计算机辅助细胞检测系统配合阴道镜检查对子宫颈病变的诊断价值
作者：贺又娥 王友芳 郎景和 李彩娟 程雪梅 刘美芝
单位：100730 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：诊断；计算机辅助；阴道涂片；癌前状态
中华妇产科杂志980502
【摘要】 目的 评价计算机辅助细胞检测(CCT)系统配合阴道镜检查对子宫颈病变的诊断价值。方法 对1995年3月15日至1996年3月15日妇科门诊筛查的子宫颈涂片3 016例，行CCT检查初筛，细胞学专职人员进行最后诊断，对56例阳性病例行阴道镜下取活组织病理检查。结果 异常涂片375例，占12.4%。其中子宫颈鳞癌5例；子宫内膜腺癌1例；子宫颈低度鳞状上皮内病变59例(2.0%)，其中人乳头状瘤病毒(HPV)感染占79.7%。CCT检查的敏感性为98.9%，特异性为90.9%。CCT与阴道镜检查符合率为83.6%。结论 采用CCT初筛，阳性病例配合阴道镜病理做最后诊断，能及早发现癌前病变。
, 百拇医药
The Evaluation of computer cytological test with Colposcopy for the Diagnosis of Cervical Lesions He Youe, Wang Youfang, Lang Jinghe, et al. Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730
【Abstract】 Objective To assess the value of computer cytological test (CCT) with colposcopy for the diagnosis of early cervical diseases. Methods 3 016 cervical pap smears have been done in our hospital from March 15, 1995 to March 15, 1996. The CCT smears were analyzed first, then cytologist made the final reports. cervical biopsies under the guidance of colposcopy were taken in 56 cases with abnormal findings. Result We found 375(12.4%) abnormal pap smears out of 3 016 cases, in which cervical squamous cancer 5 cases, endometrium adenocarcinoma 1 case. The low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) and human papilloma virus (HPV) infection most frequently happened at the younger patients. There are 59 cases (2.0%) of LSIL, among which HPV infection accounted 79.7%. We use CCT for primary selection, its sensitivity is 98.9% specificity is 90.9%. Conclusion Sexually transmitted diseases is closely related to cervical early disease. CCT should be done in the younger women, especially high-risk patients. Positive cases of CCT must be examined by colposcopy and pathological biopsy, this is the best way to diagnosis cervical disease.
, 百拇医药
【Key words】 Diagnosis, computer-assisted Vaginal smears Precancerous conditions
计算机辅助细胞检测(CCT)系统用于子宫颈涂片的筛查，是细胞学领域的一项重要革新[1]。CCT采用人工智能高科技，自动读片、初筛，由细胞学专职人员做最后诊断，可以避免因视觉疲劳而造成注意力分散及漏诊，提高细胞学诊断的准确性。近1年来，我们对CCT检查阳性病例行阴道镜下多点活检病理学检查，进行最后诊断，提出子宫颈病变的管理方案。
资料与方法
一、研究对象
1995年3月15日至1996年3月15日，在我院妇科门诊行宫颈脱落细胞CCT检查者3 016例，年龄18～92岁，平均42±30岁。
, 百拇医药
二、方法
1.标本制作：用棉球轻轻擦去宫颈表面过多分泌物后，以宫颈刮板插入子宫颈管内，围绕子宫颈旋转2周，将刮出物均匀涂抹在玻片上，用固定液或95%的乙醇固定15分钟以上，常规巴氏染色、封片并干燥处理。
2.检查方法：(1)所有涂片均经CCT初筛，每张涂片选出128个最有可能异常的细胞，分两次展示于屏幕，每一屏幕含64个细胞，可分4次放大，供细胞学专职人员辨认，遇有可疑细胞可以定位，定位后再经显微镜下核实进行最后诊断[1]。顺序选择CCT检查为阳性(异常)及阴性(正常)的涂片各100例，再经显微镜下诊断，并与CCT结果比较，计算CCT检查的敏感性、特异性。(2)细胞学检查标准采用1991年国际癌症协会的TBS分类法[2]，并于报告中提出医疗建议。(3)73例经阴道镜下多点(宫颈3°、6°、9°、12°处及病变部位)活检，了解CCT检查结果与病理检查结果的符合率。
, 百拇医药
三、统计学处理
采用t检验。
结果
一、各类异常涂片的检出率
在3 016例子宫颈涂片中，共发现异常涂片375例(不包括萎缩性及普通炎症改变)，占12.4%。其中，不典型鳞状细胞(ASCUS)改变90例(3.0%)；低度鳞状上皮内病变(LSIL) 59例(2.0%)，其中HPV感染47例，占LSIL的79.7%，占筛查人数的15.6%；高度鳞状上皮内病变(HSIL) 9例(0.3%)；子宫颈鳞癌5例(0.2%)；子宫内膜腺癌1例(0.03%)；滴虫性阴道炎49例(1.6%)；疱疹病毒感染1例(0.03%)；霉菌性阴道炎114例(3.8%)。
绝经前、后异常涂片结果见表1。由此可以看出，LSIL特别是HPV感染发生率绝经前妇女显著高于绝经后妇女，滴虫、霉菌及疱疹病毒感染也以绝经前妇女居多。
, 百拇医药
表1 绝经前后细胞学涂片结果比较 类别
绝经前
绝经后
P值
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
正常细胞涂片
1 755
84.3
, 百拇医药
886
94.6
不典型鳞状细胞
70
3.4
20
2.1
>0.05
LSIL
55
2.6
4
0.4
, 百拇医药
<0.05
HPV感染
45
2.2
2
0.2
<0.05
HSIL
6
0.3
3
0.3
>0.05
, 百拇医药
子宫颈鳞癌
3
0.1
2
0.2
>0.05
子宫内膜腺癌
0
1
1.1
霉菌性阴道炎
104
5.0
, http://www.100md.com
10
1.1
<0.05
滴虫性阴道炎
41
2.0
8
0.9
<0.05
疱疹病毒感染
1
0.1
0
, 百拇医药
合计
2 080
936
LSIL及HPV感染最多见于25～35岁妇女，随年龄的增长，HPV感染在LSIL中所占比率下降，HSIL以46～60岁多见，5例鳞癌年龄在34～58岁。见表2。表2 不同年龄组异常涂片情况 年龄
(岁)
总
例
数
ASCUS
LSIL
HPV
, 百拇医药
HSIL
例数
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
例数
占ISIL
(%)
<25
223
, 百拇医药
8
3.5
6
2.7
6
100.0
0
25～
305
12
3.9
13
4.3
12
, 百拇医药
92.3
0
30～
465
18
3.9
20
4.3
18
90.0
1
35～
410
, 百拇医药 13
3.2
7
1.7
6
85.7
2
40～
357
10
2.8
7
2.0
3
, http://www.100md.com
42.9
1
45～
310
9
2.9
3
1.0
1
33.3
2
50～
363
14
, http://www.100md.com
2.2
3
0.5
1
33.3
3
>60
310
6
1.9
0
0
0
二、CCT结果与阴道镜病理检查符合率
, http://www.100md.com
73例行阴道镜检查患者，其中56例为CCT检查显示异常的涂片，17例为临床怀疑宫颈病变但CCT检查正常。结果21例CCT显示ASCUS者(7例为ASCUS类HPV感染)，阴道镜病理检查示宫颈急慢性炎症6例，炎症伴鳞状上皮增生及化生8例，HPV感染6例，灶性轻度不典型增生1例(与CCT结果不符)。28例CCT显示LSIL者，阴道镜病理检查示，HPV感染20例，鳞状上皮轻度不典型增生2例，炎症伴鳞状上皮增生2例，宫颈急慢性炎症4例。后6例与CCT结果不符合。4例CCT显示HSIL者，1例病理检查为中度不典型增生，3例为炎症(与CCT结果不符)。3例CCT显示鳞癌者病理检查均为鳞癌。17例CCT阴性但临床怀疑宫颈病变者，病理检查证实14例为急慢性炎症，1例为炎症伴鳞状上皮增生，另2例中1例为HPV感染、1例为子宫颈浸润性癌(与CCT检查结果不符)。
73例行阴道镜检查患者中，CCT与病理检查结果不符合者12例，二者符合率83.6%。
三、CCT的敏感性
, 百拇医药
100例CCT异常涂片经细胞室专职人员复诊后仍为阳性者86例，100例CCT正常涂片复诊后仍为阴性者99例，将15例复诊前后结果不符者重新调出其细胞学涂片再进行CCT检查辨认，其中有3例ASCUS是报告者之间的差异，另11例癌前病变细胞数较少，CCT检出后定位可在玻片上找到异常细胞，属于误诊。CCT检查的敏感性为98.9%(89/90)，特异性90.9%(99/110)。但CCT检查漏诊1例，漏诊率为1.0%。
讨论
一、应用CCT诊断的必要性及价值
近50年来，子宫颈癌的发病率在全世界范围内呈下降趋势，但其发病的高危因素如早年性生活、多性伴、HPV感染、性病等，并未减少反而有上升趋势，宫颈癌对妇女的威胁仍占首位[3]，及早发现及治疗癌前病变，是防止子宫颈癌发生的关键。本研究发现，子宫颈早期病变以年轻患者居多，LSIL中HPV感染发生率以25～35岁最高。我们主张对20岁以上凡有性生活的妇女都应每年进行一次细胞学检查，特别是对原因不明的阴道炎症、性行为混乱的高危人群，不论有无子宫颈糜烂都应提高警惕，CCT除能提供癌前病变、癌变的诊断外，还能对多种微生物感染如滴虫、霉菌、衣原体、疱疹病毒、HPV、放线菌素等感染提供诊断。对细胞学阳性的病例，ASCUS者3～6个月随诊一次即可[4]；对ASCUS类HPV感染者，应行阴道镜病理检查进一步确诊；LSIL及HSIL者，应配合阴道镜病理结果决定进一步处理，治疗后3月随诊一次判断疗效。
, http://www.100md.com
本研究中CCT的敏感性为98.9%，不同的CCT临床研究表明其敏感性为97%～100%[1]。文献报道，显微镜直接读片的浸润性癌患者中，假阴性率高达15%～50%[5]。CCT采用人脑化的神经网络软件对子宫颈涂片自动扫描、初筛，平均45秒钟可分析1张常规涂片，克服了直接显微镜下读片视觉疲劳的缺陷，减少了细胞学家因注意力分散而造成的漏诊。是细胞学质量控制的控制期目标。
本研究中CCT与病理检查符合率为83.6%，CCT的特异性达90%。不同的学者报道其特异性可达100%[6]。本研究中，4例HSIL患者阴道镜活检，3例为炎症，二者结果不符合，复习病史，其中1例患者绝经2年，放置宫内节育器(IUD)22年未取，再复习其细胞学涂片，发现其细胞学改变类似放置IUD后的反应。另2例与病理不符者属报告过重。
二、CCT检查中的注意事项
, 百拇医药
1.注意取材：当涂片为血片、细胞偏少时，属不满意涂片。一般TBS分类中满意涂片应为保存好的鳞状细胞数>10%。
2.细胞学专业人员的重要性：对CCT作出最后判断的是人，细胞学专业人员对异常细胞的辨认，以及对新的分类系统(TBS分类)的理解，直接影响细胞学报告的结果。
3.脱落细胞不能作为最后诊断的依据：脱落细胞的特征与活体的细胞的特征不完全相同，且无组织结构。故脱落细胞只能作为初筛，不能作为最后诊断的依据。
4.恶性上皮细胞的辨认：浸润性宫颈癌患者由于表面组织坏死、出血渗出，细胞学涂片不易取到有诊断意义的恶性上皮细胞，容易漏诊。
综上所述，我们得出，防癌检查应从年轻患者开始，加强高危人群的随诊。CCT可以减少漏诊，提高细胞学检查的质量，阳性病例配合阴道镜病理检查进行最后诊断，能及早发现早期病变，是防止子宫颈癌发生的关键。
, 百拇医药
参考文献
1 Koss LG, Lin E, Schreiber K, et al. Evaluation of the PATNET cytol- ogic screening systemfor quality control of cervical smears. Am J Clin Path, 1994, 101:220-229.
2 Herbest AL. The Bethesda system for cervical/vaginal cytologic diagnosis. Clin Obstet Gynecol, 1992, 35:22-27.
3 郎景和.子宫颈癌及其普查.现代妇产科进展，1994，(3)：275-278.
4 Jones HW. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol, 1990, 33:826-836.
, 百拇医药
5 Van der Graaf Y, Vooijs GP, Gaillaard HLJ, et al. Screening errors in cervical cytology screening. Acta Cytol, 1987, 31:434-438.
6 Astion ML, Wilding P. The application of backpropagation neural networks to problems in pathology and laboratory medicine. Arch Pathol Lab Med, 1992, 116:995-1001.
(收稿：1997-12-10 修回：1998-03-10), http://www.100md.com
单位：100730 北京，中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科
关键词：诊断；计算机辅助；阴道涂片；癌前状态
中华妇产科杂志980502
【摘要】 目的 评价计算机辅助细胞检测(CCT)系统配合阴道镜检查对子宫颈病变的诊断价值。方法 对1995年3月15日至1996年3月15日妇科门诊筛查的子宫颈涂片3 016例，行CCT检查初筛，细胞学专职人员进行最后诊断，对56例阳性病例行阴道镜下取活组织病理检查。结果 异常涂片375例，占12.4%。其中子宫颈鳞癌5例；子宫内膜腺癌1例；子宫颈低度鳞状上皮内病变59例(2.0%)，其中人乳头状瘤病毒(HPV)感染占79.7%。CCT检查的敏感性为98.9%，特异性为90.9%。CCT与阴道镜检查符合率为83.6%。结论 采用CCT初筛，阳性病例配合阴道镜病理做最后诊断，能及早发现癌前病变。
, 百拇医药
The Evaluation of computer cytological test with Colposcopy for the Diagnosis of Cervical Lesions He Youe, Wang Youfang, Lang Jinghe, et al. Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730
【Abstract】 Objective To assess the value of computer cytological test (CCT) with colposcopy for the diagnosis of early cervical diseases. Methods 3 016 cervical pap smears have been done in our hospital from March 15, 1995 to March 15, 1996. The CCT smears were analyzed first, then cytologist made the final reports. cervical biopsies under the guidance of colposcopy were taken in 56 cases with abnormal findings. Result We found 375(12.4%) abnormal pap smears out of 3 016 cases, in which cervical squamous cancer 5 cases, endometrium adenocarcinoma 1 case. The low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) and human papilloma virus (HPV) infection most frequently happened at the younger patients. There are 59 cases (2.0%) of LSIL, among which HPV infection accounted 79.7%. We use CCT for primary selection, its sensitivity is 98.9% specificity is 90.9%. Conclusion Sexually transmitted diseases is closely related to cervical early disease. CCT should be done in the younger women, especially high-risk patients. Positive cases of CCT must be examined by colposcopy and pathological biopsy, this is the best way to diagnosis cervical disease.
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【Key words】 Diagnosis, computer-assisted Vaginal smears Precancerous conditions
计算机辅助细胞检测(CCT)系统用于子宫颈涂片的筛查，是细胞学领域的一项重要革新[1]。CCT采用人工智能高科技，自动读片、初筛，由细胞学专职人员做最后诊断，可以避免因视觉疲劳而造成注意力分散及漏诊，提高细胞学诊断的准确性。近1年来，我们对CCT检查阳性病例行阴道镜下多点活检病理学检查，进行最后诊断，提出子宫颈病变的管理方案。
资料与方法
一、研究对象
1995年3月15日至1996年3月15日，在我院妇科门诊行宫颈脱落细胞CCT检查者3 016例，年龄18～92岁，平均42±30岁。
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二、方法
1.标本制作：用棉球轻轻擦去宫颈表面过多分泌物后，以宫颈刮板插入子宫颈管内，围绕子宫颈旋转2周，将刮出物均匀涂抹在玻片上，用固定液或95%的乙醇固定15分钟以上，常规巴氏染色、封片并干燥处理。
2.检查方法：(1)所有涂片均经CCT初筛，每张涂片选出128个最有可能异常的细胞，分两次展示于屏幕，每一屏幕含64个细胞，可分4次放大，供细胞学专职人员辨认，遇有可疑细胞可以定位，定位后再经显微镜下核实进行最后诊断[1]。顺序选择CCT检查为阳性(异常)及阴性(正常)的涂片各100例，再经显微镜下诊断，并与CCT结果比较，计算CCT检查的敏感性、特异性。(2)细胞学检查标准采用1991年国际癌症协会的TBS分类法[2]，并于报告中提出医疗建议。(3)73例经阴道镜下多点(宫颈3°、6°、9°、12°处及病变部位)活检，了解CCT检查结果与病理检查结果的符合率。
, 百拇医药
三、统计学处理
采用t检验。
结果
一、各类异常涂片的检出率
在3 016例子宫颈涂片中，共发现异常涂片375例(不包括萎缩性及普通炎症改变)，占12.4%。其中，不典型鳞状细胞(ASCUS)改变90例(3.0%)；低度鳞状上皮内病变(LSIL) 59例(2.0%)，其中HPV感染47例，占LSIL的79.7%，占筛查人数的15.6%；高度鳞状上皮内病变(HSIL) 9例(0.3%)；子宫颈鳞癌5例(0.2%)；子宫内膜腺癌1例(0.03%)；滴虫性阴道炎49例(1.6%)；疱疹病毒感染1例(0.03%)；霉菌性阴道炎114例(3.8%)。
绝经前、后异常涂片结果见表1。由此可以看出，LSIL特别是HPV感染发生率绝经前妇女显著高于绝经后妇女，滴虫、霉菌及疱疹病毒感染也以绝经前妇女居多。
, 百拇医药
表1 绝经前后细胞学涂片结果比较 类别
绝经前
绝经后
P值
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
正常细胞涂片
1 755
84.3
, 百拇医药
886
94.6
不典型鳞状细胞
70
3.4
20
2.1
>0.05
LSIL
55
2.6
4
0.4
, 百拇医药
<0.05
HPV感染
45
2.2
2
0.2
<0.05
HSIL
6
0.3
3
0.3
>0.05
, 百拇医药
子宫颈鳞癌
3
0.1
2
0.2
>0.05
子宫内膜腺癌
0
1
1.1
霉菌性阴道炎
104
5.0
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10
1.1
<0.05
滴虫性阴道炎
41
2.0
8
0.9
<0.05
疱疹病毒感染
1
0.1
0
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合计
2 080
936
LSIL及HPV感染最多见于25～35岁妇女，随年龄的增长，HPV感染在LSIL中所占比率下降，HSIL以46～60岁多见，5例鳞癌年龄在34～58岁。见表2。表2 不同年龄组异常涂片情况 年龄
(岁)
总
例
数
ASCUS
LSIL
HPV
, 百拇医药
HSIL
例数
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
例数
占ISIL
(%)
<25
223
, 百拇医药
8
3.5
6
2.7
6
100.0
0
25～
305
12
3.9
13
4.3
12
, 百拇医药
92.3
0
30～
465
18
3.9
20
4.3
18
90.0
1
35～
410
, 百拇医药 13
3.2
7
1.7
6
85.7
2
40～
357
10
2.8
7
2.0
3
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42.9
1
45～
310
9
2.9
3
1.0
1
33.3
2
50～
363
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2.2
3
0.5
1
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二、CCT结果与阴道镜病理检查符合率
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73例行阴道镜检查患者，其中56例为CCT检查显示异常的涂片，17例为临床怀疑宫颈病变但CCT检查正常。结果21例CCT显示ASCUS者(7例为ASCUS类HPV感染)，阴道镜病理检查示宫颈急慢性炎症6例，炎症伴鳞状上皮增生及化生8例，HPV感染6例，灶性轻度不典型增生1例(与CCT结果不符)。28例CCT显示LSIL者，阴道镜病理检查示，HPV感染20例，鳞状上皮轻度不典型增生2例，炎症伴鳞状上皮增生2例，宫颈急慢性炎症4例。后6例与CCT结果不符合。4例CCT显示HSIL者，1例病理检查为中度不典型增生，3例为炎症(与CCT结果不符)。3例CCT显示鳞癌者病理检查均为鳞癌。17例CCT阴性但临床怀疑宫颈病变者，病理检查证实14例为急慢性炎症，1例为炎症伴鳞状上皮增生，另2例中1例为HPV感染、1例为子宫颈浸润性癌(与CCT检查结果不符)。
73例行阴道镜检查患者中，CCT与病理检查结果不符合者12例，二者符合率83.6%。
三、CCT的敏感性
, 百拇医药
100例CCT异常涂片经细胞室专职人员复诊后仍为阳性者86例，100例CCT正常涂片复诊后仍为阴性者99例，将15例复诊前后结果不符者重新调出其细胞学涂片再进行CCT检查辨认，其中有3例ASCUS是报告者之间的差异，另11例癌前病变细胞数较少，CCT检出后定位可在玻片上找到异常细胞，属于误诊。CCT检查的敏感性为98.9%(89/90)，特异性90.9%(99/110)。但CCT检查漏诊1例，漏诊率为1.0%。
讨论
一、应用CCT诊断的必要性及价值
近50年来，子宫颈癌的发病率在全世界范围内呈下降趋势，但其发病的高危因素如早年性生活、多性伴、HPV感染、性病等，并未减少反而有上升趋势，宫颈癌对妇女的威胁仍占首位[3]，及早发现及治疗癌前病变，是防止子宫颈癌发生的关键。本研究发现，子宫颈早期病变以年轻患者居多，LSIL中HPV感染发生率以25～35岁最高。我们主张对20岁以上凡有性生活的妇女都应每年进行一次细胞学检查，特别是对原因不明的阴道炎症、性行为混乱的高危人群，不论有无子宫颈糜烂都应提高警惕，CCT除能提供癌前病变、癌变的诊断外，还能对多种微生物感染如滴虫、霉菌、衣原体、疱疹病毒、HPV、放线菌素等感染提供诊断。对细胞学阳性的病例，ASCUS者3～6个月随诊一次即可[4]；对ASCUS类HPV感染者，应行阴道镜病理检查进一步确诊；LSIL及HSIL者，应配合阴道镜病理结果决定进一步处理，治疗后3月随诊一次判断疗效。
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本研究中CCT的敏感性为98.9%，不同的CCT临床研究表明其敏感性为97%～100%[1]。文献报道，显微镜直接读片的浸润性癌患者中，假阴性率高达15%～50%[5]。CCT采用人脑化的神经网络软件对子宫颈涂片自动扫描、初筛，平均45秒钟可分析1张常规涂片，克服了直接显微镜下读片视觉疲劳的缺陷，减少了细胞学家因注意力分散而造成的漏诊。是细胞学质量控制的控制期目标。
本研究中CCT与病理检查符合率为83.6%，CCT的特异性达90%。不同的学者报道其特异性可达100%[6]。本研究中，4例HSIL患者阴道镜活检，3例为炎症，二者结果不符合，复习病史，其中1例患者绝经2年，放置宫内节育器(IUD)22年未取，再复习其细胞学涂片，发现其细胞学改变类似放置IUD后的反应。另2例与病理不符者属报告过重。
二、CCT检查中的注意事项
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1.注意取材：当涂片为血片、细胞偏少时，属不满意涂片。一般TBS分类中满意涂片应为保存好的鳞状细胞数>10%。
2.细胞学专业人员的重要性：对CCT作出最后判断的是人，细胞学专业人员对异常细胞的辨认，以及对新的分类系统(TBS分类)的理解，直接影响细胞学报告的结果。
3.脱落细胞不能作为最后诊断的依据：脱落细胞的特征与活体的细胞的特征不完全相同，且无组织结构。故脱落细胞只能作为初筛，不能作为最后诊断的依据。
4.恶性上皮细胞的辨认：浸润性宫颈癌患者由于表面组织坏死、出血渗出，细胞学涂片不易取到有诊断意义的恶性上皮细胞，容易漏诊。
综上所述，我们得出，防癌检查应从年轻患者开始，加强高危人群的随诊。CCT可以减少漏诊，提高细胞学检查的质量，阳性病例配合阴道镜病理检查进行最后诊断，能及早发现早期病变，是防止子宫颈癌发生的关键。
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参考文献
1 Koss LG, Lin E, Schreiber K, et al. Evaluation of the PATNET cytol- ogic screening systemfor quality control of cervical smears. Am J Clin Path, 1994, 101:220-229.
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(收稿：1997-12-10 修回：1998-03-10), http://www.100md.com