细胞色素p450与缺血/再灌注损伤
作者：王雯 张立克 丁鼎武
单位：(首都医科大学病理生理学教研室)
关键词：
首都医科大学学报000240
细胞色素p450(cytochrome p450)是一种血红素蛋白，由血红素(亦称亚铁原卟啉)与细胞色素p450的脱辅基蛋白结合而成。其还原型与CO结合后在450 nm有强吸收，故名[1]。它自1958年被发现以来，就引起了人们的广泛重视。它在生物体内具有重要的功能对许多内源性及外源性物质都存在代谢作用。它在生物转化、药物代谢、解毒及化学致癌方面的重要作用早已为人所熟知。但关于它与缺血/再灌注损伤方面的研究不多，结果也不甚一致。下面就近年来国内外在这方面的研究情况作一简要回顾。
1 细胞色素p450简介
, 百拇医药
细胞色素p450最初是在肝脏微粒体中发现的。1958年Klingenberg与Garfinkel等首先报道发现了啮齿类肝微粒体组分中与CO结合的细胞色素[2]。肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，又称依赖于细胞色素p450的单氧化酶系统(cytochrome p450-dependent monooxygenases system)，是一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系，可以催化众多的内源性物质如脂肪酸、胆固醇、胆汁酸及类固醇激素和外源性物质如进入体内的药物的代谢。细胞色素p450是混合功能氧化酶系统的终末氧化酶，在反应过程中直接与底物结合，决定此酶系统的底物特异性；并在电子传递过程中使氧激活，最终使底物氧化[1，3，4]。细胞色素p450发挥氧化活性需还原型辅酶Ⅱ-NADPH参与，构成了NADPH-p450还原酶。细胞色素p450的主要功能是活化分子氧，使1个氧原子掺入底物(RH)，另1个还原生成水分子：
RH+O2+NADPH+H+→ROH+H2O+NADP[3，5]
, 百拇医药
细胞色素p450氧化底物的过程其实也是一个氧化型-还原型p450循环过程。其间有自由基中间体形成。当真正的底物分子缺乏或p450与底物亲和力下降、催化底物能力减低时，氧分子可被还原为
或H2O2等活性氧[4]。
细胞色素p450是相对分子质量为4万～6万、结构类似的一族蛋白质。近年来分子生物学研究表明[5～8]，细胞色素p450是1个超基因家族(superfamily)，根据氨基酸序列的相似性，分类并命名为家族(family)(CYP1，2，3……)，亚家族(subfamily)(A，B，C……)，亚型(species)(A1，2，3……)。目前认为该超基因家族包括分属于31种真核生物和11种原核生物的36个基因家族。哺乳动物的CYP2和CYP4基因家族编码的p450是体内最主要的脂肪酸羟化酶，在肝外组织涉及一些重要的生物物质如前列腺素和花生四烯酸的代谢[7，9～11]。
, http://www.100md.com
细胞色素p450最初是在肝脏微粒体中发现的，但随后一系列研究表明，它在体内分布极广，哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素p450，大多存在于微粒体和线粒体内。随组织不同，细胞色素p450的含量与活性有很大差异。除肝外，肾、肺、脑、消化道及胎盘组织含量较高[2，5，12]。对心脏中细胞色素p450的研究、报道不多。目前哺乳动物心脏中p450系统的分子定位仍未搞清。有学者研究了家兔心脏p450的分布情况，发现以心房中含量较高，其中心内膜含量高于心外膜[13]。正常情况下，由于哺乳动物心肌微粒体缺乏活化的NADPH-p450还原酶，心肌p450单氧化酶活性较低，心脏中仅有少量脂肪酸经此途径代谢[14]。
2 细胞色素p450与缺血/再灌注损伤
2.1 缺血/再灌注时细胞色素p450的变化
Tamura等研究了缺血/再灌注对大鼠肾脏p450单氧化酶活性及其同工酶水平的影响[15]，发现大鼠肾脏缺血60 min可使月桂酸(十二烷酸)ω或ω-1位羟化酶活性下降，CYP2C23、4A2和4A8水平下降；缺血30 min/再灌注60 min后，CYP2C23和4A2水平也下降；但缺血30 min或60 min/再灌注240 min后，羟化酶活性及CYP2C23和4A2水平恢复。他们的结论是缺血/再灌注可迅速降低肾脏p450单氧化酶活性及其同工酶水平，其机制可能是缺血/再灌注过程中产生的活性氧或自由基直接损伤蛋白质所致。
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但心肌缺血/再灌注损伤时p450单氧化酶活性变化却与肾脏相反。正常情况下，心肌p450单氧化酶活性较低。当心肌出现缺血/再灌注损伤时，情况则有所不同，p450单氧化酶活性明显增高。Rosolowsky等研究了冠状动脉狭窄时花生四烯酸的代谢情况[16]，发现脂氧化酶途径产生的HETEs和细胞色素p450单氧化酶的产物EETs均明显增加，说明心肌缺血可提高细胞色素p450单氧化酶的活性。Bend等的研究则表明[14]，当心肌、肺及肝脏微粒体中有一羟基过氧化物存在时(能提供p450单氧化酶发挥作用所必需的氧和电子)，p450单氧化酶催化花生四烯酸代谢的能力明显增强。故他们提出1个假说，认为在再灌注期心肌中有丰富的游离花生四烯酸和脂质氢过氧化物存在，这就可能促使细胞色素p450在有NADPH-p450还原酶存在下催化花生四烯酸，生成大量的单氧化酶产物。这对心肌缺血/再灌注损伤的意义何在值得探讨。
2.2 细胞色素p450对缺血/再灌注损伤影响
, 百拇医药
关于细胞色素p450对缺血/再灌注损伤的直接影响的研究不多，尤其是关于心肌缺血/再灌注损伤的报道更少。有报道细胞色素p450可加重肺、肾缺血/再灌注损伤，其机制可能与其促进自由基生成有关。分子氧在细胞色素p450系统中接受1个电子而被还原成，是其他活性氧产生的基础。OH.是最活跃最强有力的自由基，它的产生不仅需要，而且要有过渡金属，如铁的螯合物存在。由铁催化的fenton型Haber-Weiss反应可迅速形成OH.。
Fe3++→Fe2++O2
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Fe2++H2O2→Fe3++OH-+OH.
自由基，尤其OH.是缺血/再灌注损伤发病学说中甚为重要的环节[17，18]。
Bysani等研究了细胞色素p450与家兔离体肺脏缺血/再灌注损伤的关系[19]，发现细胞色素p450抑制剂可使再灌注后肺水肿减轻，可抑制由于再灌注造成的肺微血管通透性的增高；细胞色素p450抑制剂对再灌注后的含量无影响，但能抑制有催化作用的非蛋白结合状态的铁的螯合物的产生，减少OH的生成。细胞色素p450是一种血红素蛋白，含有铁离子。在缺血/再灌注过程中产生的或H2O2等可破坏血红素，使铁离子释放。他们的研究表明，细胞色素p450能加重肺脏缺血/再灌注损伤，其主要机制在于细胞色素p450是介导氧化损伤所必需的铁离子的重要来源。Paller等的研究结果与之相似[20]。他们复制了大鼠肾脏近曲小管上皮细胞缺氧60 min/复氧30 min模型，发现当在细胞培养液中预先加入细胞色素p450抑制剂后，复氧后致死性细胞损伤明显减轻；细胞色素p450抑制剂对的产生无影响，但能抑制OH.的形成，同时具有催化作用的铁离子的含量也有所下降。在整体大鼠肾脏缺血/再灌注模型上的研究也表明，细胞色素p450抑制剂可对肾脏缺血/再灌注损伤产生保护效应。他们认为，细胞色素p450也是通过提供Fenton反应所需的铁离子而促进了OH.的生成，从而介导了肾脏缺血/再灌注损伤。
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然而Ning等在家兔离体心脏上的研究结果却与之相反[21]。他们研究了离体家兔心脏缺血120 min后再灌注15、30、45 min时的心功能情况。发现预先给予细胞色素p450单氧化酶调节剂flavone(黄酮)，再灌注后心功能恢复良好；细胞色素p450抑制剂SKF525A能几乎完全打消flavone的作用。他们据此认为flavone对缺血/再灌注后心肌的保护作用是通过调节(主要是激活)心肌细胞色素p450系统而产生的。至于其作用机制，他们猜测，可能与flavone提高p450催化底物活性，从而使自由基生成减少有关。Ning等的实验结果似乎提示细胞色素p450对缺血/再灌注后心肌具有保护作用。由此可见，细胞色素p450在缺血/再灌注损伤中有功或者有过，目前尚无定论。
总之，关于细胞色素p450与缺血/再灌注损伤的报道不多，结果也不甚一致。究竟细胞色素p450在缺血/再灌注损伤中扮演了何种角色，其机制如何，仅仅依靠现有的资料尚难作出结论，值得进一步深入探讨。
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参 考 文 献
1，王晓良.细胞色素p450研究概况.生理科学进展,1983,14(3):233
2，Boobis A R, Davies D S.人细胞色素p450.姚佩佩译.国外医学卫生学分册,1995(1):1
3，Murray M, Reidy G F. Selectivity in the inhibition of mammalian cytochrome p450 by chemical agents. Pharm Rev, 1990,42:85
4，杨鲁第.细胞色素p450循环与维生素C.国外医学卫生学分册,1995(1):4
5，邱星辉,冷欣夫.细胞色素p450的多样性.生命的化学,1997,17(6):13
, 百拇医药
6，庹旌生.模型药物作为探针检测肝p450活性及在毒理学中的应用.国外医学卫生学分册,1994,21:132
7，宾小兵.细胞色素p450酶系的分子生物学研究进展.卫生毒理学杂志,1994,8(4):235
8，Okamoto M, Nonake Y, Onta M, et al. Cytochrome p450 (11B): Structure-function relationship of the enzyme and its involement in blood pressure regulation. J Steroid Biochem Mol Biol, 1995,53(1):89
9，Wang M H, Stec D E, Balazy M, et al. Cloning, sequencing and cDNA-directed expression of the rat renal CYP4A2: Arachidonic acid ω-hydroxylation and 11, 12-epoxidation by CYP4A2 protein. Arch Biophys, 1996,336(2):240
, http://www.100md.com
10，Laethem R M, Koop D R. Identification of rabbit cytochrome p450 2C1 and 2C2 as arachidonic acid epoxygenases. Mol Pharmacol, 1992,42:958
11，Knickle L C, Bend J R. Bioactivation of arachidonic acids by the cytochrome p450 monooxygenases of guinea pig lung: The orthologue of cytochrome p450 2B4 is solely responsible for the formation of epoxyeicosatrienoic acids. Mol Pharmacol, 1994,45:1273
12，Brittebo E B. Metabolism-dependent blinding of the heterocrclic amine Trp-P. 1 in endothelial cells of choroid plexus and in large cerebral veins of cytochrome p450-induced mice. Brain Res, 1994,659(1-2):91
, http://www.100md.com
13，Abraham N G, Pinto A, Levere R, et al. Identifacation of heme oxygenase and cytochrome p450 in the rabbit heart. J Mol Cell Cardial, 1986,19:73
14，Bend J R, Karmazyn M. Role of eicosanoids in the ischemic and reperfused myocardium. EXS, 1996,76:243
15，Tamura Y, Imaokas S, Gemba M, et al. Effects of ischemia-reperfusion on individual cytochrome p450 isoforms in the rat kidney. Life Sci, 1997, 60(2):143
, http://www.100md.com
16，Rosolowsky M, Falck J R, Willerson J T, et al. Synthesis of lipoxygenase and epoxygenase pro-ducts of arachidonic acid by normal and stenosed canine coronary arteries. Circ Res, 1990,66:608
17，张万年.缺血与再灌注损伤.见:金惠铭主编.病理生理学.第4版.北京:人民卫生出版社,1996.145
18，司良毅.心肌再灌注损伤与钙超载、自由基及中性粒细胞.中国循环杂志,1996,11(6):382
19，Bysani G K, Kennedy T P, Ky N, et al. Role of cytochrome p450 in reperfusion injury of the rabbit lung. J Clin Invest, 1990,86:1434
, 百拇医药
20，Paller M S, Jacob H S. Cytochrome p450 mediates tissue-damaging hydroxyl radical formation during reoxygenation of the kidney. Proc Natl Acad Sci USA, 1994,91(15):7002
21，Ning X H, Ding X, Child K F, et al. Flavone improves funtional recovery after ischemia in isolated reperfused rabbit hearts. J Thorac Cardiovasc Surg, 1993,105(3):541
收稿日期：1998-12-30, 百拇医药
单位：(首都医科大学病理生理学教研室)
关键词：
首都医科大学学报000240
细胞色素p450(cytochrome p450)是一种血红素蛋白，由血红素(亦称亚铁原卟啉)与细胞色素p450的脱辅基蛋白结合而成。其还原型与CO结合后在450 nm有强吸收，故名[1]。它自1958年被发现以来，就引起了人们的广泛重视。它在生物体内具有重要的功能对许多内源性及外源性物质都存在代谢作用。它在生物转化、药物代谢、解毒及化学致癌方面的重要作用早已为人所熟知。但关于它与缺血/再灌注损伤方面的研究不多，结果也不甚一致。下面就近年来国内外在这方面的研究情况作一简要回顾。
1 细胞色素p450简介
, 百拇医药
细胞色素p450最初是在肝脏微粒体中发现的。1958年Klingenberg与Garfinkel等首先报道发现了啮齿类肝微粒体组分中与CO结合的细胞色素[2]。肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，又称依赖于细胞色素p450的单氧化酶系统(cytochrome p450-dependent monooxygenases system)，是一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系，可以催化众多的内源性物质如脂肪酸、胆固醇、胆汁酸及类固醇激素和外源性物质如进入体内的药物的代谢。细胞色素p450是混合功能氧化酶系统的终末氧化酶，在反应过程中直接与底物结合，决定此酶系统的底物特异性；并在电子传递过程中使氧激活，最终使底物氧化[1，3，4]。细胞色素p450发挥氧化活性需还原型辅酶Ⅱ-NADPH参与，构成了NADPH-p450还原酶。细胞色素p450的主要功能是活化分子氧，使1个氧原子掺入底物(RH)，另1个还原生成水分子：
RH+O2+NADPH+H+→ROH+H2O+NADP[3，5]
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细胞色素p450氧化底物的过程其实也是一个氧化型-还原型p450循环过程。其间有自由基中间体形成。当真正的底物分子缺乏或p450与底物亲和力下降、催化底物能力减低时，氧分子可被还原为
或H2O2等活性氧[4]。细胞色素p450是相对分子质量为4万～6万、结构类似的一族蛋白质。近年来分子生物学研究表明[5～8]，细胞色素p450是1个超基因家族(superfamily)，根据氨基酸序列的相似性，分类并命名为家族(family)(CYP1，2，3……)，亚家族(subfamily)(A，B，C……)，亚型(species)(A1，2，3……)。目前认为该超基因家族包括分属于31种真核生物和11种原核生物的36个基因家族。哺乳动物的CYP2和CYP4基因家族编码的p450是体内最主要的脂肪酸羟化酶，在肝外组织涉及一些重要的生物物质如前列腺素和花生四烯酸的代谢[7，9～11]。
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细胞色素p450最初是在肝脏微粒体中发现的，但随后一系列研究表明，它在体内分布极广，哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素p450，大多存在于微粒体和线粒体内。随组织不同，细胞色素p450的含量与活性有很大差异。除肝外，肾、肺、脑、消化道及胎盘组织含量较高[2，5，12]。对心脏中细胞色素p450的研究、报道不多。目前哺乳动物心脏中p450系统的分子定位仍未搞清。有学者研究了家兔心脏p450的分布情况，发现以心房中含量较高，其中心内膜含量高于心外膜[13]。正常情况下，由于哺乳动物心肌微粒体缺乏活化的NADPH-p450还原酶，心肌p450单氧化酶活性较低，心脏中仅有少量脂肪酸经此途径代谢[14]。
2 细胞色素p450与缺血/再灌注损伤
2.1 缺血/再灌注时细胞色素p450的变化
Tamura等研究了缺血/再灌注对大鼠肾脏p450单氧化酶活性及其同工酶水平的影响[15]，发现大鼠肾脏缺血60 min可使月桂酸(十二烷酸)ω或ω-1位羟化酶活性下降，CYP2C23、4A2和4A8水平下降；缺血30 min/再灌注60 min后，CYP2C23和4A2水平也下降；但缺血30 min或60 min/再灌注240 min后，羟化酶活性及CYP2C23和4A2水平恢复。他们的结论是缺血/再灌注可迅速降低肾脏p450单氧化酶活性及其同工酶水平，其机制可能是缺血/再灌注过程中产生的活性氧或自由基直接损伤蛋白质所致。
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但心肌缺血/再灌注损伤时p450单氧化酶活性变化却与肾脏相反。正常情况下，心肌p450单氧化酶活性较低。当心肌出现缺血/再灌注损伤时，情况则有所不同，p450单氧化酶活性明显增高。Rosolowsky等研究了冠状动脉狭窄时花生四烯酸的代谢情况[16]，发现脂氧化酶途径产生的HETEs和细胞色素p450单氧化酶的产物EETs均明显增加，说明心肌缺血可提高细胞色素p450单氧化酶的活性。Bend等的研究则表明[14]，当心肌、肺及肝脏微粒体中有一羟基过氧化物存在时(能提供p450单氧化酶发挥作用所必需的氧和电子)，p450单氧化酶催化花生四烯酸代谢的能力明显增强。故他们提出1个假说，认为在再灌注期心肌中有丰富的游离花生四烯酸和脂质氢过氧化物存在，这就可能促使细胞色素p450在有NADPH-p450还原酶存在下催化花生四烯酸，生成大量的单氧化酶产物。这对心肌缺血/再灌注损伤的意义何在值得探讨。
2.2 细胞色素p450对缺血/再灌注损伤影响
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关于细胞色素p450对缺血/再灌注损伤的直接影响的研究不多，尤其是关于心肌缺血/再灌注损伤的报道更少。有报道细胞色素p450可加重肺、肾缺血/再灌注损伤，其机制可能与其促进自由基生成有关。分子氧在细胞色素p450系统中接受1个电子而被还原成
，是其他活性氧产生的基础。OH.是最活跃最强有力的自由基，它的产生不仅需要，而且要有过渡金属，如铁的螯合物存在。由铁催化的fenton型Haber-Weiss反应可迅速形成OH.。Fe3++
→Fe2++O2, http://www.100md.com
Fe2++H2O2→Fe3++OH-+OH.
自由基，尤其OH.是缺血/再灌注损伤发病学说中甚为重要的环节[17，18]。
Bysani等研究了细胞色素p450与家兔离体肺脏缺血/再灌注损伤的关系[19]，发现细胞色素p450抑制剂可使再灌注后肺水肿减轻，可抑制由于再灌注造成的肺微血管通透性的增高；细胞色素p450抑制剂对再灌注后
的含量无影响，但能抑制有催化作用的非蛋白结合状态的铁的螯合物的产生，减少OH的生成。细胞色素p450是一种血红素蛋白，含有铁离子。在缺血/再灌注过程中产生的或H2O2等可破坏血红素，使铁离子释放。他们的研究表明，细胞色素p450能加重肺脏缺血/再灌注损伤，其主要机制在于细胞色素p450是介导氧化损伤所必需的铁离子的重要来源。Paller等的研究结果与之相似[20]。他们复制了大鼠肾脏近曲小管上皮细胞缺氧60 min/复氧30 min模型，发现当在细胞培养液中预先加入细胞色素p450抑制剂后，复氧后致死性细胞损伤明显减轻；细胞色素p450抑制剂对的产生无影响，但能抑制OH.的形成，同时具有催化作用的铁离子的含量也有所下降。在整体大鼠肾脏缺血/再灌注模型上的研究也表明，细胞色素p450抑制剂可对肾脏缺血/再灌注损伤产生保护效应。他们认为，细胞色素p450也是通过提供Fenton反应所需的铁离子而促进了OH.的生成，从而介导了肾脏缺血/再灌注损伤。, http://www.100md.com
然而Ning等在家兔离体心脏上的研究结果却与之相反[21]。他们研究了离体家兔心脏缺血120 min后再灌注15、30、45 min时的心功能情况。发现预先给予细胞色素p450单氧化酶调节剂flavone(黄酮)，再灌注后心功能恢复良好；细胞色素p450抑制剂SKF525A能几乎完全打消flavone的作用。他们据此认为flavone对缺血/再灌注后心肌的保护作用是通过调节(主要是激活)心肌细胞色素p450系统而产生的。至于其作用机制，他们猜测，可能与flavone提高p450催化底物活性，从而使自由基生成减少有关。Ning等的实验结果似乎提示细胞色素p450对缺血/再灌注后心肌具有保护作用。由此可见，细胞色素p450在缺血/再灌注损伤中有功或者有过，目前尚无定论。
总之，关于细胞色素p450与缺血/再灌注损伤的报道不多，结果也不甚一致。究竟细胞色素p450在缺血/再灌注损伤中扮演了何种角色，其机制如何，仅仅依靠现有的资料尚难作出结论，值得进一步深入探讨。
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参 考 文 献
1，王晓良.细胞色素p450研究概况.生理科学进展,1983,14(3):233
2，Boobis A R, Davies D S.人细胞色素p450.姚佩佩译.国外医学卫生学分册,1995(1):1
3，Murray M, Reidy G F. Selectivity in the inhibition of mammalian cytochrome p450 by chemical agents. Pharm Rev, 1990,42:85
4，杨鲁第.细胞色素p450循环与维生素C.国外医学卫生学分册,1995(1):4
5，邱星辉,冷欣夫.细胞色素p450的多样性.生命的化学,1997,17(6):13
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6，庹旌生.模型药物作为探针检测肝p450活性及在毒理学中的应用.国外医学卫生学分册,1994,21:132
7，宾小兵.细胞色素p450酶系的分子生物学研究进展.卫生毒理学杂志,1994,8(4):235
8，Okamoto M, Nonake Y, Onta M, et al. Cytochrome p450 (11B): Structure-function relationship of the enzyme and its involement in blood pressure regulation. J Steroid Biochem Mol Biol, 1995,53(1):89
9，Wang M H, Stec D E, Balazy M, et al. Cloning, sequencing and cDNA-directed expression of the rat renal CYP4A2: Arachidonic acid ω-hydroxylation and 11, 12-epoxidation by CYP4A2 protein. Arch Biophys, 1996,336(2):240
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10，Laethem R M, Koop D R. Identification of rabbit cytochrome p450 2C1 and 2C2 as arachidonic acid epoxygenases. Mol Pharmacol, 1992,42:958
11，Knickle L C, Bend J R. Bioactivation of arachidonic acids by the cytochrome p450 monooxygenases of guinea pig lung: The orthologue of cytochrome p450 2B4 is solely responsible for the formation of epoxyeicosatrienoic acids. Mol Pharmacol, 1994,45:1273
12，Brittebo E B. Metabolism-dependent blinding of the heterocrclic amine Trp-P. 1 in endothelial cells of choroid plexus and in large cerebral veins of cytochrome p450-induced mice. Brain Res, 1994,659(1-2):91
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13，Abraham N G, Pinto A, Levere R, et al. Identifacation of heme oxygenase and cytochrome p450 in the rabbit heart. J Mol Cell Cardial, 1986,19:73
14，Bend J R, Karmazyn M. Role of eicosanoids in the ischemic and reperfused myocardium. EXS, 1996,76:243
15，Tamura Y, Imaokas S, Gemba M, et al. Effects of ischemia-reperfusion on individual cytochrome p450 isoforms in the rat kidney. Life Sci, 1997, 60(2):143
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16，Rosolowsky M, Falck J R, Willerson J T, et al. Synthesis of lipoxygenase and epoxygenase pro-ducts of arachidonic acid by normal and stenosed canine coronary arteries. Circ Res, 1990,66:608
17，张万年.缺血与再灌注损伤.见:金惠铭主编.病理生理学.第4版.北京:人民卫生出版社,1996.145
18，司良毅.心肌再灌注损伤与钙超载、自由基及中性粒细胞.中国循环杂志,1996,11(6):382
19，Bysani G K, Kennedy T P, Ky N, et al. Role of cytochrome p450 in reperfusion injury of the rabbit lung. J Clin Invest, 1990,86:1434
, 百拇医药
20，Paller M S, Jacob H S. Cytochrome p450 mediates tissue-damaging hydroxyl radical formation during reoxygenation of the kidney. Proc Natl Acad Sci USA, 1994,91(15):7002
21，Ning X H, Ding X, Child K F, et al. Flavone improves funtional recovery after ischemia in isolated reperfused rabbit hearts. J Thorac Cardiovasc Surg, 1993,105(3):541
收稿日期：1998-12-30, 百拇医药