前防治哮喘的首选药物，能抑制气道炎症反应，降低气道反应性和抑制迟发性哮喘反应。皮质激素一方面抑制炎症细胞激活，影响炎症细胞向气道内移行和浸润，另一方面能改变细胞受体对刺激的反应性，改变细胞内代谢途径，调整细胞对钙离子的摄取和转运，抑制和阻断炎症介质的合成和释放，进而阻断了更多细胞被活化和更多介质被释放的恶性炎症循环和扩大效应。皮质激素尚能增加β2受体和PGE受体数量，促进小血管收缩，增高其内皮的紧张度，从而减少渗出。本研究测定结果经统计学处理表明：哮喘患者经二丙酸倍氯米松吸入治疗后，肺功能指标FVC、FEV1、PEF均有不同程度显著性改善，且临床有效率为84%；无明显副作用，可能与例数较少及治疗时间短有关。皮质激素吸入治疗对气道反应性的影响与疗程及吸入剂量有关。多数结果表明尽管吸入皮质激素在常规剂量下被认为是安全的，但长期大剂量应用仍有导致全身副作用的潜在危险：产生肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松、向心性肥胖、儿童生长减慢、口咽部念珠菌感染、失音等。
目前已确认LTs在支气管哮喘患者气道炎症反应、气道高反应性及支气管痉挛过程中起重要作用。其中半胱胺酰白三烯(C4、D4、E4)是炎症反应的高效介质，它们通过5-脂氧化酶的参与由花生四烯酸途径转化而来，首先生成中间白三烯A4，进而通过白三烯C4合成酶生成白三烯C4、通过γ-谷氨转肽酶生成白三烯D4，通过双肽酶生成白三烯E4。半胱胺酰白三烯可导致毛细血管通透性增加，使血管渗漏、炎症细胞的化学趋化(尤其是嗜酸粒细胞)、黏液分泌增加，刺激神经纤维，并引起支气管平滑肌收缩和增生。白三烯C4和白三烯D4对支气管平滑肌收缩作用较组胺强1 000倍。在支气管哮喘患者的支气管肺泡灌洗液和尿中可测得半胱胺酰白三烯，LTE4是尿液中一种重要代谢产物，可用以监测人类白三烯的产生及评估哮喘的病情程度[3]。吸入半胱胺酰白三烯可诱发支气管收缩和支气管高反应性。白三烯受体位于支气管平滑肌细胞上，白三烯受体拮抗剂与位于支气管平滑肌等部位上的LT受体选择性结合，竞争性地阻断半胱胺酰LTs的作用，进而阻断器官对LTs的反应。研究证实，扎鲁司特对吸入过敏原后的速发及迟发反应均有效，单次剂量对正常人的拮抗效应可维持24 h，而无明显不良反应，可延缓哮喘患者的由运动诱发的支气管痉挛[4]。171例轻、中度哮喘的多中心、双盲、安慰剂控制研究显示，扎鲁司特40 mg，每日2次，治疗2周后，其夜间胸憋醒、晨喘、β2激动剂的应用及增加呼气峰流速方面均有显著的效果，疗效可维持达6周。本组研究亦证实经扎鲁司特治疗后哮喘患者肺功能FVC、FEV1、PEF显著改善，临床有效率84%，且扎鲁司特口服合并使用二丙酸倍氯米松可使哮喘患者症状进一步改善。
, 百拇医药
总之，扎鲁司特为非甾体抗炎药，对不同严重程度的哮喘均有作用，有抗炎性强和扩张支气管的作用，同时有较高治疗指数，起效快以及口服用药的优点，副作用轻微，患者具有良好的耐受性，可作用吸入性皮质激素辅助治疗或替代选择，具有良好的临床价值。
作者简介：魏东光，男，1965年5月生，主治医师，山西省人民医院，030012
参考文献
1，中华医学会呼吸疾病学会哮喘学组.支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判定标准(修正方案).中华结核和呼吸杂志，1993，16(哮喘增刊)：5-8
2，Drossman J.One airway,one disease.Chest,1997,2(Suppl):11-16
3，Bellia V,Bonanno A,Cibella F,et al.Clinical aspects of allergic disease:urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma.J Allergy Chin Immunol,1996,93:73-74
4，Kemp JP.Zafirlukast a seleetive leukotriene D4 receptor antagonist:a new class of therapy for patients with asthma.Therapy Trends,1996,14:89-102
收稿日期：2000-03-21, http://www.100md.com
单位：魏东光(山西省人民医院 030012)；陶金海(山西省人民医院 030012)；罗荣毅(西山矿务局官地矿医院)
关键词：
山西医药杂志000428 支气管哮喘发病机制中炎症的重要性日益受到重视，吸入皮质激素作为一线预防治疗支气管哮喘药物的地位已得到确立。近年来吸入糖皮质激素固然对大部分哮喘有较好的疗效，但亦并非对每个患者都有效，如需长期大剂量应用，仍有引起一系列副作用的顾虑。随着对炎性介质的深入研究，白三烯(LTs)在哮喘中的作用逐渐被认识，白三烯受体拮抗剂在防治哮喘中的地位引起关注，被称为当前哮喘治疗的新发展或可能是一种趋势。我们通过应用白三烯受体拮抗剂扎鲁司特和二丙酸倍氯米松治疗轻、中度哮喘患者，以观察其疗效和安全性。
1 资料与方法
, 百拇医药
1.1 临床资料：75例支气管哮喘患者，其中男性45例，女性30例，年龄18～70岁；平均年龄(41±15)岁，病程2～36 a，平均(16±9) a。受试前：①1周内无哮喘急性发作；②3 d内未使用支气管扩张剂。75例支气管哮喘患者均符合中华医学会哮喘诊断标准(修正方案)[1]。
1.2 方法：75例患者随机分为三组，每组25例：①口服扎鲁司特20 mg，每日2次；②每日吸入二丙酸倍氯米松(必可酮)2次，每次400 μg；③每日吸入二丙酸倍氯米松2次，每次400 μg合并口服扎鲁司特20 mg，每日2次。所有受试患者均治疗4周，且治疗前后分别测量肺功能用力肺活量(FVC)、1 s用力呼气容积(FEV1)、高峰呼气流速(PEF)。受试患者采用问卷调查的方法，记录症状、体征、药物反应等，进行量化评估。
患者治疗期间出现哮喘急性发作，而需口服或静脉使用糖皮质激素、β2受体激动剂等，方能控制或出现严重不良反应、过敏反应者中止试验。
, 百拇医药
1.3 统计学处理：各组资料用
±s表示，组间均值比较采用t检验。2 结 果
患者75例入选者中，完成70例，5例因哮喘急性发作而使用全身激素、β2受体激动剂而中止试验，完成率为93.3%。无严重不良反应和过敏反应而中止者。
2.1 均衡性检验：三组患者性别、年龄、心率、血压及FVC、FEV1、PEF差异均无显著性，具有可比性。
2.2 三组患者治疗前后FVC、FEV1、PEF变化：见表1。
表1 各组治疗前后肺功能指标变化情况(
±s) 组别, http://www.100md.com
例数
FVC(L)
FEV1(L)
PEF(L/S)
治疗前
治疗后
t值
P值
治疗前
治疗后
t值
P值
治疗前
, 百拇医药
治疗后
t值
P值
扎鲁司特组
22
3.11±0.30
3.40±0.31
2.52
<0.02
2.00±0.40
2.3±0.20
2.26
<0.02
, 百拇医药
4.30±0.30
4.82±0.31
2.91
<0.01
必可酮组
23
3.12±0.31
3.46±0.32
2.61
<0.02
1.90±0.20
2.51±0.40
, http://www.100md.com
2.71
<0.02
4.20±0.20
4.84±0.30
2.94
<0.01
扎鲁司特组加必可酮组
25
3.10±0.30
3.61±0.32
2.95
<0.01
, http://www.100md.com
1.92±0.30
2.72±0.31
2.84
<0.01
4.21±0.20
4.91±0.33
2.87
<0.01
2.3 临床疗效：①扎鲁司特组：临床控制5例(20%)，显著改善12例(48%)，改善3例(12%)，无效或加重5例(20%)，其中3例(12%)因哮喘急性发作而中止试验。②二丙酸倍氯米松组：临床控制6例(24%)，显著改善12例(48%)，改善3例(12%)，无效或加重4例(16%)，其中2例(8%)因哮喘急性发作而中止试验。③扎鲁司特合并二丙酸倍氯米松组：临床控制6例(24%)，显著改善14例(56%)，改善3例(12%)，无效2例(8%)。
, http://www.100md.com
2.4 副反应：①扎鲁司特组发生率为8%，分别为头痛、头晕1例，恶心1例。②二丙酸倍氯米松组发生率为2例(8%)，均为咽部不适。③扎鲁司特合并二丙酸倍氯米松组3例(12%)，症状为头痛、厌食、咽部不适，以上所有症状轻微，均能耐受，且治疗结束后症状自行缓解。
3 讨 论
支气管哮喘是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病，多种炎症细胞参与哮喘发病过程，包括肥大细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等。炎症细胞可分泌释放众多的炎症介质如组织胺、前列腺素(PG)、白三烯(LTs)、血小板活化因子(PAF)、神经肽、阳离子蛋白等，炎症细胞之间通过炎症介质，包括细胞因子和黏附分子相互传递信号，并作用于气道非炎性细胞，最终导致气道炎症反应，表现为黏液分泌增加，血管通透性增加致黏膜水肿，炎症细胞浸润和气道平滑肌收缩等[2]。随着对哮喘气道炎症机制的研究深入，哮喘治疗中除直接使用支气管扩张剂外，抗炎治疗包括特异性介质拮抗剂已成为当前哮喘防治管理中的重点。
, http://www.100md.com
吸入糖皮质激素为目前防治哮喘的首选药物，能抑制气道炎症反应，降低气道反应性和抑制迟发性哮喘反应。皮质激素一方面抑制炎症细胞激活，影响炎症细胞向气道内移行和浸润，另一方面能改变细胞受体对刺激的反应性，改变细胞内代谢途径，调整细胞对钙离子的摄取和转运，抑制和阻断炎症介质的合成和释放，进而阻断了更多细胞被活化和更多介质被释放的恶性炎症循环和扩大效应。皮质激素尚能增加β2受体和PGE受体数量，促进小血管收缩，增高其内皮的紧张度，从而减少渗出。本研究测定结果经统计学处理表明：哮喘患者经二丙酸倍氯米松吸入治疗后，肺功能指标FVC、FEV1、PEF均有不同程度显著性改善，且临床有效率为84%；无明显副作用，可能与例数较少及治疗时间短有关。皮质激素吸入治疗对气道反应性的影响与疗程及吸入剂量有关。多数结果表明尽管吸入皮质激素在常规剂量下被认为是安全的，但长期大剂量应用仍有导致全身副作用的潜在危险：产生肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松、向心性肥胖、儿童生长减慢、口咽部念珠菌感染、失音等。
目前已确认LTs在支气管哮喘患者气道炎症反应、气道高反应性及支气管痉挛过程中起重要作用。其中半胱胺酰白三烯(C4、D4、E4)是炎症反应的高效介质，它们通过5-脂氧化酶的参与由花生四烯酸途径转化而来，首先生成中间白三烯A4，进而通过白三烯C4合成酶生成白三烯C4、通过γ-谷氨转肽酶生成白三烯D4，通过双肽酶生成白三烯E4。半胱胺酰白三烯可导致毛细血管通透性增加，使血管渗漏、炎症细胞的化学趋化(尤其是嗜酸粒细胞)、黏液分泌增加，刺激神经纤维，并引起支气管平滑肌收缩和增生。白三烯C4和白三烯D4对支气管平滑肌收缩作用较组胺强1 000倍。在支气管哮喘患者的支气管肺泡灌洗液和尿中可测得半胱胺酰白三烯，LTE4是尿液中一种重要代谢产物，可用以监测人类白三烯的产生及评估哮喘的病情程度[3]。吸入半胱胺酰白三烯可诱发支气管收缩和支气管高反应性。白三烯受体位于支气管平滑肌细胞上，白三烯受体拮抗剂与位于支气管平滑肌等部位上的LT受体选择性结合，竞争性地阻断半胱胺酰LTs的作用，进而阻断器官对LTs的反应。研究证实，扎鲁司特对吸入过敏原后的速发及迟发反应均有效，单次剂量对正常人的拮抗效应可维持24 h，而无明显不良反应，可延缓哮喘患者的由运动诱发的支气管痉挛[4]。171例轻、中度哮喘的多中心、双盲、安慰剂控制研究显示，扎鲁司特40 mg，每日2次，治疗2周后，其夜间胸憋醒、晨喘、β2激动剂的应用及增加呼气峰流速方面均有显著的效果，疗效可维持达6周。本组研究亦证实经扎鲁司特治疗后哮喘患者肺功能FVC、FEV1、PEF显著改善，临床有效率84%，且扎鲁司特口服合并使用二丙酸倍氯米松可使哮喘患者症状进一步改善。
, 百拇医药
总之，扎鲁司特为非甾体抗炎药，对不同严重程度的哮喘均有作用，有抗炎性强和扩张支气管的作用，同时有较高治疗指数，起效快以及口服用药的优点，副作用轻微，患者具有良好的耐受性，可作用吸入性皮质激素辅助治疗或替代选择，具有良好的临床价值。
作者简介：魏东光，男，1965年5月生，主治医师，山西省人民医院，030012
参考文献
1，中华医学会呼吸疾病学会哮喘学组.支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判定标准(修正方案).中华结核和呼吸杂志，1993，16(哮喘增刊)：5-8
2，Drossman J.One airway,one disease.Chest,1997,2(Suppl):11-16
3，Bellia V,Bonanno A,Cibella F,et al.Clinical aspects of allergic disease:urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma.J Allergy Chin Immunol,1996,93:73-74
4，Kemp JP.Zafirlukast a seleetive leukotriene D4 receptor antagonist:a new class of therapy for patients with asthma.Therapy Trends,1996,14:89-102
收稿日期：2000-03-21, http://www.100md.com