联合应用α干扰素及病毒唑治疗慢性丙型肝炎的进展
作者：郝连杰(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000213Chronische Hepatitis C:Fortschritt durch Kombinationstherapie
mit Interferon alpha und Ribavirin
Markus Reiser，Wolff-H.Schmiegel
慢性丙型肝炎病毒感染与进行性肝病有关，约1/3患者在20年内发展成肝硬化，甚至相当数量人群发展成肝细胞性肝癌或肝功能衰竭。这些因丙型肝炎所引起的并发症是当前肝脏移植的主要指征。全球至少有1亿人口患慢性丙型肝炎，仅在德国患慢性丙型肝炎的人数达800000人。疾病病程呈隐匿性经过，为疾病统计埋下错误估计的危险。此外，还有慢性丙型肝炎的肝外表现，特别是出现非霍奇金淋巴瘤，均为丙型肝炎的治疗提出迫切要求。
, http://www.100md.com
治疗现状
慢性丙型肝炎治疗的首要目的是持续性清除病毒，其次是阻止或至少是延缓纤维化的进展，降低肝细胞性肝癌的发生率。
α干扰素在1989年Choo确定慢性丙型肝炎的病毒之前, 已经用于慢性丙型肝炎的治疗，当时称为非甲非乙型肝炎。迄今在德国仍然是唯一被批准证实有效的药物。
根据德国消化和代谢疾病学会的建议：α干扰素治疗的剂量为5百万～6百万单位，每周3次，皮下注射，治疗后3个月，如果患者出现治疗应答，即转氨酶下降至正常，血清HCV RNA被清除，可以降低治疗剂量至3百万单位，每周3次，继续治疗9个月。起始用5百万～6百万单位，治疗3个月，判断是否达到稳定的治疗应答，以决定是否继续或终止治疗。如果干扰素治疗3个月，仍然可以检出HCV RNA，再继续治疗往往失败，继续单一的干扰素治疗常不可能获得应答，因此建议终止治疗。
, 百拇医药 α干扰素单一治疗的“治愈率”过去仅依据转氨酶，在广泛提供检测病毒方法后，方才根据RT-PCR检测结果判断。最初认为疗效达25%～50%，此结果并未为前瞻治疗研究所证实。根据目前的认识，干扰素治疗12个月，持续性病毒清除率仅为5%，最高达30%。特别是病程长、进展性纤维化阶段、HCV基因1型的病人，治疗应答差或者无应答。特别令患者和医生失望的是有75%的患者，在长年和不堪负担的治疗结束后，虽然起初有应答，又出现复发。再用干扰素治疗，按过去的报道，实际上无例外地又重新出现疾病复发。
丙型肝炎再复发
丙型肝炎初次治疗后大量病人出现疾病的复发，促进了继续寻找有效治疗药物。鸟苷衍化物病毒唑(Ribavirin)治疗丙型肝炎具有特殊效果，1991年已经引入治疗慢性丙型肝炎。病毒唑治疗可以口服，耐受性好。临床重要的副作用是疲乏和剂量依赖性溶血，一般为轻度亚临床性溶血反应，治疗结束后迅速缓解。动物实验证实病毒唑有致畸作用，在治疗期间，应行6个月的避孕措施。未证实病毒唑对遗传有影响。病毒唑的抗病毒机制研究表明属免疫调节作用，推测系通过对于1型T细胞介导的细胞毒性刺激作用，调节免疫应答。病毒唑单一治疗并不具有病毒清除作用，α干扰素与病毒唑联合应用却是当前慢性丙型肝炎治疗的一大进展。许多随机性用干扰素与病毒唑联合治疗对单一干扰素治疗失败(干扰素初治)或不能持续稳定应答(再活化)的慢性丙型肝炎治疗获得良好结果，用6个月的联合治疗，α干扰素剂量为3百万～6百万单位，每周3次，病毒唑每日800～1200mg，复发患者75%获得持续性病毒清除；与之相反，单一干扰素对于复发患者的病毒清除率仅为0%～5%。在初次治疗失败组病人，持续病毒清除率约为10%。
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丙型肝炎的初次治疗
3个比较小的研究组比较了未经过治疗的病人，用干扰素单一治疗与联合治疗的疗效。一致认为联合治疗的持续应答率为36%～47%，显著优于干扰素单一治疗(病毒清除率为6%～18%)。联合治疗的副作用多数与干扰素单一治疗类似(感冒样副作用、甲状腺功能障碍和诱导自身免疫现象少见)。此外，联合治疗往往出现溶血性贫血和胃肠道不适(饱胀感、恶心)。总之，α干扰素与病毒唑联合治疗组减量或中断用药较多见。
在去年的芝加哥美国肝脏病学会上报道了多中心/国际治疗研究，总共1744例过去未经干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，分4组比较：单一α2b干扰素组与α2b干扰素加病毒唑组治疗6个月；单一α2b干扰素组与α2b干扰素加病毒唑组治疗12个月的比较。α2b干扰素的剂量为3百万单位，每周3次，病毒唑为每日1000～1200mg。持续病毒清除应答显示干扰素与病毒唑联合治疗组具有明显较高的疗效。
, 百拇医药 联合治疗的效果也与多种因素有关(表1)：在纤维化的阶段似乎对于预期治疗效果的意义较小，也就是说已经有进展性纤维化的患者(代偿性肝硬化)往往也可获得持续病毒清除的完全应答。
表1 干扰素加安慰剂与干扰素加病毒唑治疗多中心研究结果
I+P 24周
I+P 48周
I+R 24周
I+R 48周
SR(全部病例)
6%(228)
16%(503)
33%(505)
, 百拇医药
41%(505)
1型 HCV
2%(167)
9%(341)
17%(341)
29%(346)
非1型HCV
16%(64)
31%(162)
66%(164)
65%(159)
RNA<2×106
, http://www.100md.com
9%(74)
30%(158)
44%(170)
46%(191)
RNA>2×106
4%(157)
10%(345)
27%(335)
38%(314)
SB=持续性治疗应答; I=α2b干扰素; P=安慰剂;R=病毒唑；HCV RNA 基因组当量/ml
基因1型感染表明需要较长的疗程(12个月)，而2或3型感染治疗6个月已经可以达到最大应答率，继续延长疗程也不能再提高应答率。
, http://www.100md.com
联合治疗可以明显改善持续应答，而治疗结束应答(ETR)从丙型肝炎治疗开始，基本上停留于60%左右，未见明显升高，这一事实是有意义的。因此，说明病毒唑似能阻止丙型肝炎的再活化，而在IFN治疗失败组的治疗应答一般也同样很差。
在该年7月美国批准α2b干扰素与病毒唑联合治疗再活化慢性丙型肝炎(IFN单一治疗后复发)，初治(治疗未经干扰素治疗过的丙型肝炎患者)的申请已经提交美国FDA，数月内将获得批准。在德国病毒唑治疗慢性丙型肝炎也将在年内获准，干扰素加病毒唑联合治疗在德国日愈增多。
展 望
其它抗病毒措施目前在考核中，这里首先提出金刚胺(Amantadin)的应用问题，22例用单一干扰素治疗无应答者，值得注意的是18%获得持续性治疗应答。此结果却未能得到以后的研究重复，未能证实金刚胺对血清HCV RNA有抗病毒作用。
, http://www.100md.com 目前，金刚胺与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎在临床考核中尚不能作出可信的评价。
基于病毒复制和病毒颗粒降解的动力学研究，必须从丙型肝炎病毒的持续性和高产性出发看问题，这种高代谢过程有助于异源性病毒群的形成，是病毒免疫逃脱现象持续存在的一个原因。根据这个发现和干扰素的药物动力学资料，推测每日用干扰素，或者用缓释干扰素(与聚乙二醇偶联的PEG-干扰素)可迅速有效地清除病毒，且能对抗病毒耐药突变株的生成。
治疗时同步测定血清HCV RNA指出：每日给予α干扰素比每周给药3次，能较快地降低和清除检出的病毒负荷。此外，每日给α干扰素耐受性好，目前虽然无持续治疗应答的资料，较早的病毒清除是持续性治疗应答的一个预示因素。, http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000213Chronische Hepatitis C:Fortschritt durch Kombinationstherapie
mit Interferon alpha und Ribavirin
Markus Reiser，Wolff-H.Schmiegel
慢性丙型肝炎病毒感染与进行性肝病有关，约1/3患者在20年内发展成肝硬化，甚至相当数量人群发展成肝细胞性肝癌或肝功能衰竭。这些因丙型肝炎所引起的并发症是当前肝脏移植的主要指征。全球至少有1亿人口患慢性丙型肝炎，仅在德国患慢性丙型肝炎的人数达800000人。疾病病程呈隐匿性经过，为疾病统计埋下错误估计的危险。此外，还有慢性丙型肝炎的肝外表现，特别是出现非霍奇金淋巴瘤，均为丙型肝炎的治疗提出迫切要求。
, http://www.100md.com
治疗现状
慢性丙型肝炎治疗的首要目的是持续性清除病毒，其次是阻止或至少是延缓纤维化的进展，降低肝细胞性肝癌的发生率。
α干扰素在1989年Choo确定慢性丙型肝炎的病毒之前, 已经用于慢性丙型肝炎的治疗，当时称为非甲非乙型肝炎。迄今在德国仍然是唯一被批准证实有效的药物。
根据德国消化和代谢疾病学会的建议：α干扰素治疗的剂量为5百万～6百万单位，每周3次，皮下注射，治疗后3个月，如果患者出现治疗应答，即转氨酶下降至正常，血清HCV RNA被清除，可以降低治疗剂量至3百万单位，每周3次，继续治疗9个月。起始用5百万～6百万单位，治疗3个月，判断是否达到稳定的治疗应答，以决定是否继续或终止治疗。如果干扰素治疗3个月，仍然可以检出HCV RNA，再继续治疗往往失败，继续单一的干扰素治疗常不可能获得应答，因此建议终止治疗。
, 百拇医药 α干扰素单一治疗的“治愈率”过去仅依据转氨酶，在广泛提供检测病毒方法后，方才根据RT-PCR检测结果判断。最初认为疗效达25%～50%，此结果并未为前瞻治疗研究所证实。根据目前的认识，干扰素治疗12个月，持续性病毒清除率仅为5%，最高达30%。特别是病程长、进展性纤维化阶段、HCV基因1型的病人，治疗应答差或者无应答。特别令患者和医生失望的是有75%的患者，在长年和不堪负担的治疗结束后，虽然起初有应答，又出现复发。再用干扰素治疗，按过去的报道，实际上无例外地又重新出现疾病复发。
丙型肝炎再复发
丙型肝炎初次治疗后大量病人出现疾病的复发，促进了继续寻找有效治疗药物。鸟苷衍化物病毒唑(Ribavirin)治疗丙型肝炎具有特殊效果，1991年已经引入治疗慢性丙型肝炎。病毒唑治疗可以口服，耐受性好。临床重要的副作用是疲乏和剂量依赖性溶血，一般为轻度亚临床性溶血反应，治疗结束后迅速缓解。动物实验证实病毒唑有致畸作用，在治疗期间，应行6个月的避孕措施。未证实病毒唑对遗传有影响。病毒唑的抗病毒机制研究表明属免疫调节作用，推测系通过对于1型T细胞介导的细胞毒性刺激作用，调节免疫应答。病毒唑单一治疗并不具有病毒清除作用，α干扰素与病毒唑联合应用却是当前慢性丙型肝炎治疗的一大进展。许多随机性用干扰素与病毒唑联合治疗对单一干扰素治疗失败(干扰素初治)或不能持续稳定应答(再活化)的慢性丙型肝炎治疗获得良好结果，用6个月的联合治疗，α干扰素剂量为3百万～6百万单位，每周3次，病毒唑每日800～1200mg，复发患者75%获得持续性病毒清除；与之相反，单一干扰素对于复发患者的病毒清除率仅为0%～5%。在初次治疗失败组病人，持续病毒清除率约为10%。
, http://www.100md.com
丙型肝炎的初次治疗
3个比较小的研究组比较了未经过治疗的病人，用干扰素单一治疗与联合治疗的疗效。一致认为联合治疗的持续应答率为36%～47%，显著优于干扰素单一治疗(病毒清除率为6%～18%)。联合治疗的副作用多数与干扰素单一治疗类似(感冒样副作用、甲状腺功能障碍和诱导自身免疫现象少见)。此外，联合治疗往往出现溶血性贫血和胃肠道不适(饱胀感、恶心)。总之，α干扰素与病毒唑联合治疗组减量或中断用药较多见。
在去年的芝加哥美国肝脏病学会上报道了多中心/国际治疗研究，总共1744例过去未经干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，分4组比较：单一α2b干扰素组与α2b干扰素加病毒唑组治疗6个月；单一α2b干扰素组与α2b干扰素加病毒唑组治疗12个月的比较。α2b干扰素的剂量为3百万单位，每周3次，病毒唑为每日1000～1200mg。持续病毒清除应答显示干扰素与病毒唑联合治疗组具有明显较高的疗效。
, 百拇医药 联合治疗的效果也与多种因素有关(表1)：在纤维化的阶段似乎对于预期治疗效果的意义较小，也就是说已经有进展性纤维化的患者(代偿性肝硬化)往往也可获得持续病毒清除的完全应答。
表1 干扰素加安慰剂与干扰素加病毒唑治疗多中心研究结果
I+P 24周
I+P 48周
I+R 24周
I+R 48周
SR(全部病例)
6%(228)
16%(503)
33%(505)
, 百拇医药
41%(505)
1型 HCV
2%(167)
9%(341)
17%(341)
29%(346)
非1型HCV
16%(64)
31%(162)
66%(164)
65%(159)
RNA<2×106
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9%(74)
30%(158)
44%(170)
46%(191)
RNA>2×106
4%(157)
10%(345)
27%(335)
38%(314)
SB=持续性治疗应答; I=α2b干扰素; P=安慰剂;R=病毒唑；HCV RNA 基因组当量/ml
基因1型感染表明需要较长的疗程(12个月)，而2或3型感染治疗6个月已经可以达到最大应答率，继续延长疗程也不能再提高应答率。
, http://www.100md.com
联合治疗可以明显改善持续应答，而治疗结束应答(ETR)从丙型肝炎治疗开始，基本上停留于60%左右，未见明显升高，这一事实是有意义的。因此，说明病毒唑似能阻止丙型肝炎的再活化，而在IFN治疗失败组的治疗应答一般也同样很差。
在该年7月美国批准α2b干扰素与病毒唑联合治疗再活化慢性丙型肝炎(IFN单一治疗后复发)，初治(治疗未经干扰素治疗过的丙型肝炎患者)的申请已经提交美国FDA，数月内将获得批准。在德国病毒唑治疗慢性丙型肝炎也将在年内获准，干扰素加病毒唑联合治疗在德国日愈增多。
展 望
其它抗病毒措施目前在考核中，这里首先提出金刚胺(Amantadin)的应用问题，22例用单一干扰素治疗无应答者，值得注意的是18%获得持续性治疗应答。此结果却未能得到以后的研究重复，未能证实金刚胺对血清HCV RNA有抗病毒作用。
, http://www.100md.com 目前，金刚胺与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎在临床考核中尚不能作出可信的评价。
基于病毒复制和病毒颗粒降解的动力学研究，必须从丙型肝炎病毒的持续性和高产性出发看问题，这种高代谢过程有助于异源性病毒群的形成，是病毒免疫逃脱现象持续存在的一个原因。根据这个发现和干扰素的药物动力学资料，推测每日用干扰素，或者用缓释干扰素(与聚乙二醇偶联的PEG-干扰素)可迅速有效地清除病毒，且能对抗病毒耐药突变株的生成。
治疗时同步测定血清HCV RNA指出：每日给予α干扰素比每周给药3次，能较快地降低和清除检出的病毒负荷。此外，每日给α干扰素耐受性好，目前虽然无持续治疗应答的资料，较早的病毒清除是持续性治疗应答的一个预示因素。, http://www.100md.com