亚低温对肝缺血再灌注损伤的保护作用
作者：何劲松 姜立华 杨新 吕新生 徐明清 赖家骏 杨献群
单位：何劲松(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；姜立华(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；新(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；徐明清(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；赖家骏(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；杨献群(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；吕新生(湖南医科大学附属湘雅医院普外科，湖南 长沙 410008)
关键词：再灌注损伤/预防和控制；低温；人工；肝功能减轻；疾病模型；动物
中国普通外科杂志000212 摘 要：目的 探讨亚低温对肝缺血再灌注损伤的保护作用机制。方法 将18只犬随机分为3组：非缺血对照组(n=6)、缺血再灌注组(n=6)和亚低温处理组(肝周充填碎冰块造成肝脏亚低温，n=6)。对各组肝上下腔静脉血进行谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LHD)以及丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性及总抗氧化(TAX)能力测定。结果 全肝缺血再灌注后ALT，AST，LDH和MDA含量明显上升(P<0.01)，SOD，CAT，GSH-PX活性及TAX能力明显下降(P<0.01)；而亚低温处理组与缺血再灌注组比较，ALT，AST，LDH和MDA含量明显下降(P<0.01)，SOD，CAT，GSH-PX活性及TAX能力明显上升(P<0.01,P<0.05)。结论 亚低温能增强肝组织自身抗氧化能力，减轻肝缺血再灌注后氧自由基对肝脏的损伤。
, 百拇医药
分类号：R619.9；R614.25 文献标识码：A
文章编号：1005-6947(2000)02-0132-03
Protective effect of mild hypothermia on liver injury of
hepatic ischemia-reperfusion
HE Jin-song, JIANG Li-hua, YANG Xin, XU Ming-qing,LAI Jia-jun, YANG Xian-qun
(Department of General Surgery, The People's Hospital of Yuebei, Shaoguan, Guangdong 512026, China)
, 百拇医药
LU Xin-sheng
(Department of General Surgery, Affiliated Xiangya Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410008, China)
Abstract：Objective To study the mechanisms of protective effect of mild hypothermia on hepatic ischemia-reperfusion(I-R) injury. Methods Eighteen dogs were randomly divided into three groups: nonischemic control(C) group(n=6), ischemia-reperfusion(I-R) group(n=6) and mild hypothermia treatment(MHTT) group(n=6). The measurement were taken in all the three groups for the content of the marker enzymes of liver damage(ALT，AST，LDH) and malondialdehyde(MDA), and activities of superoxide dismutase(SOD), catalase(CAT), glutathione peroxidase(GSH-PX)，total antioxidase(TAX) in inferior vena cava blood above liver.Results Aftre I-R, the content of ALT, AST, LDH and MDA were significantly elevated(P<0.01), SOD, CAT, GSH-PX, ACT activeties declined obviously(P<0.01), but the content of ALT，AST，LDH and MDA obviously lowered in MHTT group than that in I-R group(P<0.01); and the content of SOD,CAT, GSH-PX, ACT activeties were obviously higher than that in I-R group(P<0.01, P<0.05). Conclusions Mild hypothermia may enhance liver ability of oxidation-resistance, and reduce the oxygen free radical injury to liver after ischemia-reperfusion.
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Key words：REPERFUSION INJURY/prev；HYPOTHERMIA,ARTIFICAL；INDUCED LIVER FUNCTION；DISEASES MODELS,ANIMAL▲
肝脏缺血再灌注(I/R)损伤是临床上经常遇到的问题，预防和治疗I/R损伤是近年来临床和实验研究的热点。低温下肝脏缺血时间可延长到120min，中度低温对肝脏的保护作用效果确切[1，2]，但因其在应用中难于管理和引起的并发症而受到限制[3]。近年来，将亚低温应用于临床取得了一些满意结果，亚低温对脑I/R损伤的保护作用得到证实[4]，对于亚低温能否在肝脏I/R后有效地抑制氧自由基生成和脂质过氧化反应，作者在犬全肝I/R损伤模型上对亚低温进行了研究。
1 材料与方法
1.1 实验方法与动物分组
, 百拇医药
健康成年杂 种犬18条，雌雄不拘，体重9.5～11.5kg，采用静脉注射硫贲妥钠(15～25mg/kg)后气管插管，控制呼吸，潮气量为10～15ml/kg，安置直肠测温和肝中央测温探头，温度监测采用WD-89-Ⅱ型精密温度监测仪；行左侧股动脉插管测平均动脉压。采用Pringle氏法复制肝缺血再灌注犬动物模型。
将18只犬随机分为3组：
(1)A组 非缺血对照组(n=6)，开腹后即抽取肝上下腔静脉血检测。
(2)B组 缺血再灌注组(n=6)，游离第一肝门，以止血带绕扎肝十二指肠韧带，阻断入肝血流造成肝缺血，松开止血带为肝脏再灌注，肝脏缺血持续60min，再灌注30min抽取肝上下腔静脉血检测。
(3)C组 亚低温组(n=6)，全肝缺血前肝周充填碎冰块造成肝脏亚低温(33～35℃)，其他处理同B组。
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1.2 主要试剂
谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)以及丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性及总抗氧化(TAX)能力试剂盒均购自南京聚力生物医学工程研究所，测定严格按随试剂盒提供的说明书进行操作。
1.3 统计学方法
两组间均数比较用t检验，多样本均数比较用单因素方差分析，均数间两两比较用q检验，全部数据均经SPSS 8.0软件统计分析。
2 结 果
2.1 温度
A组实验过程直肠温维持在36.2～37.6℃，平均36.9℃；肝中央温度36.0～37.0℃，平均36.6℃。B组肝门阻断前直肠温 36.3～37.8℃，平均37.0℃；肝中央温度36.2～37.2℃，平均36.8℃；阻断60min后直肠温36.0～37.5℃，平均36.6℃； 肝中央温度34.5～35.6℃，平均35.2℃；再灌注30min后直肠温36.2～37.8℃，平均37.0℃；肝中央温度36.0～37.2℃， 平均36.7℃。C组降温前直肠温36.2～37.8℃，平均37.0℃； 肝中央温度36.1～37.2℃，平均36.7℃；降温后维持直肠温33.5～35.8℃，平均34.7℃；肝中央温度直肠33.1～35.30℃，平均34.3℃。
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2.2 股动脉压
A组维持在118.5～138mmHg，平均127.5mmHg。 B组阻断时为39～60mmHg，平均51.8mmHg；再灌后为63～90.8mmHg，平均75.8mmHg。C组阻断时为39.8～61.5mmHg，平均51.8mmHg； 再灌后为64.5～91.5mmHg，平均77.32mmHg。
2.3 肝上下腔静脉血ALT，AST，LDH值
B，C组ALT，AST，LDH均明显高于A组(P<0.01)，但C组ALT，AST，LDH明显低于B组(P<0.01)(表1)。
表1 3组肝上下腔静脉血ALT，AST，LDH比较(U/L) 组别
n
ALT
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AST
LDH
P值
A
6
46.24±8.31
91.41±12.53
249.30±44.59
<0.01
<0.01
B
6
1263.74±113.57
, http://www.100md.com
2661.95±244.51
3233.54±162.52
C
6
798.99±119.79
1612.03±105.87
2938.73±74.64
B，C组ALT，AST，LDH均明显高于A组(P<0.01)，但C组ALT，AST，LDH明显低于B组(P<0.01)(表1)。
2.4 肝上下腔静脉血MDA和SOD，CAT，GSH-PX，TAX值
B，C组MDA明显高于A组(P<0.01)，但C组明显低于B组(P<0.01)；B， C组SOD，CAT，GSH-PX，TAX均明显低于A组(P<0.01)， 但C组明显高于B组(P<0.01，P<0.05)(表2)。表2 3组肝上下腔静脉血MDA和SOD，CAT，GSH-PX，TAX比较 组别
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n
MDA(nmol/ml)
SOD(MU/ml)
CAT(U/g)
GSH-PX(U/L)
TAX(U/ml)
P值
A
6
5.09±0.70
100.25±9.28
31.34±4.93
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187.33±6.60
25.58±3.10
<0.01
<0.05
B
6
13.09±1.78
76.06±5.71
14.14±4.23
97.15±7.16
11.83±1.65
C
, 百拇医药
6
8.89±0.52
86.46±8.49
22.10±3.34
125.87±6.25
18.98±1.23
3 讨 论
组织缺血时，可以产生大量的氧自由基，作用于生物膜发生脂质过氧化，产生MDA等有毒醛基产物攻击细胞膜及细胞内结构，导致组织细胞损害[5]。肝脏缺血再灌注损伤中，氧自由基的大量生成和脂质过氧化的毒性作用可能是肝损害的重要原因之一。本研究结果显示，缺血对照组ALT，AST，LDH和MDA含量显著增高，反映了肝脏缺血再灌注后肝组织脂质过氧化反应大为增强，肝组织损害明显，而SOD，CAT，GSH-PX活性和TAX能力明显降低，则可能与缺血再灌注后肝组织氧自由基增加，SOD被部分消耗，以及氧自由基及其代谢产物破坏抗氧化酶，总抗氧化能力下降有关。
, 百拇医药
研究表明，低温可以从多途径、多环节抑制氧自由基的产生及其引发的连锁反应[4]。在肝脏缺血再灌注中，低温可能通过抑制肝组织氧自由基的产生，减少对SOD的消耗；肝细胞内富含CAT，GSH-PX等多种抗氧化酶[6]，低温亦可能通过保护CAT，GSH-PX等抗氧化酶来对SOD起保护作用，通过增强机体抗氧化能力，从而减轻脂质过氧化反应，使脂质过氧化反应的终产物减少，减轻对细胞的损害[7]。近年来的研究表明，亚低温对脑等I/R所致氧自由基损害有一定的保护作用[4]，本研究结果显示，亚低温对肝脏I/R损伤同样有保护作用，亚低温组MDA明显低于缺血再灌注组，而SOD，CAT，GSH-PX活性及总抗氧化能力却明显增高，证实了亚低温同样可有效抑制肝脏因I/R所致的肝组织脂质过氧化反应，减轻氧自由基生成所致的损害，对肝脏I/R损伤有保护作用。本研究结果与Pichlmayr等[1]报道的中度低温对肝脏的保护作用实验结果相似，为临床上将亚低温用于预防和治疗肝脏I/R损伤提供了有力的依据。■
, http://www.100md.com
作者简介：何劲松(1968-)，男，湖南永州人，广东省粤北人民医院主治医师，硕士，从事肝胆胰方面研究。
参考文献：
[1]Pichlmayr R, Hauss HG, Vbernatis G, et al. Technique and preliminary results of extracorporeal liver surgery(bench procedure) and of surgery on the insitu perfused liver[J]. Br J Surg, 1990,77(1):21～26.
[2]曹绣虎，黄洁夫.常温与低温灌注下的全肝血流阻断比较实验[J].中山医科大学学报，1990，2(1)：49～51.
[3]Safer P. Cerebral resuscitation after cardiac arrest: research initiativers and future directions[J]. Ann Emerg Med, 1993,22(5):824～828.
, 百拇医药
[4]郭曲练，潭秀娟，蔡宏伟，等.亚低温对完全性脑缺血再灌注后丙二醛含量和超氧化物歧化酶的影响[J].中华创伤杂志，1997，13(1)：10～12.
[5]尤家禄.自由基与肿瘤[A].见：潘世坤，罗正曜.病理生理学进展(三)[M].北京：人民出版社，1987.97～103.
[6]Marklund S. Distribution of Cu, Zn-SOD in human tissue[J]. Acta Physiol Scand(Suppl), 1980,492(1):19～23.
[7]王文杰.超氧自由基与超氧化物歧化酶[J].生理科学进展，1985，16(3)：196～199.
收稿日期：1999-12-14
修稿日期：2000-01-07, 百拇医药
单位：何劲松(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；姜立华(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；新(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；徐明清(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；赖家骏(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；杨献群(广东省粤北人民医院普外科，广东 韶关 512026)；吕新生(湖南医科大学附属湘雅医院普外科，湖南 长沙 410008)
关键词：再灌注损伤/预防和控制；低温；人工；肝功能减轻；疾病模型；动物
中国普通外科杂志000212 摘 要：目的 探讨亚低温对肝缺血再灌注损伤的保护作用机制。方法 将18只犬随机分为3组：非缺血对照组(n=6)、缺血再灌注组(n=6)和亚低温处理组(肝周充填碎冰块造成肝脏亚低温，n=6)。对各组肝上下腔静脉血进行谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LHD)以及丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性及总抗氧化(TAX)能力测定。结果 全肝缺血再灌注后ALT，AST，LDH和MDA含量明显上升(P<0.01)，SOD，CAT，GSH-PX活性及TAX能力明显下降(P<0.01)；而亚低温处理组与缺血再灌注组比较，ALT，AST，LDH和MDA含量明显下降(P<0.01)，SOD，CAT，GSH-PX活性及TAX能力明显上升(P<0.01,P<0.05)。结论 亚低温能增强肝组织自身抗氧化能力，减轻肝缺血再灌注后氧自由基对肝脏的损伤。
, 百拇医药
分类号：R619.9；R614.25 文献标识码：A
文章编号：1005-6947(2000)02-0132-03
Protective effect of mild hypothermia on liver injury of
hepatic ischemia-reperfusion
HE Jin-song, JIANG Li-hua, YANG Xin, XU Ming-qing,LAI Jia-jun, YANG Xian-qun
(Department of General Surgery, The People's Hospital of Yuebei, Shaoguan, Guangdong 512026, China)
, 百拇医药
LU Xin-sheng
(Department of General Surgery, Affiliated Xiangya Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410008, China)
Abstract：Objective To study the mechanisms of protective effect of mild hypothermia on hepatic ischemia-reperfusion(I-R) injury. Methods Eighteen dogs were randomly divided into three groups: nonischemic control(C) group(n=6), ischemia-reperfusion(I-R) group(n=6) and mild hypothermia treatment(MHTT) group(n=6). The measurement were taken in all the three groups for the content of the marker enzymes of liver damage(ALT，AST，LDH) and malondialdehyde(MDA), and activities of superoxide dismutase(SOD), catalase(CAT), glutathione peroxidase(GSH-PX)，total antioxidase(TAX) in inferior vena cava blood above liver.Results Aftre I-R, the content of ALT, AST, LDH and MDA were significantly elevated(P<0.01), SOD, CAT, GSH-PX, ACT activeties declined obviously(P<0.01), but the content of ALT，AST，LDH and MDA obviously lowered in MHTT group than that in I-R group(P<0.01); and the content of SOD,CAT, GSH-PX, ACT activeties were obviously higher than that in I-R group(P<0.01, P<0.05). Conclusions Mild hypothermia may enhance liver ability of oxidation-resistance, and reduce the oxygen free radical injury to liver after ischemia-reperfusion.
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Key words：REPERFUSION INJURY/prev；HYPOTHERMIA,ARTIFICAL；INDUCED LIVER FUNCTION；DISEASES MODELS,ANIMAL▲
肝脏缺血再灌注(I/R)损伤是临床上经常遇到的问题，预防和治疗I/R损伤是近年来临床和实验研究的热点。低温下肝脏缺血时间可延长到120min，中度低温对肝脏的保护作用效果确切[1，2]，但因其在应用中难于管理和引起的并发症而受到限制[3]。近年来，将亚低温应用于临床取得了一些满意结果，亚低温对脑I/R损伤的保护作用得到证实[4]，对于亚低温能否在肝脏I/R后有效地抑制氧自由基生成和脂质过氧化反应，作者在犬全肝I/R损伤模型上对亚低温进行了研究。
1 材料与方法
1.1 实验方法与动物分组
, 百拇医药
健康成年杂 种犬18条，雌雄不拘，体重9.5～11.5kg，采用静脉注射硫贲妥钠(15～25mg/kg)后气管插管，控制呼吸，潮气量为10～15ml/kg，安置直肠测温和肝中央测温探头，温度监测采用WD-89-Ⅱ型精密温度监测仪；行左侧股动脉插管测平均动脉压。采用Pringle氏法复制肝缺血再灌注犬动物模型。
将18只犬随机分为3组：
(1)A组 非缺血对照组(n=6)，开腹后即抽取肝上下腔静脉血检测。
(2)B组 缺血再灌注组(n=6)，游离第一肝门，以止血带绕扎肝十二指肠韧带，阻断入肝血流造成肝缺血，松开止血带为肝脏再灌注，肝脏缺血持续60min，再灌注30min抽取肝上下腔静脉血检测。
(3)C组 亚低温组(n=6)，全肝缺血前肝周充填碎冰块造成肝脏亚低温(33～35℃)，其他处理同B组。
, 百拇医药
1.2 主要试剂
谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)以及丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性及总抗氧化(TAX)能力试剂盒均购自南京聚力生物医学工程研究所，测定严格按随试剂盒提供的说明书进行操作。
1.3 统计学方法
两组间均数比较用t检验，多样本均数比较用单因素方差分析，均数间两两比较用q检验，全部数据均经SPSS 8.0软件统计分析。
2 结 果
2.1 温度
A组实验过程直肠温维持在36.2～37.6℃，平均36.9℃；肝中央温度36.0～37.0℃，平均36.6℃。B组肝门阻断前直肠温 36.3～37.8℃，平均37.0℃；肝中央温度36.2～37.2℃，平均36.8℃；阻断60min后直肠温36.0～37.5℃，平均36.6℃； 肝中央温度34.5～35.6℃，平均35.2℃；再灌注30min后直肠温36.2～37.8℃，平均37.0℃；肝中央温度36.0～37.2℃， 平均36.7℃。C组降温前直肠温36.2～37.8℃，平均37.0℃； 肝中央温度36.1～37.2℃，平均36.7℃；降温后维持直肠温33.5～35.8℃，平均34.7℃；肝中央温度直肠33.1～35.30℃，平均34.3℃。
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2.2 股动脉压
A组维持在118.5～138mmHg，平均127.5mmHg。 B组阻断时为39～60mmHg，平均51.8mmHg；再灌后为63～90.8mmHg，平均75.8mmHg。C组阻断时为39.8～61.5mmHg，平均51.8mmHg； 再灌后为64.5～91.5mmHg，平均77.32mmHg。
2.3 肝上下腔静脉血ALT，AST，LDH值
B，C组ALT，AST，LDH均明显高于A组(P<0.01)，但C组ALT，AST，LDH明显低于B组(P<0.01)(表1)。
表1 3组肝上下腔静脉血ALT，AST，LDH比较(U/L) 组别
n
ALT
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AST
LDH
P值
A
6
46.24±8.31
91.41±12.53
249.30±44.59
<0.01
<0.01
B
6
1263.74±113.57
, http://www.100md.com
2661.95±244.51
3233.54±162.52
C
6
798.99±119.79
1612.03±105.87
2938.73±74.64
B，C组ALT，AST，LDH均明显高于A组(P<0.01)，但C组ALT，AST，LDH明显低于B组(P<0.01)(表1)。
2.4 肝上下腔静脉血MDA和SOD，CAT，GSH-PX，TAX值
B，C组MDA明显高于A组(P<0.01)，但C组明显低于B组(P<0.01)；B， C组SOD，CAT，GSH-PX，TAX均明显低于A组(P<0.01)， 但C组明显高于B组(P<0.01，P<0.05)(表2)。表2 3组肝上下腔静脉血MDA和SOD，CAT，GSH-PX，TAX比较 组别
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n
MDA(nmol/ml)
SOD(MU/ml)
CAT(U/g)
GSH-PX(U/L)
TAX(U/ml)
P值
A
6
5.09±0.70
100.25±9.28
31.34±4.93
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187.33±6.60
25.58±3.10
<0.01
<0.05
B
6
13.09±1.78
76.06±5.71
14.14±4.23
97.15±7.16
11.83±1.65
C
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6
8.89±0.52
86.46±8.49
22.10±3.34
125.87±6.25
18.98±1.23
3 讨 论
组织缺血时，可以产生大量的氧自由基，作用于生物膜发生脂质过氧化，产生MDA等有毒醛基产物攻击细胞膜及细胞内结构，导致组织细胞损害[5]。肝脏缺血再灌注损伤中，氧自由基的大量生成和脂质过氧化的毒性作用可能是肝损害的重要原因之一。本研究结果显示，缺血对照组ALT，AST，LDH和MDA含量显著增高，反映了肝脏缺血再灌注后肝组织脂质过氧化反应大为增强，肝组织损害明显，而SOD，CAT，GSH-PX活性和TAX能力明显降低，则可能与缺血再灌注后肝组织氧自由基增加，SOD被部分消耗，以及氧自由基及其代谢产物破坏抗氧化酶，总抗氧化能力下降有关。
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研究表明，低温可以从多途径、多环节抑制氧自由基的产生及其引发的连锁反应[4]。在肝脏缺血再灌注中，低温可能通过抑制肝组织氧自由基的产生，减少对SOD的消耗；肝细胞内富含CAT，GSH-PX等多种抗氧化酶[6]，低温亦可能通过保护CAT，GSH-PX等抗氧化酶来对SOD起保护作用，通过增强机体抗氧化能力，从而减轻脂质过氧化反应，使脂质过氧化反应的终产物减少，减轻对细胞的损害[7]。近年来的研究表明，亚低温对脑等I/R所致氧自由基损害有一定的保护作用[4]，本研究结果显示，亚低温对肝脏I/R损伤同样有保护作用，亚低温组MDA明显低于缺血再灌注组，而SOD，CAT，GSH-PX活性及总抗氧化能力却明显增高，证实了亚低温同样可有效抑制肝脏因I/R所致的肝组织脂质过氧化反应，减轻氧自由基生成所致的损害，对肝脏I/R损伤有保护作用。本研究结果与Pichlmayr等[1]报道的中度低温对肝脏的保护作用实验结果相似，为临床上将亚低温用于预防和治疗肝脏I/R损伤提供了有力的依据。■
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作者简介：何劲松(1968-)，男，湖南永州人，广东省粤北人民医院主治医师，硕士，从事肝胆胰方面研究。
参考文献：
[1]Pichlmayr R, Hauss HG, Vbernatis G, et al. Technique and preliminary results of extracorporeal liver surgery(bench procedure) and of surgery on the insitu perfused liver[J]. Br J Surg, 1990,77(1):21～26.
[2]曹绣虎，黄洁夫.常温与低温灌注下的全肝血流阻断比较实验[J].中山医科大学学报，1990，2(1)：49～51.
[3]Safer P. Cerebral resuscitation after cardiac arrest: research initiativers and future directions[J]. Ann Emerg Med, 1993,22(5):824～828.
, 百拇医药
[4]郭曲练，潭秀娟，蔡宏伟，等.亚低温对完全性脑缺血再灌注后丙二醛含量和超氧化物歧化酶的影响[J].中华创伤杂志，1997，13(1)：10～12.
[5]尤家禄.自由基与肿瘤[A].见：潘世坤，罗正曜.病理生理学进展(三)[M].北京：人民出版社，1987.97～103.
[6]Marklund S. Distribution of Cu, Zn-SOD in human tissue[J]. Acta Physiol Scand(Suppl), 1980,492(1):19～23.
[7]王文杰.超氧自由基与超氧化物歧化酶[J].生理科学进展，1985，16(3)：196～199.
收稿日期：1999-12-14
修稿日期：2000-01-07, 百拇医药