硫辛酸类4个代表性化合物稳定性的计算
作者：高 恒1 王俊梅2 江幼岷 陈仕儒
单位：高 恒1 王俊梅2 济南军区总医院药理科，济南 250031；江幼岷 陈仕儒 军事医学科学院放射医学研究所，北京 100850
关键词：辐射防护剂；稳定性；分子力学；半经验分子轨道法；PM3
中国药物化学杂志990112 Calculation of the Chemical Stability of the 4 Typical Derivatives of Lipoic Acid
Gao Heng， Wang Junmei
(Department of Pharmacology,General Hospital of Ji′nan Military Command,Ji′nan 250031)
, http://www.100md.com
Jiang Youmin， Chen Shiru
(Institute of Radiation Medicine,Academy of Mitlitary Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract In order to find stable and new radioprotectors,the ring strains and low energy conformations of 4 typical compounds were obtained through computer-aided computing,and by means of molecular mechanics and semiempirical molecular orbital methods respectively.The difference of the stable properties has been explained by the comparison of the ring strains and low energy conformations.The feasibility of compound of A110 and 225 was affirmed.
, http://www.100md.com
Key words radioprotector;stability;molecular mechanices;semiempirical molecular orbital methods;PM3
6，8-二硫辛酸的衍生物(A110，225)作为有效的电辐射防护剂〔1〕，已广泛地应用于军事及和平事业中，其中(225)容易形成分子间二硫多聚物，对于制备、质量控制以及实际应用都极为不利〔1〕.5，8-二硫辛酸的衍生物(A11，A12)不仅化学性质稳定，而且具有明显的辐射防护作用〔1〕.应用分子力学方法和PM3方法〔2～4〕，借助计算机进行计算，得到了上述4个化合物的环张力及其低能构象，从理论上讨论了这4个化合物的稳定性差异，特别是同属于五员环状二硫结构的(A110)和(225)稳定性差异的空间和电子性质.理论上肯定了(A110)和(225)之间可以聚合，讨论了(A110)和(225)组成复方的可行性.
环张力计算
, http://www.100md.com
采用简化的系统搜索方法进行搜索得到低能构象，在Tripos力场〔5〕中进行分子力学优化，收敛标准为Gradient=0.001 kcal/mol*nm，力常数为200 kcal/mol*nm，在力场中改变S—S键长，得到能量-键长双曲线，可知：六员环状二硫衍生物低能构象的张力分别比五员环状二硫衍生物低7.726 kcal/mol(A110-A11)，8.41 kcal/mol(225-A12)，说明六员环状二硫结构比五员环状二硫结构稳定.但不能解释同是五员环状二硫结构，(225)易发生聚合而(A110)稳定的原因.
量子力学计算
应用MOPAC 5.0软件包中的PM3方法〔3，4〕，对4个化合物的低能构象进行量子力学计算，比较电子性质和空间性质.有关参数见表1、表2、表3.
Tab.1 List of partial electron property and space property
, 百拇医药
Compd.
Charge
Dipole(Debye)
Twistangle(°)
S\-1
S\-2
C①
X
Total
C4—C3—S2—S1
A110
, 百拇医药
-0.0 146
-0.0 531
0.2 612
0.533
2.615
-157.582
225
-0.0 270
-0.0 652
0.3 738
0.971
2.636
, 百拇医药
-124.837
A11
-0.0 272
-0.0 319
0.2 579
5.999
6.157
-154.242
A12
-0.0 273
-0.0 349
0.3 466
, http://www.100md.com
-2.720
6.491
-152.637
①Carbonyl carbonic atomsTab.2 List of main 3D datas of partial atoms Atom
x
y
z
A110
225
A110
225
, 百拇医药
A110
225
S1
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
S2
2.0 775
2.0 709
, http://www.100md.com
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
C3
2.2 327
2.3 132
1.8 562
1.8 533
0.0 000
0.0 000
C4
, http://www.100md.com
3.5 580
3.1 856
2.2 812
2.3 143
-0.5 426
-1.1 574
C5
4.7 228
4.6 184
1.9 250
1.8 213
0.4 057
, 百拇医药
-1.0 232
C6
6.0 529
5.4 706
2.4 347
2.3 101
-0.1 270
-2.1 834
C7
7.1 944
6.8 878
2.0 123
, http://www.100md.com
1.7 718
0.7 811
-2.0 754
C8
8.5 458
7.7 729
2.5 009
2.2 812
0.2 910
-3.1 907
O9
8.7 600
, http://www.100md.com
1.3 962
-3.5 138
N9
9.7 085
1.7 888
0.7 265
C①
9.6 549
10.808
1.0 405
-1.5 042
2.0 147
, 百拇医药
-6.8 323
①Last carbonic atoms of the side chainsTab.3 Contribution of S atom to localized HOMO and energy of HOMO and LUMO Compd.
C①1
C②2
Ctotal
ELUMO
EHOMO
A110
<0.0 001
, 百拇医药
<0.0 001
<0.0 001
-8.538
-1.846
225
0.9 918
<0.001
0.9 918
-8.038
-1.806
A11
0.0 074
, http://www.100md.com
0.9 813
0.9 987
-8.698
-1.842
A12
0.0 067
0.9 824
0.9 891
-8.788
-2.012
①Contribution of S\-1 atom orbital to localized HOMO ②Contribution of S\-2 atom orbital to localized HOMO 由表1知(A110)和(225)的两个硫原子和羰基碳原子的净电荷差别很大，主要由于(225)为酯类化合物，(A110)是酰胺类化合物，氧的电负性较大，导致(225)的羰基碳原子带有较多的正电荷，影响S—S键的电子云发生转移，电子密度发生变化.偶极直接反映了化合物的电子密度的分布情况，由表1知(225)间S—S键方向的碰撞机会较多.(225)的二面角C4-C3-S2-S1异常的小(见表1)，表2说明(225)的长侧链远离了C3，S2，S1所在的平面，没有给聚合反应造成位阻，而(A110)的较短的侧链对聚合反应有一定的位阻.由表3知两个硫原子的原子轨道对(A110)的定域HOMO基本没有贡献，即(A110)基本没有可能发生聚合.
, 百拇医药
上述4个化合物在室温自然条件下放置，观察稳定性〔6〕，与本文计算结果相一致.
(A110)和(225)复方研究的可行性
(A110)和(225)之间的前线轨道能量差值ΔE(LUMO-HOMO)：6.192 eV(A110-225)，6.732 eV(225-A110).根据福井的前线轨道理论〔7〕：理论上(A110)和(225)之间的聚合不可能发生，但由于讨论的是低能构象，所以在自然条件下，(A110)和(225)之间的聚合有可能发生.由分子轨道理论出发两者之间的聚合反应有两种：其一，(A110)的HOMO和(225)的LUMO；其二(225)的HOMO和(A110)的LUMO.第一种，由于(A110)的两个硫原子的原子轨道对其定域HOMO基本没有贡献，所以不可能发生反应；而第二种，(225)的两个硫原子的原子轨道对其定域HOMO的贡献在0.99左右，有可能发生反应.从(A110)的三维立体图可知，(A110)的侧链主要是对2号硫原子产生位阻，聚合时，(225)可以从1号硫原子处进攻，避免了(A110)的侧链产生的位阻，易发生反应.笔者认为二聚体较易生成，生成三聚体时，位阻很大，不易发生反应.(A110)和(225)的复方即有两者的单体，又有两者的聚合物，辐射防护作用机理则可能即有(225)的作用机理，又有(A110)的作用机理，两种作用机理同时起作用，从而有可能增强辐射防护效果.
, 百拇医药
1通讯联系人 2北京大学化学与分子工程学院，北京 100871
参考文献
[1] 江幼岷，戴昌世，谢顺华，等.1，2-二硫环己烷-3-脂肪酸衍生物的合成及其抗辐射作用的研究.中华放射医学与防护杂志，1992，12(2)：117～119
[2] 王俊梅，叶学其.内啡肽-morphiception的构象和量子力学研究.药学学报，1996，31(7)：502～504
[3] James JP Steward.Semiempirical molecular orbital methods.In:kenny BL,Donald B eds.Reviews in computational chemistry. Vol.1.New York:VCH,1990.45
, http://www.100md.com
[4] Michael C Zerner. Semiempirical molecular orbital methods.In:kenny BL,Donald B eds.Reviews in computational chemistry Vol.2.New York:VCH,1990.314
[5] Tripos Associates Inc.Tutorial manual SYBYL molecular modeling software version 6.St.Louis,Missouri,USA,Tripos Association,Inc,1992.51
[6] 高恒，王景祥，毛利新，等.硫辛酸类代表性化合物的抗放作用及稳定性.前卫医药杂志，1997，14(3)：170～172
[7] 赖城明.量子有机化学导论.北京：高等教育出版社，1987.413
收稿日期:1998-07-17, 百拇医药(高 恒1 王俊梅2 江幼岷 陈仕儒)
单位：高 恒1 王俊梅2 济南军区总医院药理科，济南 250031；江幼岷 陈仕儒 军事医学科学院放射医学研究所，北京 100850
关键词：辐射防护剂；稳定性；分子力学；半经验分子轨道法；PM3
中国药物化学杂志990112 Calculation of the Chemical Stability of the 4 Typical Derivatives of Lipoic Acid
Gao Heng， Wang Junmei
(Department of Pharmacology,General Hospital of Ji′nan Military Command,Ji′nan 250031)
, http://www.100md.com
Jiang Youmin， Chen Shiru
(Institute of Radiation Medicine,Academy of Mitlitary Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract In order to find stable and new radioprotectors,the ring strains and low energy conformations of 4 typical compounds were obtained through computer-aided computing,and by means of molecular mechanics and semiempirical molecular orbital methods respectively.The difference of the stable properties has been explained by the comparison of the ring strains and low energy conformations.The feasibility of compound of A110 and 225 was affirmed.
, http://www.100md.com
Key words radioprotector;stability;molecular mechanices;semiempirical molecular orbital methods;PM3
6，8-二硫辛酸的衍生物(A110，225)作为有效的电辐射防护剂〔1〕，已广泛地应用于军事及和平事业中，其中(225)容易形成分子间二硫多聚物，对于制备、质量控制以及实际应用都极为不利〔1〕.5，8-二硫辛酸的衍生物(A11，A12)不仅化学性质稳定，而且具有明显的辐射防护作用〔1〕.应用分子力学方法和PM3方法〔2～4〕，借助计算机进行计算，得到了上述4个化合物的环张力及其低能构象，从理论上讨论了这4个化合物的稳定性差异，特别是同属于五员环状二硫结构的(A110)和(225)稳定性差异的空间和电子性质.理论上肯定了(A110)和(225)之间可以聚合，讨论了(A110)和(225)组成复方的可行性.
环张力计算, http://www.100md.com
采用简化的系统搜索方法进行搜索得到低能构象，在Tripos力场〔5〕中进行分子力学优化，收敛标准为Gradient=0.001 kcal/mol*nm，力常数为200 kcal/mol*nm，在力场中改变S—S键长，得到能量-键长双曲线，可知：六员环状二硫衍生物低能构象的张力分别比五员环状二硫衍生物低7.726 kcal/mol(A110-A11)，8.41 kcal/mol(225-A12)，说明六员环状二硫结构比五员环状二硫结构稳定.但不能解释同是五员环状二硫结构，(225)易发生聚合而(A110)稳定的原因.
量子力学计算
应用MOPAC 5.0软件包中的PM3方法〔3，4〕，对4个化合物的低能构象进行量子力学计算，比较电子性质和空间性质.有关参数见表1、表2、表3.
Tab.1 List of partial electron property and space property
, 百拇医药
Compd.
Charge
Dipole(Debye)
Twistangle(°)
S\-1
S\-2
C①
X
Total
C4—C3—S2—S1
A110
, 百拇医药
-0.0 146
-0.0 531
0.2 612
0.533
2.615
-157.582
225
-0.0 270
-0.0 652
0.3 738
0.971
2.636
, 百拇医药
-124.837
A11
-0.0 272
-0.0 319
0.2 579
5.999
6.157
-154.242
A12
-0.0 273
-0.0 349
0.3 466
, http://www.100md.com
-2.720
6.491
-152.637
①Carbonyl carbonic atomsTab.2 List of main 3D datas of partial atoms Atom
x
y
z
A110
225
A110
225
, 百拇医药
A110
225
S1
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
S2
2.0 775
2.0 709
, http://www.100md.com
0.0 000
0.0 000
0.0 000
0.0 000
C3
2.2 327
2.3 132
1.8 562
1.8 533
0.0 000
0.0 000
C4
, http://www.100md.com
3.5 580
3.1 856
2.2 812
2.3 143
-0.5 426
-1.1 574
C5
4.7 228
4.6 184
1.9 250
1.8 213
0.4 057
, 百拇医药
-1.0 232
C6
6.0 529
5.4 706
2.4 347
2.3 101
-0.1 270
-2.1 834
C7
7.1 944
6.8 878
2.0 123
, http://www.100md.com
1.7 718
0.7 811
-2.0 754
C8
8.5 458
7.7 729
2.5 009
2.2 812
0.2 910
-3.1 907
O9
8.7 600
, http://www.100md.com
1.3 962
-3.5 138
N9
9.7 085
1.7 888
0.7 265
C①
9.6 549
10.808
1.0 405
-1.5 042
2.0 147
, 百拇医药
-6.8 323
①Last carbonic atoms of the side chainsTab.3 Contribution of S atom to localized HOMO and energy of HOMO and LUMO Compd.
C①1
C②2
Ctotal
ELUMO
EHOMO
A110
<0.0 001
, 百拇医药
<0.0 001
<0.0 001
-8.538
-1.846
225
0.9 918
<0.001
0.9 918
-8.038
-1.806
A11
0.0 074
, http://www.100md.com
0.9 813
0.9 987
-8.698
-1.842
A12
0.0 067
0.9 824
0.9 891
-8.788
-2.012
①Contribution of S\-1 atom orbital to localized HOMO ②Contribution of S\-2 atom orbital to localized HOMO 由表1知(A110)和(225)的两个硫原子和羰基碳原子的净电荷差别很大，主要由于(225)为酯类化合物，(A110)是酰胺类化合物，氧的电负性较大，导致(225)的羰基碳原子带有较多的正电荷，影响S—S键的电子云发生转移，电子密度发生变化.偶极直接反映了化合物的电子密度的分布情况，由表1知(225)间S—S键方向的碰撞机会较多.(225)的二面角C4-C3-S2-S1异常的小(见表1)，表2说明(225)的长侧链远离了C3，S2，S1所在的平面，没有给聚合反应造成位阻，而(A110)的较短的侧链对聚合反应有一定的位阻.由表3知两个硫原子的原子轨道对(A110)的定域HOMO基本没有贡献，即(A110)基本没有可能发生聚合.
, 百拇医药
上述4个化合物在室温自然条件下放置，观察稳定性〔6〕，与本文计算结果相一致.
(A110)和(225)复方研究的可行性
(A110)和(225)之间的前线轨道能量差值ΔE(LUMO-HOMO)：6.192 eV(A110-225)，6.732 eV(225-A110).根据福井的前线轨道理论〔7〕：理论上(A110)和(225)之间的聚合不可能发生，但由于讨论的是低能构象，所以在自然条件下，(A110)和(225)之间的聚合有可能发生.由分子轨道理论出发两者之间的聚合反应有两种：其一，(A110)的HOMO和(225)的LUMO；其二(225)的HOMO和(A110)的LUMO.第一种，由于(A110)的两个硫原子的原子轨道对其定域HOMO基本没有贡献，所以不可能发生反应；而第二种，(225)的两个硫原子的原子轨道对其定域HOMO的贡献在0.99左右，有可能发生反应.从(A110)的三维立体图可知，(A110)的侧链主要是对2号硫原子产生位阻，聚合时，(225)可以从1号硫原子处进攻，避免了(A110)的侧链产生的位阻，易发生反应.笔者认为二聚体较易生成，生成三聚体时，位阻很大，不易发生反应.(A110)和(225)的复方即有两者的单体，又有两者的聚合物，辐射防护作用机理则可能即有(225)的作用机理，又有(A110)的作用机理，两种作用机理同时起作用，从而有可能增强辐射防护效果.
, 百拇医药
1通讯联系人 2北京大学化学与分子工程学院，北京 100871
参考文献
[1] 江幼岷，戴昌世，谢顺华，等.1，2-二硫环己烷-3-脂肪酸衍生物的合成及其抗辐射作用的研究.中华放射医学与防护杂志，1992，12(2)：117～119
[2] 王俊梅，叶学其.内啡肽-morphiception的构象和量子力学研究.药学学报，1996，31(7)：502～504
[3] James JP Steward.Semiempirical molecular orbital methods.In:kenny BL,Donald B eds.Reviews in computational chemistry. Vol.1.New York:VCH,1990.45
, http://www.100md.com
[4] Michael C Zerner. Semiempirical molecular orbital methods.In:kenny BL,Donald B eds.Reviews in computational chemistry Vol.2.New York:VCH,1990.314
[5] Tripos Associates Inc.Tutorial manual SYBYL molecular modeling software version 6.St.Louis,Missouri,USA,Tripos Association,Inc,1992.51
[6] 高恒，王景祥，毛利新，等.硫辛酸类代表性化合物的抗放作用及稳定性.前卫医药杂志，1997，14(3)：170～172
[7] 赖城明.量子有机化学导论.北京：高等教育出版社，1987.413
收稿日期:1998-07-17, 百拇医药(高 恒1 王俊梅2 江幼岷 陈仕儒)