难治性癫痫的药物治疗进展
作者：甘照儒
单位：甘照儒(广西中医学院第二附属医院，广西南宁530011)
关键词：癫痫；药物疗法；治疗学
右江民族医学院学报0004130 中图分类号：R742.1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0651-03
目前常用的抗癫痫药多数能使癫痫发作得到控制，但也有部分癫痫即使科学地应用常规抗癫痫药，发作仍难以控制而成为难治性癫痫，有的因药物毒副作用大而不得不停用。近年来国内外在难治性癫痫的治疗中使用一些新的药物及治疗方法，现就药物治疗方面的进展作综述如下。
1 难治性癫痫的定义及发病率
难治性癫痫又称顽固性癫痫，目前国内外还没有统一的确切的定义。有人认为如果癫痫经过3年的药物治疗，发作频率不但没有减少，反而发作次数增加，这种情况称之为难治性癫痫[1]。也有学者认为使用一线抗癫痫药物的单药或多药治疗，在足够时间(2年)的跟踪后发作仍不能被控制的癫痫称为难治性癫痫[2]。国内有人认为频繁的癫痫发作，至少每个月4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响正常生活，无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变，叫难治性癫痫[3]。笔者认为后者给难治性癫痫下的定义较为全面，因为真正的难治性还需排除诸如医源性等因素的影响。目前难治性癫痫的发病率约10%～20%。
, 百拇医药
2 难治性癫痫的原因
难治性癫痫的原因是多方面的，日本渡边雅子等人[1]曾探讨了202例难治性癫痫的患者，认为其临床原因有：①抗治疗的反复顽固性发作；②脑器质性损害；③合并精神医学方面的问题，不能耐受抗癫痫药，社会环境、自身诱发等问题时，癫痫治疗是困难的；④不确切的诊断和治疗。Tishler[4]认为难治性癫痫病人脑部存在多药耐药基因是癫痫难治的原因之一。总之，难治性癫痫的发生常同时有原发病因、直接病因，多药耐药基因及诱发因素的存在等。
3 难治性癫痫的药物治疗
3.1 应用大剂量抗癫痫药，提高脑内药物浓度 目前基于抗癫痫药物耐受性的产生，脑内抗癫痫药物浓度下降的机理，适当加大抗癫痫药物单药治疗的剂量，可以不同程度地提高脑组织内的药物浓度，达到有效地控制癫痫。Ohtsuka等[5]应用大剂量丙戊酸钠(血浓度达100%～200%μg/ml)治疗难治性癫痫，其中32.6%病情得到控制，26%疗效获得提高。
, 百拇医药
3.2 联合用药 抗癫痫药物的多药联合治疗，为目前临床上不少医师使用，尤其是有多种发作类型的癫痫患者联合用药会取得较满意的疗效；一般根据病情采用二种或二种以上药物的联用；联合用药时应注意药物相互作用对血药浓度的影响，标准抗癫痫药是肝酶抑制剂或诱导剂，联合应用或从合用方案中撤除某一药物可引起错综复杂的血药浓度的变化；若不了解联合用药后血药浓度的变化及药物相互作用，不但不能提高疗效，还会增加药物的毒副作用。
3.3 新型抗癫痫药的应用 目前国内外临床应用的新型抗癫痫药主要用于难治性癫痫的治疗，主要药物包括氨己烯酸(VGB)、拉莫三嗪(LTG)、加巴喷丁(GBP)、非氨酯(FBM)、奥卡西平(OCBZ)、托吡酯(TPM)等，现将主要药物分述如下。
3.3.1 FBM 非氨酯为甲丙氨酯的衍生物，对多种癫痫治疗有效，且安全范围大；作用机理尚未完全明了，有人认为它能抑制N-甲基-D天门冬氨酸诱发的癫痫发作，并增强γ-氨基丁酸的抑制性作用，可通过抑制发作的扩散和提高发作阈值而减少发作频率[6]。FBM口服吸收90%以上，在组织中分布较好，40%从肝脏代谢，40%～49%原形从肾脏排出；成人3.6g/d，分3～4次服，老年及肾功能不全者酌减。该药尤适用于难治性癫痫的部分性与全身性发作；Dodson[7]报告FBM治疗儿童Lennox综合征12个月随访结果，约半数患儿发作频率减少50%，2/3儿童张力发作次数减少超过50%。常见的不良反应为恶心、厌食、困倦、头痛，还可出现感冒样症状，心悸、心动过速等，单用较与其它药合用副作用少，不良反应多为轻中度，继续用药逐渐减少[6]。
, http://www.100md.com
3.3.2 GBP 结构类似GABA，可通过血脑屏障而发挥作用，可控制各种癫痫发作，其最大优点是作用机制与常用抗凝癫痫药不同，合用时无相加的副作用，口服吸收迅速，不影响肝酶，易达稳定血浓度，但单独使用不比传统抗癫痫药好，对许多未能控制的癫痫患者，加用GBP可使治疗取得成功。潘映辐等[8]观察20例难治性癫痫患者加用GBP后发作较加药前减少，认为加用GBP是治疗难治性癫痫有效而安全的方法之一。副作用有嗜睡、头晕、共济失调、疲劳、眼球震颤、复视、恶心、呕吐等，长期应用耐受良好。有肾功能减退的老人要减量。停药无撤药症状报道，但为慎重起见，可于1周内逐渐减量至停药。
3.3.3 LTG 属叶酸拮抗剂，为强效抗癫痫药。1984年以来国外通过多中心的安慰剂对照和开放性添加治疗的临床研究说明它对难治性癫痫有显著的效果[9]。潘映辐等[10]应用LTG添加观察治疗难治性癫痫30例12～24周，总有效率为43.3%。认为该药对难治性癫痫疗效确切，其作用机理是通过调控钠通道，稳定膜电位，抑制以谷氨酸盐为主的兴奋性神经递质的病理性释放而发挥抗癫痫作用。一般不单用，而是在原用药基础上加用，成人剂量50mg/d，2周后增加为100mg/d，分2次服，维持量一般为200～400mg/d，常见副作用为皮疹、头晕、头痛、复视及恶心等，大多数不需要特殊处理或停药。
, http://www.100md.com
3.3.4 VGB VGB是GABA转氨酶不可逆性抑制剂，它可诱导与剂量有关的脑GABA浓度成倍增加；吸收迅速，治疗难治性癫痫可见发作频率明显减少。一般剂量为每天30～50mg/kg。Dalla Bernardina等[11]应用VGB治疗46例儿童难治性部分性癫痫，11例明显改善或发作消失，当VGB增量至每天80mg/kg时，癫痫发作减少过半的儿童由28例增至35例。
3.3.5 OCBZ 为卡马西平的衍生物，吸收迅速而安全，其作用机理是通过阻滞电压敏感性钠通道而发挥抗癫痫作用。此外，OCBZ对钾通道的作用可能也具有重要的临床意义。成人癫痫单剂口服维持量为600～1200mg/d，难治性癫痫剂量可以增加。Bulan等应用交叉设计研究了16例传统抗癫痫药物耐受病人，将卡马西平(平均量789mg/d)或OCBZ(平均量1112mg/d)加入常规治疗中，结果两组患者的癫痫发作频率均减少90%。其不良反应有皮肤过敏、头晕、发音困难、复视、疲劳、嗜睡、恶心等，但该类反应都是自限的，并且多与高剂量和长时间用药有关[12]。
, 百拇医药
3.3.6 TPM TPM是从果糖的D型镜像体中提取出的一种新型口服抗癫痫药。它口服吸收迅速，对于部分性癫痫有很好的疗效。其抗癫痫的作用机理目前认为有两种：一是对电压依赖式Na+或Ca2+离子通道起调节作用；二是加强GABAA所介导的Cl-内流。在美国，以TPM作为治疗顽固性部分性癫痫的添加药物取得良好的效果，最小有效剂量为200mg/d，400～600mg/d为最适宜的剂量，大于600mg/d剂量反应则不明[13,14]。副作用包括感觉异常，共济失调、眩晕、嗜睡、眼球震颤、复视、头痛、思维异常、体重下降以及恶心、腹泻、腹痛、口干等，国内目前也已应用于临床。
3.3.7 其它抗癫痫新药 其它抗癫痫新药如Zonisamide、Stiripentol、Remacemide、Losigamone等尚在研究或临床试用中，今后将会广泛使用和推广，并将逐渐进入国内临床，对难治性癫痫的治疗可能会有新的突破。
, http://www.100md.com
3.4 非抗癫痫药辅助治疗
3.4.1 钙离子拮抗剂 有学者在实验性癫痫中使用离子敏感电极研究方法证实。癫痫发作时，细胞外钙离子立即下降，细胞内钙离子增加，同时神经递质突触性释放也增加，从而提示癫痫发作中钙离子起着相当重要的作用[15]。而文献报道对难治性癫痫患儿用钙拮抗剂治疗获得了肯定疗效[16]。目前在癫痫治疗方面主要使用可通过血脑屏障的尼莫地平及氟桂嗪。于世杰等[17]报道用尼莫地平辅助治疗难治性癫痫大发作38例，总有效率达79%。说明钙离子拮抗剂辅助抗癫痫药物为今后治疗难治性癫痫提供了一个可选择的方法。
3.4.2 丙种球蛋白 癫痫与免疫的关系早已引起人们的重视，人们通过免疫方法制成实验性癫痫动物模型和已证明癫痫患者具有免疫异常。根据这一机理国外已有用球蛋白治疗癫痫成功的报道[18]。李爱云等用丙种球蛋白治疗难治性癫痫，近期有效率62.5%，远期有效率50%，认为其真正机理尚未明确，推测免疫球蛋白与神经组织结合后，可能起到稳定细胞膜电位的作用，但也不排除免疫球蛋白增强抗癫痫药在体内的转运和利用[19]。
, http://www.100md.com
3.4.3 氧自由基清除剂 研究证明，自由基与癫痫的发生，发展有着十分密切的关系[20]，癫痫灶内脂质过氧化物的增加和一些酶类的相对缺少是癫痫发生、发展的重要原因[21]。这一癫痫发生的自由基病理机制为癫痫的抗自由基治疗提供了理论依据。维生素E等自由基清除剂可抑制脑组织的氧化作用，还具有稳定细胞膜的作用，其抗癫痫作用已由动物实验与临床实践所证实；1984年Kovalenko等对24例难治性癫痫患儿，用随机、双盲、安慰剂对照的方法，加用维生素E(400IU/d)治疗进行研究，结果证明加用维生素E起到肯定的效果。金笑平等曾用维生素E治疗难治性癫痫49例，总有效率49%，无副作用[22]。
3.4.4 镁盐 镁在体内参与许多酶反应，并作为ATP酶的辅酶，在需能代谢过程中以及无氧代谢和蛋白质合成中起着非常重要的作用。临床和实验研究均显示镁缺乏可提高神经—肌肉的兴奋性，并能诱发癫痫活动。故合并低镁血症的癫痫病人，常规抗癫痫药治疗无效，镁剂治疗可有效地控制癫痫发作。有人建议对所有顽固性癫痫病人，抗癫痫药治疗无效时应检测其血清镁水平，同时考虑可能导致镁缺乏的因素，并给予积极治疗[23]。
, http://www.100md.com
总之，由于难治性癫痫的原因、发病机理的复杂性，临床上对该病也应采取多方面的综合治疗，以上介绍的药物和治疗方法无疑对治疗难治性癫痫提供了新的途径。但如单纯使用药物治疗仍不能控制，可考虑手术、迷走神经刺激疗法等，估计会取得较好的效果。即使如此，在难治性癫痫的治疗方面仍需今后在临床上不断地探索才能取得突破性进展。
参考文献：
[1] 渡边雅子.难治性癫痫的临床[J].日本医学介绍，1998；19(9)：394.
[2] Livingston JH. Management of intractable epilepsy [J]. Achives of Disease in Childhood，1991；66：1454.
[3] 吴逊，沈鼎烈.难治性癫痫[J].中华神经科杂志，1998；31(1)：4.
, 百拇医药
[4] Tishler DM. MDKI Gene Expression in Brain of Patients With Medically Intractabre Epilepsy [J]. Epilepsia，1995；36(1)：1.
[5] Ohtsuka Y. Treatment of Intractable Childhood Epilepsy with High-Dose Valproate [J]. Epilepsia，1992；33(1)：158.
[6] 唐荣福，于星.抗癫痫新药非氨酯的药理与临床[J].中国新药杂志，1996；5(2)：93～95.
[7] Dodson WE. Felbamafe in the Treatment of Lennox-Gastaut Syndrome: Results of a 12-Month Open-Label study Following a Randomized Chinical Trial[J]. Epilepsia，1993；34(suppl 11)：18.
, http://www.100md.com
[8] 潘映辐，陈葵，姬长莲，等.加用加巴喷丁治疗难治性癫痫的临床观察[J].中国神经精神疾病杂志，1998；24(2)：76.
[9] Binnie CD. The efficacy of Lamotrigine [J]. Rev Comtemp Pharmacother，1994；5：115.
[10] 潘映辐，姬长莲，陈葵，等.拉莫三嗪对难治性癫痫的临床观察[J].临床神经病学杂志，1996；9(2)：94.
[11] Dalla Bernardina B. Vigabatrin in Children [J]. Epilepsia，1995；36(7)：687.
[12] 张军，谢庆荣.抗癫痫新药—奥卡西平[J].国外医学(神经病学神经外科学分册)，1996；23(1)：37.
, http://www.100md.com
[13] Faught E. Topiramate Placebo-controlled doseranging trial in refractory Partial epilepsy Using 200-, 400-, and 600mg daily dosages[J]. Neurology，1996；46：1684.
[14] Privitera M. Topiramate Placebo-controlled doseranging trial in refractory Partial epilepsy Using 600-, 800-, and 1000mg daily dosages [J]. Neurology，1996；46：1678.
[15] 罗蔚锋.钙离子在癫痫发作的作用机制[J].临床神经病学杂志，1993；6(2)：121.
[16] 程百学，刘晖，孙宝善，等.抗癫痫药物的临床研究[J].脑与神经疾病杂志，1993；1(3)：155.
, http://www.100md.com
[17] 于世杰，丁锡田，王世纪，等.钙拮抗剂治疗难治性癫痫38例临床分析[J].临床脑电学杂志，1998；7(2)：109.
[18] Bedini R. Effects of globulin therapy in severely epileptic children [J]. Epilepsin，1985；26(1)：98.
[19] 李爱云，苏长海，许春胜，等.丙种球蛋白治疗难治性癫痫24例分析[J].滨州医学院学报，1997；20(1)：87.
[20] Muler M, Fontana A, Zibnden C, et al. Effect of interferon and hydrogen peroxide on CA3 Pyranide Cell in rat hippocampal slice Cultures [J]. Brain Research，1993；619：157.
, 百拇医药
[21] Willmore LJ, Rubin JJ, Effectfs of antipero-xidants on FeCl3-induced lipid peroxidation and focak edema in rat brain [J]. Exp Neurol，1984；83：62.
[22] 金笑平，杨卓，王佩珍.维生素E辅助治疗难治性部分性癫痫49例[J].中国实用内科杂志，1995；15(5)：298.
23 王淑贞，赵秀鹤.镁缺乏与癫痫发作[J].国外医学(神经病学神经外科学分册)，1997；24(1)：11.
收稿日期：1999-07-23, http://www.100md.com
单位：甘照儒(广西中医学院第二附属医院，广西南宁530011)
关键词：癫痫；药物疗法；治疗学
右江民族医学院学报0004130 中图分类号：R742.1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0651-03
目前常用的抗癫痫药多数能使癫痫发作得到控制，但也有部分癫痫即使科学地应用常规抗癫痫药，发作仍难以控制而成为难治性癫痫，有的因药物毒副作用大而不得不停用。近年来国内外在难治性癫痫的治疗中使用一些新的药物及治疗方法，现就药物治疗方面的进展作综述如下。
1 难治性癫痫的定义及发病率
难治性癫痫又称顽固性癫痫，目前国内外还没有统一的确切的定义。有人认为如果癫痫经过3年的药物治疗，发作频率不但没有减少，反而发作次数增加，这种情况称之为难治性癫痫[1]。也有学者认为使用一线抗癫痫药物的单药或多药治疗，在足够时间(2年)的跟踪后发作仍不能被控制的癫痫称为难治性癫痫[2]。国内有人认为频繁的癫痫发作，至少每个月4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响正常生活，无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变，叫难治性癫痫[3]。笔者认为后者给难治性癫痫下的定义较为全面，因为真正的难治性还需排除诸如医源性等因素的影响。目前难治性癫痫的发病率约10%～20%。
, 百拇医药
2 难治性癫痫的原因
难治性癫痫的原因是多方面的，日本渡边雅子等人[1]曾探讨了202例难治性癫痫的患者，认为其临床原因有：①抗治疗的反复顽固性发作；②脑器质性损害；③合并精神医学方面的问题，不能耐受抗癫痫药，社会环境、自身诱发等问题时，癫痫治疗是困难的；④不确切的诊断和治疗。Tishler[4]认为难治性癫痫病人脑部存在多药耐药基因是癫痫难治的原因之一。总之，难治性癫痫的发生常同时有原发病因、直接病因，多药耐药基因及诱发因素的存在等。
3 难治性癫痫的药物治疗
3.1 应用大剂量抗癫痫药，提高脑内药物浓度 目前基于抗癫痫药物耐受性的产生，脑内抗癫痫药物浓度下降的机理，适当加大抗癫痫药物单药治疗的剂量，可以不同程度地提高脑组织内的药物浓度，达到有效地控制癫痫。Ohtsuka等[5]应用大剂量丙戊酸钠(血浓度达100%～200%μg/ml)治疗难治性癫痫，其中32.6%病情得到控制，26%疗效获得提高。
, 百拇医药
3.2 联合用药 抗癫痫药物的多药联合治疗，为目前临床上不少医师使用，尤其是有多种发作类型的癫痫患者联合用药会取得较满意的疗效；一般根据病情采用二种或二种以上药物的联用；联合用药时应注意药物相互作用对血药浓度的影响，标准抗癫痫药是肝酶抑制剂或诱导剂，联合应用或从合用方案中撤除某一药物可引起错综复杂的血药浓度的变化；若不了解联合用药后血药浓度的变化及药物相互作用，不但不能提高疗效，还会增加药物的毒副作用。
3.3 新型抗癫痫药的应用 目前国内外临床应用的新型抗癫痫药主要用于难治性癫痫的治疗，主要药物包括氨己烯酸(VGB)、拉莫三嗪(LTG)、加巴喷丁(GBP)、非氨酯(FBM)、奥卡西平(OCBZ)、托吡酯(TPM)等，现将主要药物分述如下。
3.3.1 FBM 非氨酯为甲丙氨酯的衍生物，对多种癫痫治疗有效，且安全范围大；作用机理尚未完全明了，有人认为它能抑制N-甲基-D天门冬氨酸诱发的癫痫发作，并增强γ-氨基丁酸的抑制性作用，可通过抑制发作的扩散和提高发作阈值而减少发作频率[6]。FBM口服吸收90%以上，在组织中分布较好，40%从肝脏代谢，40%～49%原形从肾脏排出；成人3.6g/d，分3～4次服，老年及肾功能不全者酌减。该药尤适用于难治性癫痫的部分性与全身性发作；Dodson[7]报告FBM治疗儿童Lennox综合征12个月随访结果，约半数患儿发作频率减少50%，2/3儿童张力发作次数减少超过50%。常见的不良反应为恶心、厌食、困倦、头痛，还可出现感冒样症状，心悸、心动过速等，单用较与其它药合用副作用少，不良反应多为轻中度，继续用药逐渐减少[6]。
, http://www.100md.com
3.3.2 GBP 结构类似GABA，可通过血脑屏障而发挥作用，可控制各种癫痫发作，其最大优点是作用机制与常用抗凝癫痫药不同，合用时无相加的副作用，口服吸收迅速，不影响肝酶，易达稳定血浓度，但单独使用不比传统抗癫痫药好，对许多未能控制的癫痫患者，加用GBP可使治疗取得成功。潘映辐等[8]观察20例难治性癫痫患者加用GBP后发作较加药前减少，认为加用GBP是治疗难治性癫痫有效而安全的方法之一。副作用有嗜睡、头晕、共济失调、疲劳、眼球震颤、复视、恶心、呕吐等，长期应用耐受良好。有肾功能减退的老人要减量。停药无撤药症状报道，但为慎重起见，可于1周内逐渐减量至停药。
3.3.3 LTG 属叶酸拮抗剂，为强效抗癫痫药。1984年以来国外通过多中心的安慰剂对照和开放性添加治疗的临床研究说明它对难治性癫痫有显著的效果[9]。潘映辐等[10]应用LTG添加观察治疗难治性癫痫30例12～24周，总有效率为43.3%。认为该药对难治性癫痫疗效确切，其作用机理是通过调控钠通道，稳定膜电位，抑制以谷氨酸盐为主的兴奋性神经递质的病理性释放而发挥抗癫痫作用。一般不单用，而是在原用药基础上加用，成人剂量50mg/d，2周后增加为100mg/d，分2次服，维持量一般为200～400mg/d，常见副作用为皮疹、头晕、头痛、复视及恶心等，大多数不需要特殊处理或停药。
, http://www.100md.com
3.3.4 VGB VGB是GABA转氨酶不可逆性抑制剂，它可诱导与剂量有关的脑GABA浓度成倍增加；吸收迅速，治疗难治性癫痫可见发作频率明显减少。一般剂量为每天30～50mg/kg。Dalla Bernardina等[11]应用VGB治疗46例儿童难治性部分性癫痫，11例明显改善或发作消失，当VGB增量至每天80mg/kg时，癫痫发作减少过半的儿童由28例增至35例。
3.3.5 OCBZ 为卡马西平的衍生物，吸收迅速而安全，其作用机理是通过阻滞电压敏感性钠通道而发挥抗癫痫作用。此外，OCBZ对钾通道的作用可能也具有重要的临床意义。成人癫痫单剂口服维持量为600～1200mg/d，难治性癫痫剂量可以增加。Bulan等应用交叉设计研究了16例传统抗癫痫药物耐受病人，将卡马西平(平均量789mg/d)或OCBZ(平均量1112mg/d)加入常规治疗中，结果两组患者的癫痫发作频率均减少90%。其不良反应有皮肤过敏、头晕、发音困难、复视、疲劳、嗜睡、恶心等，但该类反应都是自限的，并且多与高剂量和长时间用药有关[12]。
, 百拇医药
3.3.6 TPM TPM是从果糖的D型镜像体中提取出的一种新型口服抗癫痫药。它口服吸收迅速，对于部分性癫痫有很好的疗效。其抗癫痫的作用机理目前认为有两种：一是对电压依赖式Na+或Ca2+离子通道起调节作用；二是加强GABAA所介导的Cl-内流。在美国，以TPM作为治疗顽固性部分性癫痫的添加药物取得良好的效果，最小有效剂量为200mg/d，400～600mg/d为最适宜的剂量，大于600mg/d剂量反应则不明[13,14]。副作用包括感觉异常，共济失调、眩晕、嗜睡、眼球震颤、复视、头痛、思维异常、体重下降以及恶心、腹泻、腹痛、口干等，国内目前也已应用于临床。
3.3.7 其它抗癫痫新药 其它抗癫痫新药如Zonisamide、Stiripentol、Remacemide、Losigamone等尚在研究或临床试用中，今后将会广泛使用和推广，并将逐渐进入国内临床，对难治性癫痫的治疗可能会有新的突破。
, http://www.100md.com
3.4 非抗癫痫药辅助治疗
3.4.1 钙离子拮抗剂 有学者在实验性癫痫中使用离子敏感电极研究方法证实。癫痫发作时，细胞外钙离子立即下降，细胞内钙离子增加，同时神经递质突触性释放也增加，从而提示癫痫发作中钙离子起着相当重要的作用[15]。而文献报道对难治性癫痫患儿用钙拮抗剂治疗获得了肯定疗效[16]。目前在癫痫治疗方面主要使用可通过血脑屏障的尼莫地平及氟桂嗪。于世杰等[17]报道用尼莫地平辅助治疗难治性癫痫大发作38例，总有效率达79%。说明钙离子拮抗剂辅助抗癫痫药物为今后治疗难治性癫痫提供了一个可选择的方法。
3.4.2 丙种球蛋白 癫痫与免疫的关系早已引起人们的重视，人们通过免疫方法制成实验性癫痫动物模型和已证明癫痫患者具有免疫异常。根据这一机理国外已有用球蛋白治疗癫痫成功的报道[18]。李爱云等用丙种球蛋白治疗难治性癫痫，近期有效率62.5%，远期有效率50%，认为其真正机理尚未明确，推测免疫球蛋白与神经组织结合后，可能起到稳定细胞膜电位的作用，但也不排除免疫球蛋白增强抗癫痫药在体内的转运和利用[19]。
, http://www.100md.com
3.4.3 氧自由基清除剂 研究证明，自由基与癫痫的发生，发展有着十分密切的关系[20]，癫痫灶内脂质过氧化物的增加和一些酶类的相对缺少是癫痫发生、发展的重要原因[21]。这一癫痫发生的自由基病理机制为癫痫的抗自由基治疗提供了理论依据。维生素E等自由基清除剂可抑制脑组织的氧化作用，还具有稳定细胞膜的作用，其抗癫痫作用已由动物实验与临床实践所证实；1984年Kovalenko等对24例难治性癫痫患儿，用随机、双盲、安慰剂对照的方法，加用维生素E(400IU/d)治疗进行研究，结果证明加用维生素E起到肯定的效果。金笑平等曾用维生素E治疗难治性癫痫49例，总有效率49%，无副作用[22]。
3.4.4 镁盐 镁在体内参与许多酶反应，并作为ATP酶的辅酶，在需能代谢过程中以及无氧代谢和蛋白质合成中起着非常重要的作用。临床和实验研究均显示镁缺乏可提高神经—肌肉的兴奋性，并能诱发癫痫活动。故合并低镁血症的癫痫病人，常规抗癫痫药治疗无效，镁剂治疗可有效地控制癫痫发作。有人建议对所有顽固性癫痫病人，抗癫痫药治疗无效时应检测其血清镁水平，同时考虑可能导致镁缺乏的因素，并给予积极治疗[23]。
, http://www.100md.com
总之，由于难治性癫痫的原因、发病机理的复杂性，临床上对该病也应采取多方面的综合治疗，以上介绍的药物和治疗方法无疑对治疗难治性癫痫提供了新的途径。但如单纯使用药物治疗仍不能控制，可考虑手术、迷走神经刺激疗法等，估计会取得较好的效果。即使如此，在难治性癫痫的治疗方面仍需今后在临床上不断地探索才能取得突破性进展。
参考文献：
[1] 渡边雅子.难治性癫痫的临床[J].日本医学介绍，1998；19(9)：394.
[2] Livingston JH. Management of intractable epilepsy [J]. Achives of Disease in Childhood，1991；66：1454.
[3] 吴逊，沈鼎烈.难治性癫痫[J].中华神经科杂志，1998；31(1)：4.
, 百拇医药
[4] Tishler DM. MDKI Gene Expression in Brain of Patients With Medically Intractabre Epilepsy [J]. Epilepsia，1995；36(1)：1.
[5] Ohtsuka Y. Treatment of Intractable Childhood Epilepsy with High-Dose Valproate [J]. Epilepsia，1992；33(1)：158.
[6] 唐荣福，于星.抗癫痫新药非氨酯的药理与临床[J].中国新药杂志，1996；5(2)：93～95.
[7] Dodson WE. Felbamafe in the Treatment of Lennox-Gastaut Syndrome: Results of a 12-Month Open-Label study Following a Randomized Chinical Trial[J]. Epilepsia，1993；34(suppl 11)：18.
, http://www.100md.com
[8] 潘映辐，陈葵，姬长莲，等.加用加巴喷丁治疗难治性癫痫的临床观察[J].中国神经精神疾病杂志，1998；24(2)：76.
[9] Binnie CD. The efficacy of Lamotrigine [J]. Rev Comtemp Pharmacother，1994；5：115.
[10] 潘映辐，姬长莲，陈葵，等.拉莫三嗪对难治性癫痫的临床观察[J].临床神经病学杂志，1996；9(2)：94.
[11] Dalla Bernardina B. Vigabatrin in Children [J]. Epilepsia，1995；36(7)：687.
[12] 张军，谢庆荣.抗癫痫新药—奥卡西平[J].国外医学(神经病学神经外科学分册)，1996；23(1)：37.
, http://www.100md.com
[13] Faught E. Topiramate Placebo-controlled doseranging trial in refractory Partial epilepsy Using 200-, 400-, and 600mg daily dosages[J]. Neurology，1996；46：1684.
[14] Privitera M. Topiramate Placebo-controlled doseranging trial in refractory Partial epilepsy Using 600-, 800-, and 1000mg daily dosages [J]. Neurology，1996；46：1678.
[15] 罗蔚锋.钙离子在癫痫发作的作用机制[J].临床神经病学杂志，1993；6(2)：121.
[16] 程百学，刘晖，孙宝善，等.抗癫痫药物的临床研究[J].脑与神经疾病杂志，1993；1(3)：155.
, http://www.100md.com
[17] 于世杰，丁锡田，王世纪，等.钙拮抗剂治疗难治性癫痫38例临床分析[J].临床脑电学杂志，1998；7(2)：109.
[18] Bedini R. Effects of globulin therapy in severely epileptic children [J]. Epilepsin，1985；26(1)：98.
[19] 李爱云，苏长海，许春胜，等.丙种球蛋白治疗难治性癫痫24例分析[J].滨州医学院学报，1997；20(1)：87.
[20] Muler M, Fontana A, Zibnden C, et al. Effect of interferon and hydrogen peroxide on CA3 Pyranide Cell in rat hippocampal slice Cultures [J]. Brain Research，1993；619：157.
, 百拇医药
[21] Willmore LJ, Rubin JJ, Effectfs of antipero-xidants on FeCl3-induced lipid peroxidation and focak edema in rat brain [J]. Exp Neurol，1984；83：62.
[22] 金笑平，杨卓，王佩珍.维生素E辅助治疗难治性部分性癫痫49例[J].中国实用内科杂志，1995；15(5)：298.
23 王淑贞，赵秀鹤.镁缺乏与癫痫发作[J].国外医学(神经病学神经外科学分册)，1997；24(1)：11.
收稿日期：1999-07-23, http://www.100md.com