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编号:10284385
兼职蛋白质及其哲学思考
http://www.100md.com 《医学与哲学》 2000年第9期
     作者:刘辉

    单位:大连医科大学 生理学教研室,辽宁 大连 116027

    关键词:兼职蛋白质;蛋白质组学;生物分子多样性;基因组

    医学与哲学000908摘要:在蛋白质组学研究中,新近提出的兼职蛋白质概念正越来越受到人们的关注。研究发现,某些蛋白质因其细胞定位、细胞类型、寡聚状态的不同及其配体、底物、辅因子和产物在细胞内浓度的变化而表现出不同的功能,从而对细胞和机体产生诸多有益作用,并使其发展出一系列完善机制以实现不同功能间的转换。兼职蛋白质概念的提出不仅改变了一个基因—一种蛋白质—一种功能的传统观念,也为大分子间相互作用、细胞复杂性及生物多样性研究提供了广阔领域,同时也预示在完成基因组计划后生命科学将面临更为艰巨的任务。

    中图分类号:Q51 文献标识码:A 文章编号:1002-0772(2000)09-0025-03
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    Philosophic Thinking of Moonlighting Proteins

    LIU Hui

    (Department of Physiology of Dalian Medical University, Dalian 116027, China)

    Abstract:In the research area of proteomics, moonlighting proteins are increasingly attracting scientists' attention. It has been found that the functions of some proteins can vary as a consequence of changes in cellular localization, cell type, oligomeric state, or the concentration of a ligand, substrate, cofactor and product, which benefits cells in several ways and makes cells develop sophisticated mechanisms for switching between the distinct functions of the proteins. The concept of moonlighting proteins not only has changed the idea of one gene - one protein - one function, but also adds another lever to our understanding of interaction between macromolecules, cellular complexity, and biologic multiformity, and also implicates the difficulty in life science studying after the success of the genome projects.
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    Key Words:moonlighting protein;proteomics;biologic and molecular multiformity;genome

    随着基因组计划的迅猛进展,生命科学已进入后基因组(功能基因组学)时代,作为基因产物和生物功能执行者的蛋白质将成为未来生物学研究的重要内容。20世纪90年代中期,一门从整体水平研究细胞蛋白质的新兴学科——(功能)蛋白质组学应运而生。在蛋白质相关研究中,新近提出了兼职蛋白质的概念,为蛋白质组学研究拓展出一个广阔的领域。

    1 兼职蛋白质概念的提出

    传统观念认为,一个基因编码一种蛋白质,而一种蛋白质具有一种特定功能。随着研究的深入,越来越多的蛋白质被发现具有不同的功能。1999年Jeffery把这一类具有两种或两种以上功能的蛋白质称为兼职蛋白质(Moonlighting proteins)[1],认为它们并非生物活动中的个别现象,而可能具有重要的生物学意义和研究价值。鉴于蛋白质结构与功能的可变性和复杂性,Jeffery为兼职蛋白质的概念进行了严格的限定,明确了基因融合产生的蛋白质、不完全相同的同源蛋白质、剪接变异蛋白质、翻译后修饰可变的蛋白质以及具有一种功能但可在不同部位执行或可利用不同底物的蛋白质不属此类。这一概念首次把蛋白质兼职现象作为一种生命活动方式加以关注,为蛋白质组学研究开辟了一个全新空间,不仅有助于进一步揭示生物分子多样性及大分子间的相互作用,也将对生命科学研究的未来方向产生有益的启示。
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    2 兼职蛋白质及其作用方式

    研究证实,功能较明确的兼职蛋白质大部分是酶蛋白,它们因细胞定位、细胞类型、寡聚状态及某一配体、底物、辅因子和产物的细胞内浓度的变化而表现出不同的功能。

    2.1 一种蛋白质在同一细胞的两个不同部位可执行两种不同的功能[2]。大肠埃希杆菌的PutA蛋白在细胞质膜具有脯氨酸脱氢酶和二氢吡咯-5-羧酸脱氢酶活性,在细胞浆则是一种与DNA结合的转录抑制物。

    2.2 在细胞内外分别执行不同的功能。葡萄糖-6-磷酸异构酶在细胞内催化糖酵解反应中葡萄糖-6-磷酸与果糖-6-磷酸的互变。在细胞外它作为神经白细胞素,既是一种促使B细胞成熟为抗体分泌细胞的细胞因子,又是一种促进一些胚胎性脊髓神经元和感觉神经生存的神经生长因子[3];它还能作为一种自分泌活动因子刺激细胞迁移。另外,这种蛋白质在细胞外也是一种分化成熟介质,导致人类髓细胞白血病细胞的分化。胸苷磷酸化酶在细胞内催化胸苷、脱氧尿苷及其碱基类似物和2-脱氧核糖1-磷酸的去磷酸化,在细胞外它是血小板衍生的内皮细胞生长因子,刺激内皮细胞的生长和趋化性[4]
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    2.3 同一种蛋白质在不同类型细胞中执行不同的功能。神经菌毛素(Neuropilin)在内皮细胞是一种表面受体,与血管内皮生长因子结合,对血细胞的新生有重要作用;而在神经轴突中,它则是semaphorinⅢ的受体,帮助轴突向其正确靶区伸展[5]

    2.4 寡聚化。有些蛋白质在单体时具有一种酶活性,而多聚状态时则表现为另一种活性。如人类甘油醛-3-磷酸脱氢酶,单体是一种核尿嘧啶-DNA糖基化酶,对移去出现于DNA中的尿嘧啶有重要作用;而其四聚体则是一种糖酵解酶,催化甘油醛-3-磷酸变为1,3-二磷酸甘油[6]

    2.5 一种酶的功能可因底物、配体或辅因子浓度变化而被转化。比如上述PutA蛋白,在底物脯氨酸浓度高时与质膜结合,底物浓度下降时则与DNA结合[2]。甘油醛-3-磷酸脱氢酶的寡聚化受ATP、NAD+和蛋白的细胞内浓度影响[6]。乌头酸酶是一种铁依赖酶,只在细胞内铁浓度高时具有催化活性,铁浓度降低时则丧失原有功能,成为一种铁反应性元素结合蛋白(IRE-BP),通过与铁蛋白mRNA 5'端未翻译区的铁反应性元素茎襻结合,促进铁蛋白的合成,还能与转铁蛋白受体mRNA 3'端未翻译区的一些铁反应性元素结合,控制转铁蛋白受体mRNA的降解[7]
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    2.6 兼职酶可通过其不同结合位点的应用而执行不同的功能[1]。如大肠杆菌司细菌趋化作用的天冬氨酸盐受体,也是麦芽糖结合蛋白的受体,这两种受体相互重叠。磷酸葡萄糖异构酶发挥细胞因子功能时,可通过其活性位点与它的受体结合。乌头酸酶作为铁反应性元素结合蛋白时,其活性位点也可与RNA结合。

    2.7 某些蛋白质作为亚单位在不同蛋白复合物中的功能各异[1]。如儿茶酚胺脱氢酶,是一种肝苯丙氨酸代谢的关键酶,也能影响同源结构域转录因子——肝核因子1α的二聚化调节其DNA结合活性。大肠杆菌的氧化还原素在脱氧核苷酸合成中具有重要作用,也是T7噬菌体中杂二聚DNA聚合酶的一个亚单位。

    2.8某些蛋白质也是其他执行相似功能的蛋白质的调节因子。囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)既是cAMP依赖的氯通道,也是上皮细胞钠通道的调节因子[8]。与此相似,多药耐受P糖蛋白跨膜转运子也能调节与细胞水肿相关的离子通道。有些蛋白质在感受有机体的一种变化后,与不同的大分子相互作用以引发多条反应通路,作为总体反应的组成部分。在凝血级联反应中裂解纤维蛋白原生成纤维蛋白的凝血酶,也能作为G蛋白耦联受体PAR-1的配体导致血小板的凝聚。
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    2.9 转录或翻译的自我调节[1]。很多生物合成或分解过程的酶类,能根据酶、底物或产物的利用度调节其自身的转录或翻译过程。例如,胸苷酸合酶与其mRNA 5'端未翻译区的一个茎襻结构结合而抑制翻译过程。PutA蛋白在底物浓度有限时,与DNA结合而抑制其基因转录。大肠杆菌birA基因产物生物素-全酶合成酶催化生物素酰基5'-胸苷酸的合成,当胞浆富含生物素酰基5'-胸苷酸时,此酶对生物操纵子产生抑制作用。

    3 关于兼职蛋白质的哲学思考

    3.1兼职蛋白质的产生及其生物学意义:尽管目前研究尚未上升为相关的理论,但蛋白质兼职现象至少引出了两个基本问题。

    其一,兼职蛋白质是如何在进化过程中出现的?最简单直接的解释是,有机体通过利用任何可利用的东西而进化。一些多功能蛋白是遍在酶,比如上述的两个糖酵解酶(葡萄糖-6-磷酸异构酶和甘油醛-3-磷酸脱氢酶)。这些酶存在于真核生物、真核细菌及原核生物中,而且可能已存在了10亿年以上,这足以使它们进化衍生出另外的附加功能。鼠PMS2是一种遍在的错配修复酶,似乎已被一些血细胞用于抗体可变链的体细胞高突变[9]。许多晶状体蛋白和一些核糖体蛋白与细胞质的蛋白质完全相同,显然它们分别在眼和核糖体进化过程中被赋予了新的功能[10]
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    其二,它的生物学意义何在?又是怎样对细胞产生有益的作用?就蛋白质结构而言,一种新功能的出现可以源于蛋白质结构中原有结合位点的新用途,或者是其活性位点以外的结构被修饰的结果。很多酶似乎比其执行单一功能所必需的单一结合位点要大的多,其广泛的表面存在许多袋状结构,可被修饰成额外的结合位点。只要这些额外功能与蛋白质原有功能没有冲突,它们就可能对细胞产生有益的作用。对一个具有多种功能的蛋白质来说,其额外的作用可能由某个激活位点的低特异性所致。在一些情况中,额外功能可能已通过原有活性位点的泛化而产生,所以这些蛋白质变得能够催化多个明显不相关的底物反应或与多个结合伴体(配体)结合。这样的蛋白质可能通过活性位点的突变或其周围区域的利用而发生进化。

    多功能蛋白质以多种方式对有机体产生有益作用并在进化中产生竞争优势,从而具有重要的生物学意义。简单的理由是(至少在原核生物中),通过拥有多功能蛋白质,有机体要合成的蛋白质就更少,进而要复制的DNA也就更少。这将在生长和繁殖中节省巨大的能量。兼职蛋白质也为协调细胞活动提供了手段。CFTR通道对EnaC通道激活的调节可能在维持上皮细胞离子稳态中有重要作用。与此相似,有些酶能作用于催化相似反应的其他酶,这是一种联合调节方式。前已述及,生物合成或分解酶可根据酶、底物或产物的利用度而调节其自身的转录或翻译,这为保证细胞能够“按需产酶”提供了一种敏感而直接的反馈机制。另外,象凝血酶等能引发多重相关反应通路的蛋白质,保证了比单一通路作用更为有效的总体反应。
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    还有一些蛋白质的多重功能是相互补充的,并在各反应通路间起开关作用。例如,一些蛋白酶也有伴体活性[11]。真核细胞(鼠肝和酵母)线粒体LON是一种ATP依赖的蛋白酶,能降解某些线粒体蛋白,它也是一种线粒体伴体。细菌FtsH蛋白参与蛋白质进入和通过细胞膜的转运过程,又是一种ATP依赖的金属蛋白酶。酵母线粒体的FtsH(Afg3p和Rcalp)同系化合物能促进F1F0-ATP酶的亚单位聚合,同时也具有蛋白酶活性。这些蛋白质的多种功能间似乎存在一种联系,然而对某些蛋白质来说,它们的多重功能之间没有明确的关联。红细胞膜的带3蛋白是众所周知阴离子交换蛋白,但也调节糖酵解的速率。其胞浆侧的N-末端结构域与醛缩酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶及磷酸果糖激酶结合,使它们的活性下降、糖酵解中间产物的堆积。

    3.2 兼职蛋白质概念所带来的启示:兼职蛋白质从一个侧面提示,作为生物功能的体现者,蛋白质分子具有极为复杂的作用,这也是人类在充分了解了基因结构和功能之后所面临的更为艰巨的挑战。从严格的意义上讲,基因的功能无非是指导蛋白质合成,其重要性当然不言而喻,但蛋白质自身特有的活动规律却无法从基因组水平的研究中获知。大分子间存在多种多样的相互作用,而细胞又是一个极为复杂精细的高度有机网络,兼职蛋白质为此提供了一种细胞活动的调整方式。作为生物功能的具体执行者,蛋白质将是生物学特别是生物分子多样性研究中更为广阔而复杂的重要领域。
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    作者简介:刘辉(1963-),男,辽宁人,1999年7月第一军医大学硕士研究生毕业,主治医师,现为大连医科大学生理学博士研究生。

    参考文献:

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    收稿日期:2000-08-08, 百拇医药