苯并二氮卓在肝性脑病发病中的作用
作者：毛 华1 袁爱力2 赵敏芳3
单位：
关键词：肝性脑病；苯丙二氮卓；氟马西尼；GABA受体
华人消化杂志980937
Subject headings liver encephalopathy; benzodiazepine; flumazenil; GABA receptor
肝性脑病的病理生理十分复杂，有几种因素提示可能与内源性苯并二氮卓(BZ)和抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关. 肝性脑病是急性或慢性肝功能衰竭并发的复杂的神经心理综合征. 近来的研究证明，肝性脑病时中枢神经系统中GABA递质增加以及GABA神经元活动性增高是重要的原因之一. 用BZ专一性拮抗剂(Flumazenil,氟马西尼)治疗肝性脑病取得比较满意的效果[1]. 而苯并二氮卓可通过与其受体结合，导致GABA受体变构，引起Cl-离子通道开放，Cl-内流，产生神经抑制，并可影响脑细胞能量代谢，出现肝性脑病症状. 本文就BZR在肝性脑病时的分布、作用机制作简要的论述.
, 百拇医药
1 肝性脑病时苯并二氮卓受体的分布
Schafer et al[2]在应用半乳糖胺盐酸盐诱发兔爆发性肝功能衰竭合并肝性脑病的模型中发现大脑苯二氮卓受体数量明显增多. Shinotoh et al[3]应用阳离子发射断层造像术对11C标记的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼在大脑内分布研究表明，证实苯二氮卓受体在动物大脑中额叶、枕叶和小脑皮质中含量最高，在纹状体、丘脑中含量中等，在边缘系统、脊髓中也有存在. 我国学者[4]通过应用[N-methyl-H3]Flunitrzepam([3H]FNZP),放射受体分析法，对采用20%四氯化碳和大部分肝切除术诱发的肝功能衰竭合并肝性脑病大白鼠端脑、间脑、脑干、小脑苯二氮卓受体分布进行检测，结果发现肝性脑病大鼠端脑、间脑、脑干和小脑较对照组最大结合容量(Bmax)分别增加33%，20%，53%，25%(P<0.01). 平衡解离常数(Kd)分别降低13.5%，9.8%，10.0%，13.3%，端脑两组间Kd P<0.05. 说明肝性脑病大鼠比正常对照大鼠数量脑内苯二氮卓受体结合位点数量增加，亲和力升高. 另外一项研究发现[5]，肝性脑病大鼠端脑中存在于线粒体上的外周型苯二氮卓受体(PBR)含量显著增高. 而线粒体是细胞的重要产能单位. 所以外周型苯二氮卓受体参与大脑的能量代谢[6]. 也有研究表明[7]肝性脑病患者大脑组织内3H标记的苯二氮卓亲和力和受体数量是正常的. 因此，肝性脑病时，除苯二氮卓受体出现变化外，苯二氮卓受体的配基-苯二氮卓类物质也可能出现改变.
, 百拇医药
2 苯并二氮卓受体与GABA受体的关系
γ-氨基丁酸(GABA)在中枢神经内大量存在，是一种具有神经传递抑制作用的氨基酸. 其作用机制是通过激活GABA受体，使Cl内流增加，导致突触后膜超极化，起到神经抑制作用而达到镇静目的. GABA受体由其亚型GABAa和GABAb组成. GABAa受体为快速型抑制突触后电位(fast IPSP)，而GABAb受体则为缓慢性抑制突触后电位(slow IPSP)[8]. 而GABAa受体与苯二氮卓受体之间存在功能关系，GABA受体、BZ受体与氯离子通道组成一个大分子复合物，GABAa受体至少含有两个BZ结合位点[9]，当苯并二氮卓与BZ受体结合位点结合时，使其亚受体发生变构调节，解除了GABA调控因子对GABAa受体高亲和力部位的抑制，从而激活GABAa受体，促进GABA与受体结合，使氯离子通道开放，增加GABA的突触后膜抑制功能，产生中枢抑制效应，导致昏迷[10].
, 百拇医药
3 肝性脑病时苯并二氮卓的浓度
Mullend et al[11]用高效液相色谱分析和放射免疫分析方法发现在脑中存在苯并二氮卓样物质，随后在雄性大鼠的大脑皮层、小脑和垂体中均发现. Jones[12]采用视觉诱发电位反应试验在有暴发性肝功能衰竭和肝性脑病的鼠和兔模型中证实，肝性脑病时中枢神经系统呈抑制状态，并能用苯并二氮卓、γ-氨基丁酸协同模拟，也能被苯并二氮卓拮抗剂恢复. 其他研究也证明在肝性脑病大鼠血浆中苯并二氮卓类物质也显著升高. 检测23例酒精性肝硬变合并肝性脑病患者(实验组)[13]、18例无肝及肾疾病患者、7例肾功能衰竭患者(对照组)血浆；测定15例对照组、36例肝硬变合并肝性脑病患者尿液；检测8例对照组及8例严重肝性脑病(Ⅳ级)患者脑脊液，采用双抗体夹心放免法测定苯并二氮卓含量. 所有患者检测前3?mo均未服用合成类苯并二氮卓类药物. 结果发现，脑脊液中苯并二氮卓浓度对照组为40.7?μg/?L，实验组为210?μg/?L，尿液中苯并二氮卓浓度对照组为9.6?μg/?L，肝性脑病组(Ⅰ～Ⅱ级)为38.5?μg/?L，肝性脑病组(Ⅲ～Ⅳ级)为764?μg/?L，与肝性脑病(Ⅰ～Ⅱ级)比较差异显著(P<0.01). 血液中苯并二氮卓浓度为12.6?μg/?L肾衰组为9.8?μg/?L，肝性脑病组(Ⅰ～Ⅱ级)为24.6?μg/?L，肝性脑病(Ⅲ～Ⅳ级)为195?μg/?L，与肝性脑病组(Ⅰ～Ⅱ级)比较相差显著. 测定[14]25例入院前及住院期间未服用合成类BZ的暴发性肝衰竭并发不同等级肝性脑病患者血浆苯并二氮卓受体配体水平，发现包括1，4-苯甲二氮卓(DZ)、N-去甲基苯二氮卓(DN)在内的苯二氮卓受体配体浓度在Ⅰ～Ⅳ级肝性脑病患者明显高于对照组，Ⅳ级肝性脑病患者DZ和DM血浆水平明显高于对照组. DZ,DM和总的苯二氮卓受体配体浓度升高与肝性脑病严重性三者之间具有比较弱而有意义的线性相关关系.
, 百拇医药
肝性脑病中苯二氮卓来源尚不清楚. 在接受研究的肝性脑病患者和动物均未使用合成的苯二氮卓类药物，似乎可以排除外源性的苯二氮卓所致. 研究表明，动植物体内，如：大鼠、蛙、猫、狗、牛、母鸡和人脑中以及大麦、小麦、玉米、大米、马铃薯、扁豆中等体内均含有苯二氮卓类物质，通过饮食摄入动植物体内的苯二氮卓类物质，可能是肝性脑病患者体内苯二氮卓类物质增高的一种途径[15]. 但肝性脑病末期患者不可能自己食用动植物食品，而且在肝性脑病的早期阶段即发现苯并二氮卓的存在. 这些在肝性脑病中存在的卤化结构化合物的合成可能是由于胃肠道菌群或内源性系统修饰非活动性的卤化前体所致[16].
4 苯二氮卓受体拮抗剂-氟马西尼治疗肝性脑病的作用
肝性脑病由γ-氨基丁酸神经传递活性增高，导致Cl-通道开放，Cl-内流产生神经抑制现象以及大脑组织细胞线粒体能量代谢障碍. 用视觉诱发电位(VEP)刺激HE患者中神经元活动变化，P1波幅大小主要反映枕皮层及邻近皮层下结构的GABA能神经元活动情况. 在正常家兔应用苯二氮卓物质如安定可使P1波幅增大. 电生理研究结果表明，HE的发病与GABA、BZ活动加强有关[17]. HE时苯二氮卓与GABAa受体上BZR结合点结合，可使GABAa受体变构，Cl-内流使突触后膜超极化. 应用[18]专一性苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼(fulmazenil,FM) 治疗14例共发作18例次肝性脑病患者，将氟马西尼溶于等渗葡萄糖注射液中(0.1?g/?L)以1?mL/?min的速度静注10min，氟马西尼最大剂量不超过1?mg，并以同样方法输注安慰剂(依地酸1?mg)后各观察10min，因为氟马西尼对脑电图的药理学作用通常在输液后3min～10min内迅速发生. 结果：18例次肝性脑病中10例次在输液0.7?mg(0.4?mg～1?mg)氟马西尼后平均7?min(4min～10min)脑电图有明显改善(P<0.01)，开始输注氟马西尼后平均83min(30min～240?min)临床表现有改善. 另有2例患者脑电图显示迟发性改善，而临床症状改善的时间与其他10例次相同. 其他研究也证实苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼可以改善肝性脑病精神症状和脑电图[19,20].
, http://www.100md.com
总之，肝性脑病的发病机制目前尚未十分清楚，GABA的活性增高无疑是HE时精神抑制状态的一个重要因素. 而肝性脑病时增高的苯二氮卓类物质、苯二氮卓受体可通过GABAa受体结构变化，从而使GABA神经元活动增加，突触后膜超极化，同时也可使脑内细胞能量代谢障碍. 而苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼可使肝性脑病患者脑电图、精神症状改善，更加确定了苯二氮卓类物质、苯二氮卓受体在肝性脑病发生中占有重要位置，进一步研究肝性脑病时苯二氮卓物质来源、体内分布、作用机制以及苯二氮卓受体结构，分布和作用，将对肝性脑病的发生机制有进一步的了解.
5 参考文献
1 毛华，杨冬华，氟马西尼在治疗肝性脑病中的应用. 新医学，1997；28(9)：486-487
2 Schafer DF, Fowler JM, Munson PJ, Anson R. Gamma-aminobutyric and benzodiazepion receptoys in an animal model of fulminant hepatic failure. J Lab Clin Med, 1983;103(6):870-880
, 百拇医药
3 Shinotoh H, Yamasaki T, Inoue O, Tokoya R. Visualization of specific binding sites of benzodiazepine in human brain. J Nucl Med, 1986;27(10):1593-1602
4 张宗明，陈孝平，裘法祖. 肝性脑病大白鼠脑内中枢型苯二氮卓受体研究. 中华实验外科杂志，1993；10(4)：160-161
5 张宗明，裘法祖，陈孝平. 肝性脑病大白鼠脑内外周型苯二氮卓受体的研究. 中华外科杂志，1994；32(1)：37-40
6 Daval JL, Post RM, Marangos PJ. Pyruvate dehydrogenase interactions with peripheral-type benzodiazepine receptors. J Neurochem, 1989;52(2):110-114
, 百拇医药
7 Maddison AS, Dumuo KE. Benzodiazepine and benzodiazepine receptors. Hepatology, 1987;7(4):621-628
8 Whitwam JG, Conner H, Amrein R. Pharmacology of flumazenil. Acta Amaesthesiol Scandinavica, 1995;39(1):3-14
9 Basile AS, Jones EA, Skolnick. The Pathogenesis and treatment of hepatic encephalopathy: evidence for the involvement of benzodiazepine receptor ligands. Pharmacol Rev, 1991;43(3):27-71
, 百拇医药 10 Basile AS, Ostrowbki NL, Gammal SH, Masor A, Rower BC. The GABAA receptor complex in hepatic encephalopathy: auto radiographic evidence for the presence of an endogenous benzodiazepine receptor ligand. Neuropsychopharmacology,1990;3(5):61-71
11 Mullend KD. Benzodiazepine in human brain. Metab Brain Dis, 1989;4(4):253-260
12 Jones DB. Hepatic encephalopathy. J Gastroenterol Hepatol, 1993;8:363
, http://www.100md.com
13 Kevin D, Mkullen M, Szauter K. “endogenous” benzodiazepine activity in bodyfluids of patients with hepatic encephalopathy. Lancet, 1990;336(8706):81-83
14 Basile AS, Harrison PM, Hughes RD, Hence RL, Wouse T. Relationship between plasma benzodiazepine receptor ligand concentrations and severity of hepatic encephalopathy. Hepatology, 1994;19(1):112-121
15 Unseld E, Krishna D, Fisher C. Detection of desmethyldiazepam and diazepam in brain of different species and plants. Biochem Pharmacol, 1989;38(9):2473-2478
, 百拇医药
16 Basile AS, Hughes RD, Harrison PM, Nurou Y. Elevated brain concentrations of 1,4-benzodiazepines in fluminant hepatic failure. N Engl J Med, 1991;19(2):112-116
17 Anthony S, Basile S, Jones EJ, Fisher C, Smith K, Liner GW et al. The pathogenesis and treatment of hepatic encephalopathy: evidence for the involvement of benzodiazepine receptor ligands. Pharmacol Rev, 1991;43(2):27-71
18 Gadranel JF, Younsi M, Pidoux B. Flumazenil therapy for hepatic encephalopathy patient: a double-blind pragmatic randomize placebo study. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995;7(6):3259-3262
, 百拇医药
19 Groeneweg M, Gyr K. Effect of flumazenil on the electroencephalogram of patients with portosystemic encephalopathy. Results of a double blind, randomised, placebo-controlled multicentre trial. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1996;98(1):29-34
20 Gyr K, Meier R, Haussler J. Evaluation of the safty and of flumazenil in the treatment of portal systemic encephalopathy: a double blind, randomised, placebo controlled multicentre study. Gut, 1996;11(4):329-342, 百拇医药(毛 华1 袁爱力2 赵敏芳3)
单位：
关键词：肝性脑病；苯丙二氮卓；氟马西尼；GABA受体
华人消化杂志980937
Subject headings liver encephalopathy; benzodiazepine; flumazenil; GABA receptor
肝性脑病的病理生理十分复杂，有几种因素提示可能与内源性苯并二氮卓(BZ)和抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关. 肝性脑病是急性或慢性肝功能衰竭并发的复杂的神经心理综合征. 近来的研究证明，肝性脑病时中枢神经系统中GABA递质增加以及GABA神经元活动性增高是重要的原因之一. 用BZ专一性拮抗剂(Flumazenil,氟马西尼)治疗肝性脑病取得比较满意的效果[1]. 而苯并二氮卓可通过与其受体结合，导致GABA受体变构，引起Cl-离子通道开放，Cl-内流，产生神经抑制，并可影响脑细胞能量代谢，出现肝性脑病症状. 本文就BZR在肝性脑病时的分布、作用机制作简要的论述.
, 百拇医药
1 肝性脑病时苯并二氮卓受体的分布
Schafer et al[2]在应用半乳糖胺盐酸盐诱发兔爆发性肝功能衰竭合并肝性脑病的模型中发现大脑苯二氮卓受体数量明显增多. Shinotoh et al[3]应用阳离子发射断层造像术对11C标记的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼在大脑内分布研究表明，证实苯二氮卓受体在动物大脑中额叶、枕叶和小脑皮质中含量最高，在纹状体、丘脑中含量中等，在边缘系统、脊髓中也有存在. 我国学者[4]通过应用[N-methyl-H3]Flunitrzepam([3H]FNZP),放射受体分析法，对采用20%四氯化碳和大部分肝切除术诱发的肝功能衰竭合并肝性脑病大白鼠端脑、间脑、脑干、小脑苯二氮卓受体分布进行检测，结果发现肝性脑病大鼠端脑、间脑、脑干和小脑较对照组最大结合容量(Bmax)分别增加33%，20%，53%，25%(P<0.01). 平衡解离常数(Kd)分别降低13.5%，9.8%，10.0%，13.3%，端脑两组间Kd P<0.05. 说明肝性脑病大鼠比正常对照大鼠数量脑内苯二氮卓受体结合位点数量增加，亲和力升高. 另外一项研究发现[5]，肝性脑病大鼠端脑中存在于线粒体上的外周型苯二氮卓受体(PBR)含量显著增高. 而线粒体是细胞的重要产能单位. 所以外周型苯二氮卓受体参与大脑的能量代谢[6]. 也有研究表明[7]肝性脑病患者大脑组织内3H标记的苯二氮卓亲和力和受体数量是正常的. 因此，肝性脑病时，除苯二氮卓受体出现变化外，苯二氮卓受体的配基-苯二氮卓类物质也可能出现改变.
, 百拇医药
2 苯并二氮卓受体与GABA受体的关系
γ-氨基丁酸(GABA)在中枢神经内大量存在，是一种具有神经传递抑制作用的氨基酸. 其作用机制是通过激活GABA受体，使Cl内流增加，导致突触后膜超极化，起到神经抑制作用而达到镇静目的. GABA受体由其亚型GABAa和GABAb组成. GABAa受体为快速型抑制突触后电位(fast IPSP)，而GABAb受体则为缓慢性抑制突触后电位(slow IPSP)[8]. 而GABAa受体与苯二氮卓受体之间存在功能关系，GABA受体、BZ受体与氯离子通道组成一个大分子复合物，GABAa受体至少含有两个BZ结合位点[9]，当苯并二氮卓与BZ受体结合位点结合时，使其亚受体发生变构调节，解除了GABA调控因子对GABAa受体高亲和力部位的抑制，从而激活GABAa受体，促进GABA与受体结合，使氯离子通道开放，增加GABA的突触后膜抑制功能，产生中枢抑制效应，导致昏迷[10].
, 百拇医药
3 肝性脑病时苯并二氮卓的浓度
Mullend et al[11]用高效液相色谱分析和放射免疫分析方法发现在脑中存在苯并二氮卓样物质，随后在雄性大鼠的大脑皮层、小脑和垂体中均发现. Jones[12]采用视觉诱发电位反应试验在有暴发性肝功能衰竭和肝性脑病的鼠和兔模型中证实，肝性脑病时中枢神经系统呈抑制状态，并能用苯并二氮卓、γ-氨基丁酸协同模拟，也能被苯并二氮卓拮抗剂恢复. 其他研究也证明在肝性脑病大鼠血浆中苯并二氮卓类物质也显著升高. 检测23例酒精性肝硬变合并肝性脑病患者(实验组)[13]、18例无肝及肾疾病患者、7例肾功能衰竭患者(对照组)血浆；测定15例对照组、36例肝硬变合并肝性脑病患者尿液；检测8例对照组及8例严重肝性脑病(Ⅳ级)患者脑脊液，采用双抗体夹心放免法测定苯并二氮卓含量. 所有患者检测前3?mo均未服用合成类苯并二氮卓类药物. 结果发现，脑脊液中苯并二氮卓浓度对照组为40.7?μg/?L，实验组为210?μg/?L，尿液中苯并二氮卓浓度对照组为9.6?μg/?L，肝性脑病组(Ⅰ～Ⅱ级)为38.5?μg/?L，肝性脑病组(Ⅲ～Ⅳ级)为764?μg/?L，与肝性脑病(Ⅰ～Ⅱ级)比较差异显著(P<0.01). 血液中苯并二氮卓浓度为12.6?μg/?L肾衰组为9.8?μg/?L，肝性脑病组(Ⅰ～Ⅱ级)为24.6?μg/?L，肝性脑病(Ⅲ～Ⅳ级)为195?μg/?L，与肝性脑病组(Ⅰ～Ⅱ级)比较相差显著. 测定[14]25例入院前及住院期间未服用合成类BZ的暴发性肝衰竭并发不同等级肝性脑病患者血浆苯并二氮卓受体配体水平，发现包括1，4-苯甲二氮卓(DZ)、N-去甲基苯二氮卓(DN)在内的苯二氮卓受体配体浓度在Ⅰ～Ⅳ级肝性脑病患者明显高于对照组，Ⅳ级肝性脑病患者DZ和DM血浆水平明显高于对照组. DZ,DM和总的苯二氮卓受体配体浓度升高与肝性脑病严重性三者之间具有比较弱而有意义的线性相关关系.
, 百拇医药
肝性脑病中苯二氮卓来源尚不清楚. 在接受研究的肝性脑病患者和动物均未使用合成的苯二氮卓类药物，似乎可以排除外源性的苯二氮卓所致. 研究表明，动植物体内，如：大鼠、蛙、猫、狗、牛、母鸡和人脑中以及大麦、小麦、玉米、大米、马铃薯、扁豆中等体内均含有苯二氮卓类物质，通过饮食摄入动植物体内的苯二氮卓类物质，可能是肝性脑病患者体内苯二氮卓类物质增高的一种途径[15]. 但肝性脑病末期患者不可能自己食用动植物食品，而且在肝性脑病的早期阶段即发现苯并二氮卓的存在. 这些在肝性脑病中存在的卤化结构化合物的合成可能是由于胃肠道菌群或内源性系统修饰非活动性的卤化前体所致[16].
4 苯二氮卓受体拮抗剂-氟马西尼治疗肝性脑病的作用
肝性脑病由γ-氨基丁酸神经传递活性增高，导致Cl-通道开放，Cl-内流产生神经抑制现象以及大脑组织细胞线粒体能量代谢障碍. 用视觉诱发电位(VEP)刺激HE患者中神经元活动变化，P1波幅大小主要反映枕皮层及邻近皮层下结构的GABA能神经元活动情况. 在正常家兔应用苯二氮卓物质如安定可使P1波幅增大. 电生理研究结果表明，HE的发病与GABA、BZ活动加强有关[17]. HE时苯二氮卓与GABAa受体上BZR结合点结合，可使GABAa受体变构，Cl-内流使突触后膜超极化. 应用[18]专一性苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼(fulmazenil,FM) 治疗14例共发作18例次肝性脑病患者，将氟马西尼溶于等渗葡萄糖注射液中(0.1?g/?L)以1?mL/?min的速度静注10min，氟马西尼最大剂量不超过1?mg，并以同样方法输注安慰剂(依地酸1?mg)后各观察10min，因为氟马西尼对脑电图的药理学作用通常在输液后3min～10min内迅速发生. 结果：18例次肝性脑病中10例次在输液0.7?mg(0.4?mg～1?mg)氟马西尼后平均7?min(4min～10min)脑电图有明显改善(P<0.01)，开始输注氟马西尼后平均83min(30min～240?min)临床表现有改善. 另有2例患者脑电图显示迟发性改善，而临床症状改善的时间与其他10例次相同. 其他研究也证实苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼可以改善肝性脑病精神症状和脑电图[19,20].
, http://www.100md.com
总之，肝性脑病的发病机制目前尚未十分清楚，GABA的活性增高无疑是HE时精神抑制状态的一个重要因素. 而肝性脑病时增高的苯二氮卓类物质、苯二氮卓受体可通过GABAa受体结构变化，从而使GABA神经元活动增加，突触后膜超极化，同时也可使脑内细胞能量代谢障碍. 而苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼可使肝性脑病患者脑电图、精神症状改善，更加确定了苯二氮卓类物质、苯二氮卓受体在肝性脑病发生中占有重要位置，进一步研究肝性脑病时苯二氮卓物质来源、体内分布、作用机制以及苯二氮卓受体结构，分布和作用，将对肝性脑病的发生机制有进一步的了解.
5 参考文献
1 毛华，杨冬华，氟马西尼在治疗肝性脑病中的应用. 新医学，1997；28(9)：486-487
2 Schafer DF, Fowler JM, Munson PJ, Anson R. Gamma-aminobutyric and benzodiazepion receptoys in an animal model of fulminant hepatic failure. J Lab Clin Med, 1983;103(6):870-880
, 百拇医药
3 Shinotoh H, Yamasaki T, Inoue O, Tokoya R. Visualization of specific binding sites of benzodiazepine in human brain. J Nucl Med, 1986;27(10):1593-1602
4 张宗明，陈孝平，裘法祖. 肝性脑病大白鼠脑内中枢型苯二氮卓受体研究. 中华实验外科杂志，1993；10(4)：160-161
5 张宗明，裘法祖，陈孝平. 肝性脑病大白鼠脑内外周型苯二氮卓受体的研究. 中华外科杂志，1994；32(1)：37-40
6 Daval JL, Post RM, Marangos PJ. Pyruvate dehydrogenase interactions with peripheral-type benzodiazepine receptors. J Neurochem, 1989;52(2):110-114
, 百拇医药
7 Maddison AS, Dumuo KE. Benzodiazepine and benzodiazepine receptors. Hepatology, 1987;7(4):621-628
8 Whitwam JG, Conner H, Amrein R. Pharmacology of flumazenil. Acta Amaesthesiol Scandinavica, 1995;39(1):3-14
9 Basile AS, Jones EA, Skolnick. The Pathogenesis and treatment of hepatic encephalopathy: evidence for the involvement of benzodiazepine receptor ligands. Pharmacol Rev, 1991;43(3):27-71
, 百拇医药 10 Basile AS, Ostrowbki NL, Gammal SH, Masor A, Rower BC. The GABAA receptor complex in hepatic encephalopathy: auto radiographic evidence for the presence of an endogenous benzodiazepine receptor ligand. Neuropsychopharmacology,1990;3(5):61-71
11 Mullend KD. Benzodiazepine in human brain. Metab Brain Dis, 1989;4(4):253-260
12 Jones DB. Hepatic encephalopathy. J Gastroenterol Hepatol, 1993;8:363
, http://www.100md.com
13 Kevin D, Mkullen M, Szauter K. “endogenous” benzodiazepine activity in bodyfluids of patients with hepatic encephalopathy. Lancet, 1990;336(8706):81-83
14 Basile AS, Harrison PM, Hughes RD, Hence RL, Wouse T. Relationship between plasma benzodiazepine receptor ligand concentrations and severity of hepatic encephalopathy. Hepatology, 1994;19(1):112-121
15 Unseld E, Krishna D, Fisher C. Detection of desmethyldiazepam and diazepam in brain of different species and plants. Biochem Pharmacol, 1989;38(9):2473-2478
, 百拇医药
16 Basile AS, Hughes RD, Harrison PM, Nurou Y. Elevated brain concentrations of 1,4-benzodiazepines in fluminant hepatic failure. N Engl J Med, 1991;19(2):112-116
17 Anthony S, Basile S, Jones EJ, Fisher C, Smith K, Liner GW et al. The pathogenesis and treatment of hepatic encephalopathy: evidence for the involvement of benzodiazepine receptor ligands. Pharmacol Rev, 1991;43(2):27-71
18 Gadranel JF, Younsi M, Pidoux B. Flumazenil therapy for hepatic encephalopathy patient: a double-blind pragmatic randomize placebo study. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1995;7(6):3259-3262
, 百拇医药
19 Groeneweg M, Gyr K. Effect of flumazenil on the electroencephalogram of patients with portosystemic encephalopathy. Results of a double blind, randomised, placebo-controlled multicentre trial. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1996;98(1):29-34
20 Gyr K, Meier R, Haussler J. Evaluation of the safty and of flumazenil in the treatment of portal systemic encephalopathy: a double blind, randomised, placebo controlled multicentre study. Gut, 1996;11(4):329-342, 百拇医药(毛 华1 袁爱力2 赵敏芳3)