阿托伐他汀——一种新的HMG-CoA还原酶抑制剂
作者：张熙穆 史美甫
单位：张熙穆(北京1040信箱 102209)；史美甫(浙江大学医学院附一医院)
关键词：阿托伐他汀钙；羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；降血脂药▲
中国药师000211
大量研究结果证实， 动脉粥样硬化和冠心病(CHD)与高胆固醇血症有着密切的关系。据估计， 欧美有15%成年人因血脂水平升高而处于罹患心血管疾病的风险中。因此， 高水平的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LD-L-C)已成为预防CHD的主攻目标。
人体胆固醇有两个来源， 每日从食物中吸收约300～500 mg和内源性生物合成700～900 mg， 可见抑制生物合成是降低血胆固醇水平的重要途径。而胆固醇生物合成的第一个限速酶是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。因此， 自20 a前发现第1种HMG-CoA还原酶抑制剂以来， 对高胆固醇血症的药物治疗已取得了长足的进展； 事实上， HMG-CoA还原酶抑制剂已经成为降低TC和LDL-C最有效的药物。美国国家胆固醇教育方案(NCEP)已把这类药物定为抗高脂血症的主要药物。此前， 已有洛伐他汀(lovastatin)， 氟伐他汀(fluvastatin)， 普伐他汀(pravastatin)， 辛伐他汀(simvastatin)4种HMG-CoA还原酶抑制剂上市； 1997年， Parke-Davis制药公司又推出了阿托伐他汀钙(atorrastatin calcium, AtvCa)， 因其具有超过前4种的优点， 至今已得到包括美、英、德等主要医药市场的认可及上市销售， 日益受到临床的青睐。
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1 化学特性
Atv是一种合成的五取代吡咯的立体异构体， 分子量1 209.42。其结构与氟伐他汀有相似之处， 而化学上与其它他汀类则十分不同。普伐他汀是通过自养奴卡菌(Nocardia autotrophica)作化学修饰产生的， 洛伐他汀和辛伐他汀是土曲菌(Aspergilltts terreus)的衍生物， Atv和氟伐他汀则完全由化学合成而得。
阿托伐他汀的结构式
Atv， 氟伐他汀和普伐他汀都是活泼的羟酸， 而与不活泼的内酯前体药洛伐他汀和辛伐他汀不同。含内脂的结构必须进一步水解成可供使用的β-羟酸形式。此外， 洛伐他汀和辛伐他汀在十氢萘环的第6位上都含有甲基， 从而有助于增强二者的亲脂性。Atv， 氟伐他汀和普伐他汀的亲水性较强。尽管尚未得证实， 但据推测， 由于三者具有选择性分布特性(包括较少向中枢神经系统渗透)， 亲脂性的降低会带来较低的副作用发生率。
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2 药理学
当前所使用的几种HMG-CoA还原酶抑制剂都具有相同的作用机制。然而， 动物试验表明， 这类药物并非完全抑制胆固醇的合成， 给药后仍有足够的胆固醇以完成生理功能， 例如固醇的合成和细胞的成长。
在使用Atv 4周后， TC和LDL-C的下降幅度最大， 甘油三酯(TG)最大幅度降低的时间尚不确切。Atv还可使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平上升5%～15%。据推测， Atv降低TG水平基于两种机制： ① 对TG的清除增加。通过增加LDC-C受体表达， Atv可促进对极低密度脂蛋白(VLDL)和LDL微粒的摄取。这些LDL-C受体对VLDL微粒[含阿朴蛋白B(apoB)和阿朴蛋白E(apoE)]的亲和力比其对LDL微粒(只含apoB)的要强。② 在理论上， 治疗期中TG的合成减少， 用于制造VLDL微粒的胆固醇在使用这类药物期中也见减少。所以， 随着VLDL微粒的形成和分泌总量的减少， TG水平就降低。
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所有他汀类药物都通过同一种机制发挥其降低胆固醇的作用， 而Atv比其它他汀类能更快地清除TG的原因还不清楚。据文献报道， Atv还能有效地降低纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)病人的LDL-C。HoFH是一种罕见的脂代谢紊乱， 其特征是机体不能合成具有功能的LDL受体。这类患者对其它他汀类的治疗反应极小， 而当其使用Atv时就可使LDL-C水平下降30%。据此， 可以推测Atv可能存在着一种与LDL受体生成无关的药理作用。
动物和体外试验表明， Atv还有另一药理作用。 与安慰剂组对比， 给予兔Atv钙(25 mg.kg-1)， 可使其动脉粥样硬化面积缩小67%， 而同剂量的普伐他汀和辛伐他汀则无此作用。
3 药代动力学
虽然他汀类有着同样的药理作用机制， 但其中个别药物的药动学特性和效力却各不相同。表1集中比较了这类药物的药动学特性。
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3.1 吸收 和其它他汀类一样， Atv也要经过广泛的首过代谢。肝脏对药物的提取(extraction)把母药的绝对生物利用度大约限制在12%， 而使其全身利用度降低到30%。不过， 在使用大剂量时， 首过效应是一个可饱和的过程。当剂量从80 mg增加到126 mg时， 其AUC增加了7倍， Cmax则增加了10倍。因此， 有人提出的推荐剂量应<80mg.d-1。有两项药动学研究也显示， 剂量从5 mg加至80 mg后， AUC和Cmax就呈现超比例的上升。因此， Atv的吸收过程是非线性和剂量依赖性的。
每日清晨给药1次或每隔12 h 1次， 5～80 mg.d-1 Atv的AUC是相似的。与其它他汀类相似， Atv的tmax为1～4 h， 达稳态血药浓度的时间需32～72 h。进餐使洛伐他汀的吸收增加， 但可使氟伐他汀和普伐他汀的吸收降低， 辛伐他汀则不受进餐的影响。一项临床前双向交叉试验证实， 在进早餐时一次给予Atv钙80 mg， 其平均Cmax降低近50%，tmax延至10 h； 然而， AUC却只减少12.7%。可以想见， 食物只会影响其吸收速度， 而不会影响其吸收程度。至于食物对Atv药动学的影响是否微不足道或是否会削弱疗效， 有必要进行多剂量的深入研究。
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不少研究者指出， 合成胆固醇的高峰时间为午夜至凌晨3时， 因此主张他汀类药物应在就寝前给药， 认为可发挥更强的降脂作用。当夜间给予Atv时， 虽然Cmax下降31%， tmax延迟57%， 但这并不能带来TC和LDL-C进一步的下降。由于Atv抑制HMG-Co还原酶的半衰期长， 可望在整个给药期间能达到稳定的血药水平。因此， 生产厂家认为， 服用本品可以不必限定在某一时间。
3.2 分布 与氟伐他汀一样， Atv可以与蛋白高度结合(80%～98%)。这种结合状态有助于减少外周的副作用， 并使平均分布容积达到565 L。由于Atv独特的羟酸结构， 使其分布主要集中于肝、脾及肾上腺内。
动物实验表明， 即是给予母体中毒剂量的Atv亦无致畸作用。迄今尚未见到孕妇和哺乳妇女使用Atv的报道， 其安全性如何虽尚无定论， 但厂家已将其列入X类药孕妇禁用。母鼠给予Atv后， 仔鼠的血药浓度可达到母体浓度的一半， 因而哺乳妇女也应禁用。
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3.3 代谢和清除 以原形经尿排出的Atv<2%。在给予Atv后， 可测出一些具有和母药相似活性的代谢物。体外实验表明， 细胞色素P450 同功酶CYP3A4在这些活性结构(包括间位羟化和对位羟化产物)的形成中起作用。总之， 这些活性结构要占该药全部活性的70%。在动物体内， 间位羟化产物要经过葡糖醛酸化。和其它他汀类一样， Atv及其代谢产物主要经胆汁排泄， 且无肝肠循环过程。Atv的平均清除t1/2接近12 h(13～24 h)， 且与剂量无关。尽管t1/2<24 h， 但由于该药可抑制HMG-CoA还原酶达20～30 h， 因此， 每日给药一次是可行的。其活性的增强很可能与活性代谢物的作用有关。
Atv的作用持续时间明显长于其它他汀类， 后者抑制HMG-CoA还原酶的t1/2还不到3 h。
3.4 特殊人群的药动学特点3.4.1 老年人 资料显示， ≥65岁健康老年人和19～35岁年青人均接受Atv钙20 mg.d-1， 前者比后者的Cmax高42.5%， t1/2较长(18.8对13.8 h)。用药量相同时， 两组的LDL-C降低程度相似。据此， 老年组的Cmax较高可能与老年人肝血流量减少有关， 因而老年人用药不必减量。
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3.4.2 男性和女性 研究结果显示， 男性与女性相比， 前者的Cmax高17.6%， tmax短40%左右。后者的t1/2比前者约短20%。女性用药不必减量， 因二者的LDL-C下降程度无显著性差异。
3.4.3 酒精性肝病患者 给予酒精性肝病患者Atv钙10 mg.d-1， 共10 d。与无肝病者相比， Atv的AUC随肝损害的严重程度相应增大， Child-Pugh A级病变者的Cmax是无肝病者的5倍， B级者的Cmax达到16倍。tmax和临床疗效则不受影响。和其它他汀类一样， Atv也应禁用于活动性肝病患者和原因不明的2次甚至多次血清转氨酶升高的病人。
3.4.4 肾功能不全病人 肾功能不全病人对Atv的药动学并无明显影响。从该药和蛋白高度结合的情况来看， 可以认为血透对其清除的影响很小。
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4 临床试验
不同类型的血脂代谢紊乱的病人分别接受Atv和其它他汀类， 结果显示前者可使LDL-C降低40%～60%， 后者则仅降低25%～35%； 前者可使TG下降26.5%～46.8%， 后者则仅下降4%～19%。尽管这些试验数据令人鼓舞， 但对研究结果的解释应持谨慎态度， 原因有二： ① 迄今， 大多数发表的研究结果是以摘要的方式公布的， 对众多试验所作的综述难免出现片面性， 有待多项完整的观察报告公开发表； ② 对上市不久的Atv有可能产生偏爱， 同时， 也会对以往使用的其它他汀类的看法产生偏倚。美国FDA已批准Atv的适应证有： HoFH， 辅助其它降脂治疗如LDL血浆除去法或胆酸螯合剂及其它降TC和LDL-C的方案无效者。与其它他汀类相比， Atv是该类中唯一可用于治疗HoFH病人的药物； 它还可用于降低原发性高胆固醇血症患者的TG水平。
表 1 HMG-CoA还原酶抑制剂的药动学特性 变 量
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阿托伐他汀
氟伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
前药
否
否
是
否
是
绝对生物利用度(%)
12
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29
<5
18
<5
食物对吸收的明显影响
无
无
有
无
无
蛋白结合率(%)
98
98
, http://www.100md.com >95
55～60
95
活性代谢物
有
无
有
有
有
主要代谢同功醇
CYP3A4
CYP2C9
CYP3A4
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无
CYP3A4
肝的清除率(%)
98
95
70
71
<87
血浆清除t1/2(h)
14
0.5～3.1
15
1.3～2.6
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4
脂溶性
无
无
有
无
有
5 对健康受试者用药的评价
将TC基础值为173～202 mg.dl， TG和LDL-C<150 mg.dl的50名健康受试者随机分组， 分别接受剂量为0.5～80 mg.d-1(每日1次或多次分服)Atv(n=40)或安慰剂(n=10)。结果显示， 试验组的LDL-C和TC分别降低了8%～58%和7%～45%， 其下降程度呈高度的剂量依赖性， 而不受每日给药次数的影响。与试验组给药前和安慰剂组对比， 除0.5 mg.d-1试验组外， 其余各试验组LDL-C和TC的下降均具有显著性差异。给予剂量为10～80 mg.d-1时还以剂量依赖方式使TG基础值降低5%～25%。
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6 对高胆固醇血症的治疗价值
6.1 安慰剂对照试验 将LDL-C为165～225 mg.dl和TG<300 mg.dl的81例原发性高胆固醇血症患者随机分组进行双盲试验， 分别给予Atv 2.5 mg，5 mg，10 mg，20 mg，40 mg，80 mg.d-1或安慰剂， 疗程6周。多数用药亚组LDL-C的下降在第2周时最为明显， 第4周末各试验亚组的LDL-C分别下降了25%， 29%， 41%， 44.3%， 49.7%和61%， 其下降幅度均明显大于安慰剂组。虽然纳入试验的患者都具有正常水平的TG， 但除10 mg.d-1亚组外， 其余各亚组的TG均显著下降(19%～32.2%)且与剂量无关。与安慰剂组相比， 只有20 mg.d-1亚组的HDL-C增高较为明显， 然而， 增高仅达12%。
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将LDL-C为160～250 mg.dl， TG≤400 mg*dl的病人65例随机分组进行非盲平行的剂量-效应研究， 分别于夜间给予Atv钙10， 20， 40， 60， 80 mg.d-1或安慰剂， 为期6周。各试验亚组的LDL-C平均下降分别为37%， 42%， 50%， 52%和59%， 与安慰剂组相比， 均有显著性差异； TG分别下降27%(10 mg组)～45%(80 mg组)； apoB和TC则分别下降29%～45%和30%～49%。仅40 mg的亚组出现HDL-C增高。
在一项为期26周的随机双盲试验中研究了39例原发性高胆固醇血症(LDL-C≥160 mg.dl、TG≤40 mg.dl-1) 病人使用Atv的治疗效果。在控制饮食4周后， 病人分别接受Atv 10 mg.d-1(n=20)或安慰剂(n=19)。与对照组相比， 试验组的LDL-C， TG， TC和apoB分别减少35%， 21%， 26%和29%， 均具有显著性差异。在用药的第4周时， 试验组中95%病人LDL-C和TC的减少达到了最高点， 而TG和apoB则在整个研究期间逐渐下降。
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6.2 与其它他汀类的对比研究 这方面的研究资料有限， 但有几项研究证实， Atv治疗原发性高胆固醇血症的疗效优于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀； 不过， 尚未见到与氟伐他汀对比的报道。总之， Atv与其它他汀类相比， 能更快， 更普遍地达到LDL-C的预期值。虽然TG的减少与安慰剂对比并不那么明显， 但与其它他汀类相比， Atv降低TG的作用仍显得强劲一些； 而所用的剂量要比对照试验所用的要小。
一项双盲平行试验比较了Atv和辛伐他汀的疗效。病人随机分组， 分别给予Atv 20 mg(Ⅰ组， n=227)或辛伐他汀10 mg(Ⅱ组， n=78)， 均每晚1次。于第16周时， Ⅰ组的LDL-C显著降低(37%对30%)。在另一项类似试验中Atv组比其它他汀类药物组有较多的人数达到LDL-C预期目标(46%对27%)； 较大百分比的辛伐他汀组病人需将药量加倍。Atv组TG和aplB的下降也显著超过了辛伐他汀组。在整个研究中， Atv对各种脂质的降低一直优于辛伐他汀。一项为期1 a的澳大利亚研究证实了以上试验结果， 并得知两组副作用的发生率相似。
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分别给予Atv钙10 mg(Ⅰ组， n=227)或普伐他汀钠20 mg(Ⅱ组， n=78)， 每晚1次， 16周。在第16周和52周时， LDL-C， TC， apoB和TG的下降Ⅰ组明显超过Ⅱ组。
7 对原发性高甘油三酯血症的疗效
采用双盲平行法将TG>350 mg.dl-1(平均603 mg.dl)， LDL-C正常(平均119 mg.dl)的56例病人随机分组， 分别给予Atv钙5 mg(Ⅰ1组， n=13)， 20 mg(Ⅰ2组， n=16)， 80 mg(Ⅰ3组， n=12)或安慰剂(Ⅱ组， n=14)， 共4周。给药前， 先予单纯饮食控制4周(即NCEP第一步)。如病人的舒张压>95 mmHg(不管是否接受抗高压药物的治疗)， 或者患有可引起血脂代谢紊乱的任何代谢性和内分泌疾病的病人均予剔除。结果显示， Ⅰ2组和Ⅰ3组的TG， TC和LDL-C的下降呈剂量依赖性， 与Ⅱ组相比， 有显著性差异。在用药2周时， TG的下降幅度最大(Ⅰ1组为26.5%， Ⅰ2组为32.4%， Ⅰ3组为45.8%)。不过， 所有接受Atv的病人， 其TG均未达到正常水平。LDL-C的下降与其它试验结果相似， 其降低程度为33%(Ⅰ2组)～43%(Ⅰ3组)。虽然所有病人的HDL-C均有所上升， 但仅有Ⅰ2组(12.1%)具有统计学意义。Atv对高甘油三酯症的远期疗效如何， 有待更深入的研究。
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分组给予Atv 10mg.d-1(Ⅰ组， n=46)或非诺贝特(fenofibrate)100 mg, tid(Ⅱ2， n=52)， 共12周。Ⅰ组病人的TC和LDL-C降低比较明显， Ⅱ组病人的TG下降幅度则较大。在12周后， Ⅰ组的用量虽加至20 mg.d-1， 其TG的下降却仍不明显。可以看出， 二药各显出优势。然而， 与其它他汀类相比， Atv降低TG的作用仍然是最明显的。至于它与TG的下降之间是否存在量-效关系， 文献报道不一， 有必要作进一步试验。
8 对家族性高胆固醇血症的疗效评价
家族性高胆固醇血症(FH)与遗传缺陷有关， 这种缺陷会使具有功能的LDL-C受体减少(见于杂合型)或完全缺如(见于纯合型)。杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)病人尚有一定数量的具有功能的LDL-C受体， 这些残存的受体对给予的治疗药物仍会产生一定的效应。在29例患HeFH的病人中给予Atv 20～80 mg.d-1， 其中25例的LDL-C平均下降18%(7%～53%)， 余4例的LDL-C却见增高(7%～24%)。
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给13例HoFH病人使用Atv钙80 mg.d-1， 持续2个月。其中部分病人还配合每2周一次的LDL-C血浆除去法。Atv都能降低31 % LDL-C。有3例病人合用Atv和胆酸螯合剂， 其LDL-C的下降高达52%。研究者认为， 以上两种合用形式是对这类病人的标准疗法。
9 Atv的不良反应
一般说来， 人体对HMG-CoA还原酶抑制剂的耐受性良好， Atv的不良反应与其它他汀类相似， 可发生一过性、轻微的腹部不适， 如便秘、腹胀和消化不良， 头痛较常见， 还会引发皮疹。虽然把Atv的长期安全性限定为1 a， 但迄今并未见到严重的、持续较长的不良反应。在一项剂量范围研究中， 1例口服含120 mg Atv的口服液后出现欣快和精神错乱， 一经停药很快恢复正常。
9.1 肝毒性和肌病 他汀类最严重的不良反应是肝毒性和肌病， 虽然罕见， 却有Atv引起肝酶升高和肌痛的报道。肝酶的升高(>3倍正常值)似与剂量相关， 10 mg.d-1组的发生率为0.2%， 80 mg.d-1组为2.3%， 总发生率为0.7%。仅1例同时出现了黄疸。肝毒性常发生在用药的头3个月内， 常无症状， 停药后可恢复。由于其t1/2较长， 每日接受和积累的药量可能比其它他汀类要大。建议病人在用药前、用药第6周和第12周， 或当增加剂量时， 均须作肝功能检查； 疗程超过3个月时， 则需每半年检查一次。出现与该药相关肝毒性的病人， 应减少药量或停药。
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据报道， 接受Atv病人的肌病[以肌痛和血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平>10倍正常值为诊断依据)]的发生率为0.2%， 较低于肝功能异常。在0.1%单用他汀类的病人中， 会出现这种副作用的严重后果(如症状明显的横纹肌溶解和急性肾衰)。同时合用吉非罗齐、红霉素、含吡咯环的抗真菌药、烟酸或环孢素时会增加发生肌病的风险。
1998年报道了首例Atv引起横纹肌溶解的病人。患者尽管连续使用吉非罗齐600 mg, bid, 而TG水平仍>3 000 mg.dl-1， 因而加用Atv 10 mg.d-1。合用二药近3周时， 病人出现肌痛， CPK达 到4 663 U.L-1。当即停用二药并补液， 2周后病情好转。此外， 在临床试验中还报道过无并发症的肌痛， 所有这些患者在减量或停药后均见症状消除。在决定是否继续用药时， 应慎重权衡利弊。从理论上讲， Atv可与蛋白高度结合， 应能保护肌组织， 使之不发生副作用， 但尚无研究资料能强有力地证明这一理论。因此， 患者如已存在肌痛或无力， 或有继发横纹肌溶解的急性肾衰的诸多危险因素(如急性感染， 创伤， 未控制的癫痫发作以及代谢和电解质紊乱)， 均应暂时中止治疗。
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10 药物相互作用
与洛伐他汀和辛伐他汀一样， Atv也是CYP3A4同功酶的一种底物。洛伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀与抑制CYP3A4的其它药物合用时， 会增加患肌病的风险。他汀类合用依曲康唑， 红霉素、吉非罗齐、烟酸或萘法唑酮(nefazodone)等药物时， 会引起横纹肌溶解。据估计， 洛伐他汀合用吉非罗齐、烟酸或环孢素时， 发生横纹肌溶解的相对危险度分别为5%， 3%和30%。对接受他汀类治疗的病人， 如同时使用可抑制CYP3A4的其它药物[如茚地那韦(indinavir)， 萘非那韦(nelfinavir)， 利托那韦(ritonavir)， 沙奎那韦(saquinavir)和克拉霉素(clarithromycin)]， 应特别小心。由于对Atv与其它药物合用的经验不足， 目前应当根据经CYP3A4代谢的其它他汀类联合用药的经验作为借鉴。
合用Atv 40 mg和炔雌醇(ethinyl estradiol)35 mg或诺乙雄龙(norethindrone)1 mg可使前者的AUC分别增大30%和20%。Atv合用红霉素500 mg, qid, 会使前者的Cmax和AUC分别增加38%和33%。
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在临床上， 有时需要联合使用Atv和可抑制CYP3A4的药物。此时， 应加强病人监护， 如出现肌痛或触痛， CPK>正常值10倍， 即应停药。然而， 即使严密监测， 亦难免不发生肌病。因此， 多数研究者都建议， 在合用CYP3A4抑制剂的情况下， 应减少Atv的起始量， 以降低血药浓度过高的风险。
同时给予Atv 10 mg和氢氧化镁铝钠(Maalox TC)可使前者的血药浓度和AUC均减少35%。尽管吸收的速度和程度都下降了， 但降脂的作用却并未减弱。虽然还不明确胆酸螯合剂是否会影响Atv的吸收， 但仍建议在Atv给药前1 h或给药后4 h再给予胆酸螯合剂较妥。
抑制胆固醇的合成可能会影响到内源性类固醇的产生。因此， 在使用可能会降低内源性类因醇水平和活性的药物时， 应特别谨慎。影响内源性类固醇水平的药物有酮康唑、西咪替丁和螺内酯等。
由于Atv与蛋白呈高度结合状态， 因此， 如同时使用那些与蛋白也呈高度结合的药物时， 前者的作用可能会增强。多次给予Atv时， 可使地高辛的血药浓度上升近20%。
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11 注意事项
要提醒使用Atv的病人， 药物降脂并不能代替饮食调节和运动的作用。要强调用药的顺应性， 因为药物不会消除高胆固醇的原发病因， 如能按时服药， 将有助于使胆固醇始终维持在低水平。要告知病人， 如出现肌痛或明显乏力， 尤其感到全身不适或发热时， 应立即找医生诊治。
12 用量和用法
Atv钙为白色， 椭圆形， 薄膜无痕包衣片， 含量有10 mg， 20 mg， 40 mg 3种。其起始用量为10 mg.d-1， 如必须加强降脂作用， 可根据病人的实际情况和LDL-C的预期目标每4周将用量加倍。但最高剂量不应超过80 mg.d-1， 用药前， 用药后第6周及第12周应检查肝功能， 如用药时间超过3个月， 每半年再复查一次。大多数临床报告都主张夜间给药， 认为此时给药可产生抑制HMG-CoA还原酶的最大作用。空腹或与进餐同时服药均可。
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*思考题*(选答其中一个最正确的)
1. 下面的答案哪一个是描述阿托伐他汀的化学？
A. 它和其它他汀类的化学结构类似0
B. 它是Aspergillas terreus的衍生物
C. 它是一个不活泼的前体药， 必须进一步水解成合用的β-羟酸形式
D. 它比洛伐他汀和辛伐他汀更具亲水性
2. 使用Atv 4周后， 哪类血脂下降幅度最大？
A. TG B. TC和LDL-C
C. TC和VLDL-C D. LDL-V和VLDL-C
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3. 下列有关Atv的药动学哪条是不正确的？
A. 进餐时服药会影响吸收的速度， 而不影响程度
B. 每天用药1或2次并不影响AUC
C. 大量与血浆蛋白结合
D. 与其它他汀类药相比， 其半衰期较短
4. 美国FDA批准Atv的适应证是什么？
A. HoFH， 并辅助其它降脂效果不佳的药物
B. HoFH C. TC和TG D. TG
5. Atv是否比其它他汀类更能降低TG？
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A. 是 B. 否
C. 还不明确 D. 结论是矛盾的
6. Atv是否比其它他汀类更能降低LDL-C？
A. 是 B. 否
C. 还不明确 D. 结论相互矛盾
7. Atv常见的副作用包括了下面哪一种？
A. 便秘 B. 消化不良
C. 头痛 D. 以上3种都是
8. 下面哪种是Atv的严重副作用？
A. 横纹肌溶解(症) B. 中性粒细胞减少(症)
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C. 癫痫发作 D. 血压下降
9. 下面哪种药物可增加他汀类引起肌痛的风险？
A. 红霉素 C. 苯妥英
B. 氟西汀 D. 以上3种都不是
10. 病人服药时应注意什么？
A. 如发生肌痛应向医生报告
B. 病人应注意消化道副作用
C. 注意白细胞总数增高
D. 注意发生精神失常
11. Atv的起始剂量是多少 最高限量是多少？
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A. 起始剂量20 mg.d-1， 不可超过100 mg.d-1
B. 超始剂量10 mg.d-1， 不可超过80 mg.d-1
C. 超始剂量15 mg.d-1， 不可超过80 mg.d-1
D. 超始剂量10 mg.d-1， 不可超过120 mg.d-1■
收稿日期：2000-01-17
修稿日期：2000-02-28, http://www.100md.com
单位：张熙穆(北京1040信箱 102209)；史美甫(浙江大学医学院附一医院)
关键词：阿托伐他汀钙；羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；降血脂药▲
中国药师000211
大量研究结果证实， 动脉粥样硬化和冠心病(CHD)与高胆固醇血症有着密切的关系。据估计， 欧美有15%成年人因血脂水平升高而处于罹患心血管疾病的风险中。因此， 高水平的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LD-L-C)已成为预防CHD的主攻目标。
人体胆固醇有两个来源， 每日从食物中吸收约300～500 mg和内源性生物合成700～900 mg， 可见抑制生物合成是降低血胆固醇水平的重要途径。而胆固醇生物合成的第一个限速酶是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。因此， 自20 a前发现第1种HMG-CoA还原酶抑制剂以来， 对高胆固醇血症的药物治疗已取得了长足的进展； 事实上， HMG-CoA还原酶抑制剂已经成为降低TC和LDL-C最有效的药物。美国国家胆固醇教育方案(NCEP)已把这类药物定为抗高脂血症的主要药物。此前， 已有洛伐他汀(lovastatin)， 氟伐他汀(fluvastatin)， 普伐他汀(pravastatin)， 辛伐他汀(simvastatin)4种HMG-CoA还原酶抑制剂上市； 1997年， Parke-Davis制药公司又推出了阿托伐他汀钙(atorrastatin calcium, AtvCa)， 因其具有超过前4种的优点， 至今已得到包括美、英、德等主要医药市场的认可及上市销售， 日益受到临床的青睐。
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1 化学特性
Atv是一种合成的五取代吡咯的立体异构体， 分子量1 209.42。其结构与氟伐他汀有相似之处， 而化学上与其它他汀类则十分不同。普伐他汀是通过自养奴卡菌(Nocardia autotrophica)作化学修饰产生的， 洛伐他汀和辛伐他汀是土曲菌(Aspergilltts terreus)的衍生物， Atv和氟伐他汀则完全由化学合成而得。
阿托伐他汀的结构式
Atv， 氟伐他汀和普伐他汀都是活泼的羟酸， 而与不活泼的内酯前体药洛伐他汀和辛伐他汀不同。含内脂的结构必须进一步水解成可供使用的β-羟酸形式。此外， 洛伐他汀和辛伐他汀在十氢萘环的第6位上都含有甲基， 从而有助于增强二者的亲脂性。Atv， 氟伐他汀和普伐他汀的亲水性较强。尽管尚未得证实， 但据推测， 由于三者具有选择性分布特性(包括较少向中枢神经系统渗透)， 亲脂性的降低会带来较低的副作用发生率。
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2 药理学
当前所使用的几种HMG-CoA还原酶抑制剂都具有相同的作用机制。然而， 动物试验表明， 这类药物并非完全抑制胆固醇的合成， 给药后仍有足够的胆固醇以完成生理功能， 例如固醇的合成和细胞的成长。
在使用Atv 4周后， TC和LDL-C的下降幅度最大， 甘油三酯(TG)最大幅度降低的时间尚不确切。Atv还可使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平上升5%～15%。据推测， Atv降低TG水平基于两种机制： ① 对TG的清除增加。通过增加LDC-C受体表达， Atv可促进对极低密度脂蛋白(VLDL)和LDL微粒的摄取。这些LDL-C受体对VLDL微粒[含阿朴蛋白B(apoB)和阿朴蛋白E(apoE)]的亲和力比其对LDL微粒(只含apoB)的要强。② 在理论上， 治疗期中TG的合成减少， 用于制造VLDL微粒的胆固醇在使用这类药物期中也见减少。所以， 随着VLDL微粒的形成和分泌总量的减少， TG水平就降低。
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所有他汀类药物都通过同一种机制发挥其降低胆固醇的作用， 而Atv比其它他汀类能更快地清除TG的原因还不清楚。据文献报道， Atv还能有效地降低纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)病人的LDL-C。HoFH是一种罕见的脂代谢紊乱， 其特征是机体不能合成具有功能的LDL受体。这类患者对其它他汀类的治疗反应极小， 而当其使用Atv时就可使LDL-C水平下降30%。据此， 可以推测Atv可能存在着一种与LDL受体生成无关的药理作用。
动物和体外试验表明， Atv还有另一药理作用。 与安慰剂组对比， 给予兔Atv钙(25 mg.kg-1)， 可使其动脉粥样硬化面积缩小67%， 而同剂量的普伐他汀和辛伐他汀则无此作用。
3 药代动力学
虽然他汀类有着同样的药理作用机制， 但其中个别药物的药动学特性和效力却各不相同。表1集中比较了这类药物的药动学特性。
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3.1 吸收 和其它他汀类一样， Atv也要经过广泛的首过代谢。肝脏对药物的提取(extraction)把母药的绝对生物利用度大约限制在12%， 而使其全身利用度降低到30%。不过， 在使用大剂量时， 首过效应是一个可饱和的过程。当剂量从80 mg增加到126 mg时， 其AUC增加了7倍， Cmax则增加了10倍。因此， 有人提出的推荐剂量应<80mg.d-1。有两项药动学研究也显示， 剂量从5 mg加至80 mg后， AUC和Cmax就呈现超比例的上升。因此， Atv的吸收过程是非线性和剂量依赖性的。
每日清晨给药1次或每隔12 h 1次， 5～80 mg.d-1 Atv的AUC是相似的。与其它他汀类相似， Atv的tmax为1～4 h， 达稳态血药浓度的时间需32～72 h。进餐使洛伐他汀的吸收增加， 但可使氟伐他汀和普伐他汀的吸收降低， 辛伐他汀则不受进餐的影响。一项临床前双向交叉试验证实， 在进早餐时一次给予Atv钙80 mg， 其平均Cmax降低近50%，tmax延至10 h； 然而， AUC却只减少12.7%。可以想见， 食物只会影响其吸收速度， 而不会影响其吸收程度。至于食物对Atv药动学的影响是否微不足道或是否会削弱疗效， 有必要进行多剂量的深入研究。
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不少研究者指出， 合成胆固醇的高峰时间为午夜至凌晨3时， 因此主张他汀类药物应在就寝前给药， 认为可发挥更强的降脂作用。当夜间给予Atv时， 虽然Cmax下降31%， tmax延迟57%， 但这并不能带来TC和LDL-C进一步的下降。由于Atv抑制HMG-Co还原酶的半衰期长， 可望在整个给药期间能达到稳定的血药水平。因此， 生产厂家认为， 服用本品可以不必限定在某一时间。
3.2 分布 与氟伐他汀一样， Atv可以与蛋白高度结合(80%～98%)。这种结合状态有助于减少外周的副作用， 并使平均分布容积达到565 L。由于Atv独特的羟酸结构， 使其分布主要集中于肝、脾及肾上腺内。
动物实验表明， 即是给予母体中毒剂量的Atv亦无致畸作用。迄今尚未见到孕妇和哺乳妇女使用Atv的报道， 其安全性如何虽尚无定论， 但厂家已将其列入X类药孕妇禁用。母鼠给予Atv后， 仔鼠的血药浓度可达到母体浓度的一半， 因而哺乳妇女也应禁用。
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3.3 代谢和清除 以原形经尿排出的Atv<2%。在给予Atv后， 可测出一些具有和母药相似活性的代谢物。体外实验表明， 细胞色素P450 同功酶CYP3A4在这些活性结构(包括间位羟化和对位羟化产物)的形成中起作用。总之， 这些活性结构要占该药全部活性的70%。在动物体内， 间位羟化产物要经过葡糖醛酸化。和其它他汀类一样， Atv及其代谢产物主要经胆汁排泄， 且无肝肠循环过程。Atv的平均清除t1/2接近12 h(13～24 h)， 且与剂量无关。尽管t1/2<24 h， 但由于该药可抑制HMG-CoA还原酶达20～30 h， 因此， 每日给药一次是可行的。其活性的增强很可能与活性代谢物的作用有关。
Atv的作用持续时间明显长于其它他汀类， 后者抑制HMG-CoA还原酶的t1/2还不到3 h。
3.4 特殊人群的药动学特点3.4.1 老年人 资料显示， ≥65岁健康老年人和19～35岁年青人均接受Atv钙20 mg.d-1， 前者比后者的Cmax高42.5%， t1/2较长(18.8对13.8 h)。用药量相同时， 两组的LDL-C降低程度相似。据此， 老年组的Cmax较高可能与老年人肝血流量减少有关， 因而老年人用药不必减量。
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3.4.2 男性和女性 研究结果显示， 男性与女性相比， 前者的Cmax高17.6%， tmax短40%左右。后者的t1/2比前者约短20%。女性用药不必减量， 因二者的LDL-C下降程度无显著性差异。
3.4.3 酒精性肝病患者 给予酒精性肝病患者Atv钙10 mg.d-1， 共10 d。与无肝病者相比， Atv的AUC随肝损害的严重程度相应增大， Child-Pugh A级病变者的Cmax是无肝病者的5倍， B级者的Cmax达到16倍。tmax和临床疗效则不受影响。和其它他汀类一样， Atv也应禁用于活动性肝病患者和原因不明的2次甚至多次血清转氨酶升高的病人。
3.4.4 肾功能不全病人 肾功能不全病人对Atv的药动学并无明显影响。从该药和蛋白高度结合的情况来看， 可以认为血透对其清除的影响很小。
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4 临床试验
不同类型的血脂代谢紊乱的病人分别接受Atv和其它他汀类， 结果显示前者可使LDL-C降低40%～60%， 后者则仅降低25%～35%； 前者可使TG下降26.5%～46.8%， 后者则仅下降4%～19%。尽管这些试验数据令人鼓舞， 但对研究结果的解释应持谨慎态度， 原因有二： ① 迄今， 大多数发表的研究结果是以摘要的方式公布的， 对众多试验所作的综述难免出现片面性， 有待多项完整的观察报告公开发表； ② 对上市不久的Atv有可能产生偏爱， 同时， 也会对以往使用的其它他汀类的看法产生偏倚。美国FDA已批准Atv的适应证有： HoFH， 辅助其它降脂治疗如LDL血浆除去法或胆酸螯合剂及其它降TC和LDL-C的方案无效者。与其它他汀类相比， Atv是该类中唯一可用于治疗HoFH病人的药物； 它还可用于降低原发性高胆固醇血症患者的TG水平。
表 1 HMG-CoA还原酶抑制剂的药动学特性 变 量
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阿托伐他汀
氟伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
前药
否
否
是
否
是
绝对生物利用度(%)
12
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29
<5
18
<5
食物对吸收的明显影响
无
无
有
无
无
蛋白结合率(%)
98
98
, http://www.100md.com >95
55～60
95
活性代谢物
有
无
有
有
有
主要代谢同功醇
CYP3A4
CYP2C9
CYP3A4
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无
CYP3A4
肝的清除率(%)
98
95
70
71
<87
血浆清除t1/2(h)
14
0.5～3.1
15
1.3～2.6
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4
脂溶性
无
无
有
无
有
5 对健康受试者用药的评价
将TC基础值为173～202 mg.dl， TG和LDL-C<150 mg.dl的50名健康受试者随机分组， 分别接受剂量为0.5～80 mg.d-1(每日1次或多次分服)Atv(n=40)或安慰剂(n=10)。结果显示， 试验组的LDL-C和TC分别降低了8%～58%和7%～45%， 其下降程度呈高度的剂量依赖性， 而不受每日给药次数的影响。与试验组给药前和安慰剂组对比， 除0.5 mg.d-1试验组外， 其余各试验组LDL-C和TC的下降均具有显著性差异。给予剂量为10～80 mg.d-1时还以剂量依赖方式使TG基础值降低5%～25%。
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6 对高胆固醇血症的治疗价值
6.1 安慰剂对照试验 将LDL-C为165～225 mg.dl和TG<300 mg.dl的81例原发性高胆固醇血症患者随机分组进行双盲试验， 分别给予Atv 2.5 mg，5 mg，10 mg，20 mg，40 mg，80 mg.d-1或安慰剂， 疗程6周。多数用药亚组LDL-C的下降在第2周时最为明显， 第4周末各试验亚组的LDL-C分别下降了25%， 29%， 41%， 44.3%， 49.7%和61%， 其下降幅度均明显大于安慰剂组。虽然纳入试验的患者都具有正常水平的TG， 但除10 mg.d-1亚组外， 其余各亚组的TG均显著下降(19%～32.2%)且与剂量无关。与安慰剂组相比， 只有20 mg.d-1亚组的HDL-C增高较为明显， 然而， 增高仅达12%。
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将LDL-C为160～250 mg.dl， TG≤400 mg*dl的病人65例随机分组进行非盲平行的剂量-效应研究， 分别于夜间给予Atv钙10， 20， 40， 60， 80 mg.d-1或安慰剂， 为期6周。各试验亚组的LDL-C平均下降分别为37%， 42%， 50%， 52%和59%， 与安慰剂组相比， 均有显著性差异； TG分别下降27%(10 mg组)～45%(80 mg组)； apoB和TC则分别下降29%～45%和30%～49%。仅40 mg的亚组出现HDL-C增高。
在一项为期26周的随机双盲试验中研究了39例原发性高胆固醇血症(LDL-C≥160 mg.dl、TG≤40 mg.dl-1) 病人使用Atv的治疗效果。在控制饮食4周后， 病人分别接受Atv 10 mg.d-1(n=20)或安慰剂(n=19)。与对照组相比， 试验组的LDL-C， TG， TC和apoB分别减少35%， 21%， 26%和29%， 均具有显著性差异。在用药的第4周时， 试验组中95%病人LDL-C和TC的减少达到了最高点， 而TG和apoB则在整个研究期间逐渐下降。
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6.2 与其它他汀类的对比研究 这方面的研究资料有限， 但有几项研究证实， Atv治疗原发性高胆固醇血症的疗效优于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀； 不过， 尚未见到与氟伐他汀对比的报道。总之， Atv与其它他汀类相比， 能更快， 更普遍地达到LDL-C的预期值。虽然TG的减少与安慰剂对比并不那么明显， 但与其它他汀类相比， Atv降低TG的作用仍显得强劲一些； 而所用的剂量要比对照试验所用的要小。
一项双盲平行试验比较了Atv和辛伐他汀的疗效。病人随机分组， 分别给予Atv 20 mg(Ⅰ组， n=227)或辛伐他汀10 mg(Ⅱ组， n=78)， 均每晚1次。于第16周时， Ⅰ组的LDL-C显著降低(37%对30%)。在另一项类似试验中Atv组比其它他汀类药物组有较多的人数达到LDL-C预期目标(46%对27%)； 较大百分比的辛伐他汀组病人需将药量加倍。Atv组TG和aplB的下降也显著超过了辛伐他汀组。在整个研究中， Atv对各种脂质的降低一直优于辛伐他汀。一项为期1 a的澳大利亚研究证实了以上试验结果， 并得知两组副作用的发生率相似。
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分别给予Atv钙10 mg(Ⅰ组， n=227)或普伐他汀钠20 mg(Ⅱ组， n=78)， 每晚1次， 16周。在第16周和52周时， LDL-C， TC， apoB和TG的下降Ⅰ组明显超过Ⅱ组。
7 对原发性高甘油三酯血症的疗效
采用双盲平行法将TG>350 mg.dl-1(平均603 mg.dl)， LDL-C正常(平均119 mg.dl)的56例病人随机分组， 分别给予Atv钙5 mg(Ⅰ1组， n=13)， 20 mg(Ⅰ2组， n=16)， 80 mg(Ⅰ3组， n=12)或安慰剂(Ⅱ组， n=14)， 共4周。给药前， 先予单纯饮食控制4周(即NCEP第一步)。如病人的舒张压>95 mmHg(不管是否接受抗高压药物的治疗)， 或者患有可引起血脂代谢紊乱的任何代谢性和内分泌疾病的病人均予剔除。结果显示， Ⅰ2组和Ⅰ3组的TG， TC和LDL-C的下降呈剂量依赖性， 与Ⅱ组相比， 有显著性差异。在用药2周时， TG的下降幅度最大(Ⅰ1组为26.5%， Ⅰ2组为32.4%， Ⅰ3组为45.8%)。不过， 所有接受Atv的病人， 其TG均未达到正常水平。LDL-C的下降与其它试验结果相似， 其降低程度为33%(Ⅰ2组)～43%(Ⅰ3组)。虽然所有病人的HDL-C均有所上升， 但仅有Ⅰ2组(12.1%)具有统计学意义。Atv对高甘油三酯症的远期疗效如何， 有待更深入的研究。
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分组给予Atv 10mg.d-1(Ⅰ组， n=46)或非诺贝特(fenofibrate)100 mg, tid(Ⅱ2， n=52)， 共12周。Ⅰ组病人的TC和LDL-C降低比较明显， Ⅱ组病人的TG下降幅度则较大。在12周后， Ⅰ组的用量虽加至20 mg.d-1， 其TG的下降却仍不明显。可以看出， 二药各显出优势。然而， 与其它他汀类相比， Atv降低TG的作用仍然是最明显的。至于它与TG的下降之间是否存在量-效关系， 文献报道不一， 有必要作进一步试验。
8 对家族性高胆固醇血症的疗效评价
家族性高胆固醇血症(FH)与遗传缺陷有关， 这种缺陷会使具有功能的LDL-C受体减少(见于杂合型)或完全缺如(见于纯合型)。杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)病人尚有一定数量的具有功能的LDL-C受体， 这些残存的受体对给予的治疗药物仍会产生一定的效应。在29例患HeFH的病人中给予Atv 20～80 mg.d-1， 其中25例的LDL-C平均下降18%(7%～53%)， 余4例的LDL-C却见增高(7%～24%)。
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给13例HoFH病人使用Atv钙80 mg.d-1， 持续2个月。其中部分病人还配合每2周一次的LDL-C血浆除去法。Atv都能降低31 % LDL-C。有3例病人合用Atv和胆酸螯合剂， 其LDL-C的下降高达52%。研究者认为， 以上两种合用形式是对这类病人的标准疗法。
9 Atv的不良反应
一般说来， 人体对HMG-CoA还原酶抑制剂的耐受性良好， Atv的不良反应与其它他汀类相似， 可发生一过性、轻微的腹部不适， 如便秘、腹胀和消化不良， 头痛较常见， 还会引发皮疹。虽然把Atv的长期安全性限定为1 a， 但迄今并未见到严重的、持续较长的不良反应。在一项剂量范围研究中， 1例口服含120 mg Atv的口服液后出现欣快和精神错乱， 一经停药很快恢复正常。
9.1 肝毒性和肌病 他汀类最严重的不良反应是肝毒性和肌病， 虽然罕见， 却有Atv引起肝酶升高和肌痛的报道。肝酶的升高(>3倍正常值)似与剂量相关， 10 mg.d-1组的发生率为0.2%， 80 mg.d-1组为2.3%， 总发生率为0.7%。仅1例同时出现了黄疸。肝毒性常发生在用药的头3个月内， 常无症状， 停药后可恢复。由于其t1/2较长， 每日接受和积累的药量可能比其它他汀类要大。建议病人在用药前、用药第6周和第12周， 或当增加剂量时， 均须作肝功能检查； 疗程超过3个月时， 则需每半年检查一次。出现与该药相关肝毒性的病人， 应减少药量或停药。
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据报道， 接受Atv病人的肌病[以肌痛和血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平>10倍正常值为诊断依据)]的发生率为0.2%， 较低于肝功能异常。在0.1%单用他汀类的病人中， 会出现这种副作用的严重后果(如症状明显的横纹肌溶解和急性肾衰)。同时合用吉非罗齐、红霉素、含吡咯环的抗真菌药、烟酸或环孢素时会增加发生肌病的风险。
1998年报道了首例Atv引起横纹肌溶解的病人。患者尽管连续使用吉非罗齐600 mg, bid, 而TG水平仍>3 000 mg.dl-1， 因而加用Atv 10 mg.d-1。合用二药近3周时， 病人出现肌痛， CPK达 到4 663 U.L-1。当即停用二药并补液， 2周后病情好转。此外， 在临床试验中还报道过无并发症的肌痛， 所有这些患者在减量或停药后均见症状消除。在决定是否继续用药时， 应慎重权衡利弊。从理论上讲， Atv可与蛋白高度结合， 应能保护肌组织， 使之不发生副作用， 但尚无研究资料能强有力地证明这一理论。因此， 患者如已存在肌痛或无力， 或有继发横纹肌溶解的急性肾衰的诸多危险因素(如急性感染， 创伤， 未控制的癫痫发作以及代谢和电解质紊乱)， 均应暂时中止治疗。
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10 药物相互作用
与洛伐他汀和辛伐他汀一样， Atv也是CYP3A4同功酶的一种底物。洛伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀与抑制CYP3A4的其它药物合用时， 会增加患肌病的风险。他汀类合用依曲康唑， 红霉素、吉非罗齐、烟酸或萘法唑酮(nefazodone)等药物时， 会引起横纹肌溶解。据估计， 洛伐他汀合用吉非罗齐、烟酸或环孢素时， 发生横纹肌溶解的相对危险度分别为5%， 3%和30%。对接受他汀类治疗的病人， 如同时使用可抑制CYP3A4的其它药物[如茚地那韦(indinavir)， 萘非那韦(nelfinavir)， 利托那韦(ritonavir)， 沙奎那韦(saquinavir)和克拉霉素(clarithromycin)]， 应特别小心。由于对Atv与其它药物合用的经验不足， 目前应当根据经CYP3A4代谢的其它他汀类联合用药的经验作为借鉴。
合用Atv 40 mg和炔雌醇(ethinyl estradiol)35 mg或诺乙雄龙(norethindrone)1 mg可使前者的AUC分别增大30%和20%。Atv合用红霉素500 mg, qid, 会使前者的Cmax和AUC分别增加38%和33%。
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在临床上， 有时需要联合使用Atv和可抑制CYP3A4的药物。此时， 应加强病人监护， 如出现肌痛或触痛， CPK>正常值10倍， 即应停药。然而， 即使严密监测， 亦难免不发生肌病。因此， 多数研究者都建议， 在合用CYP3A4抑制剂的情况下， 应减少Atv的起始量， 以降低血药浓度过高的风险。
同时给予Atv 10 mg和氢氧化镁铝钠(Maalox TC)可使前者的血药浓度和AUC均减少35%。尽管吸收的速度和程度都下降了， 但降脂的作用却并未减弱。虽然还不明确胆酸螯合剂是否会影响Atv的吸收， 但仍建议在Atv给药前1 h或给药后4 h再给予胆酸螯合剂较妥。
抑制胆固醇的合成可能会影响到内源性类固醇的产生。因此， 在使用可能会降低内源性类因醇水平和活性的药物时， 应特别谨慎。影响内源性类固醇水平的药物有酮康唑、西咪替丁和螺内酯等。
由于Atv与蛋白呈高度结合状态， 因此， 如同时使用那些与蛋白也呈高度结合的药物时， 前者的作用可能会增强。多次给予Atv时， 可使地高辛的血药浓度上升近20%。
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11 注意事项
要提醒使用Atv的病人， 药物降脂并不能代替饮食调节和运动的作用。要强调用药的顺应性， 因为药物不会消除高胆固醇的原发病因， 如能按时服药， 将有助于使胆固醇始终维持在低水平。要告知病人， 如出现肌痛或明显乏力， 尤其感到全身不适或发热时， 应立即找医生诊治。
12 用量和用法
Atv钙为白色， 椭圆形， 薄膜无痕包衣片， 含量有10 mg， 20 mg， 40 mg 3种。其起始用量为10 mg.d-1， 如必须加强降脂作用， 可根据病人的实际情况和LDL-C的预期目标每4周将用量加倍。但最高剂量不应超过80 mg.d-1， 用药前， 用药后第6周及第12周应检查肝功能， 如用药时间超过3个月， 每半年再复查一次。大多数临床报告都主张夜间给药， 认为此时给药可产生抑制HMG-CoA还原酶的最大作用。空腹或与进餐同时服药均可。
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*思考题*(选答其中一个最正确的)
1. 下面的答案哪一个是描述阿托伐他汀的化学？
A. 它和其它他汀类的化学结构类似0
B. 它是Aspergillas terreus的衍生物
C. 它是一个不活泼的前体药， 必须进一步水解成合用的β-羟酸形式
D. 它比洛伐他汀和辛伐他汀更具亲水性
2. 使用Atv 4周后， 哪类血脂下降幅度最大？
A. TG B. TC和LDL-C
C. TC和VLDL-C D. LDL-V和VLDL-C
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3. 下列有关Atv的药动学哪条是不正确的？
A. 进餐时服药会影响吸收的速度， 而不影响程度
B. 每天用药1或2次并不影响AUC
C. 大量与血浆蛋白结合
D. 与其它他汀类药相比， 其半衰期较短
4. 美国FDA批准Atv的适应证是什么？
A. HoFH， 并辅助其它降脂效果不佳的药物
B. HoFH C. TC和TG D. TG
5. Atv是否比其它他汀类更能降低TG？
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A. 是 B. 否
C. 还不明确 D. 结论是矛盾的
6. Atv是否比其它他汀类更能降低LDL-C？
A. 是 B. 否
C. 还不明确 D. 结论相互矛盾
7. Atv常见的副作用包括了下面哪一种？
A. 便秘 B. 消化不良
C. 头痛 D. 以上3种都是
8. 下面哪种是Atv的严重副作用？
A. 横纹肌溶解(症) B. 中性粒细胞减少(症)
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C. 癫痫发作 D. 血压下降
9. 下面哪种药物可增加他汀类引起肌痛的风险？
A. 红霉素 C. 苯妥英
B. 氟西汀 D. 以上3种都不是
10. 病人服药时应注意什么？
A. 如发生肌痛应向医生报告
B. 病人应注意消化道副作用
C. 注意白细胞总数增高
D. 注意发生精神失常
11. Atv的起始剂量是多少 最高限量是多少？
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A. 起始剂量20 mg.d-1， 不可超过100 mg.d-1
B. 超始剂量10 mg.d-1， 不可超过80 mg.d-1
C. 超始剂量15 mg.d-1， 不可超过80 mg.d-1
D. 超始剂量10 mg.d-1， 不可超过120 mg.d-1■
收稿日期：2000-01-17
修稿日期：2000-02-28, http://www.100md.com