μ阿片受体激动剂舒芬太尼的药理作用和应用
作者：金昔陆 池志强
单位：上海 200031 中国科学院上海药物研究所
关键词：舒芬太尼；阿片受体；镇痛；麻醉；激动剂；药理
中国现代应用药学990101摘要 目的：综述舒芬太尼(Suf)的药理作用和应用。方法：应用受体结合、热板、甩尾反射、EEG、血流动力学、随机双盲评价等方法。结果和结论：Suf是一个μ阿片受体高选择性的激动剂，Suf镇痛活性比芬太尼、吗啡强；Suf降低吸入麻醉药的MAC，Suf使EEG振幅增大，频率减慢；Suf的血流动力学比芬太尼、吗啡更稳定；Suf安全范围大于Fen与Mor。Suf临床应用于心脏外科、神经外科、大腹部外科、妇产科等，作为麻醉及手术后镇痛。
The pharmacological effects of μ-opioid receptor agonist sufentanil and its clinical application
, 百拇医药
Jin Xilu(Jin XL),Chi Zhiqiang(Chi ZQ)(Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031)
ABSTRACT OBJECTIVE：To review the pharmacological effects and clinical application of sufentanil.METHODS:Adopt some methods such as receptor binding assay,hot-plate,the tail-withdrawal reflex,EEG,hemodynamics and the randomized double-blind evaluation.RESULTS and CONCLUSION:Sufentanil is a high selectivity agonist for μ-opioid receptor.Analgesic activity of sufentanil are more potent than that of fentanyl and morphine.Sufentanil reduce the minimum alveolar concentration(MAC) of inhalation agents.Its electroencephalographic(EEG) effects consist of high-voltage slow delta waves.The hemodynamics of sufentanil are more stable than fentanyl and morphine.Its safety range is greater than that of fentanyl and morphine.Sufentanil has been used clinically for cardiac surgery,intracranial neurosurgery,major abdominal surgery,obstetric and gynecologic surgery,as anesthesia and postoperative analgesia.
, 百拇医药
KEY WORDS Sufentanil,opioid receptor,analgesia,agonist,pharmacology
舒芬太尼(Sufentanil,Suf)是芬太尼(Fentanyl,Fen)N-4位取代的衍生物，其化学和药理作用于1976年首次报道[1]。80年代以来，美欧等国已开始Suf麻醉的临床研究；随着研究不断深入，其应用范围也不断扩大。本文主要就Suf的临床前药理和应用作一综述。
1 Suf与阿片受体的结合特性
采用[3H]-Suf研究Suf与阿片受体的结合特性及其与不同受体亚型的选择性[2]，结果表明Suf与阿片受体的结合具饱和性，可逆性和特异性。在大鼠脑膜受体中，Suf特异结合占总结合的92%。Suf特异结合的饱和曲线Scatchard分析结果表明其高亲和力位点KD值为0.13±0.02 nmol，Bmax为13.2±1.3 fmol/mg组织。已知Na+及GTP可以降低阿片受体激动剂与阿片受体的结合，而对阿片受体拮抗剂则不影响。在120 mmol NaCI存在下，[3H]-Suf的特异结合降低为46%，其KD值为0.31±0.05 nmol，Bmax为9.9±0.4 fmol/mg组织，说明[3H]-Suf的结合亲和力降低2.4倍，Bmax降低25%。Suf呈阿片受体激动剂特性。
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Suf特异结合在10 min内达高峰。根据Frost等人方法得结合速率常数k1为0.66 nmol-1.min-1；其解离曲线呈双相，快速解离相解离速率常数k-1为0.33 min-1，其t1/2为2.1 min；而慢解离相解离速率常数k′-1为0.0275 min-1，其t1/2为25 min；在120 mmol NaCI存在下，解离速率常数明显增加，快速解离相解离速率常数k-1为3.18 min-1，增加9.7倍，其t1/2为0.22 min；慢解离相解离速率常数k′-1为0.14 min-1，增加5.1倍，其t1/2为5 min。
[3H]-Suf的结合亲和力要比[3H]-Fen，[3H]-双氢吗啡，[3H]-纳洛酮的结合亲和力要高7.7、20和40倍。[3H]-Fen，[3H]-双氢吗啡，[3H]-纳洛酮的快速解离相t1/2只有5～11s；而慢解离相t1/2也只有1.15～5 min。 Suf、Fen类、吗啡(Morphine,Mor)等37种麻醉镇痛剂及其拮抗剂都能竞争抑制[3H]-Suf与阿片受体的特异结合；它们的结合亲和力与整体中镇痛活性显著相关。
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用[3H]-DADL标记δ-型结合位点，Suf对δ-型结合位点的结合亲和力要比对μ-型结合位点的亲和力低100倍，对脊髓背部分和腹侧部分，Suf特异结合的KD值分别为0.24和0.44 nmol，Bmax分别为7.4 fmol/mg组织或198 fmol/mg蛋白和5.0 fmol/mg组织或178 fmol/mg蛋白。[3H]-Suf在大鼠脑和脊髓中，与受体特异结合最高的为乳头体区、尾核、纹状体、丘脑、嗅结节、杏仁核等区域，皮层(额叶、枕叶、颞叶)、下丘脑、海马、嗅球、延髓、脊髓腰段等也较高，小脑则较低。
离体器官生物检定结果表明在小鼠输精管(MVD)标本，Suf抑制其电场刺激收缩的IC50为0.04 nmol，对MVD的δ受体的IC50为100 nmol；对用DADL预处理的MVD上的IC50为1～2 nmol；在豚鼠回肠纵肌(GPI)标本上的IC50约为0.15 nmol；在大鼠输精管(RVD)标本上的IC50为48±11 nmol。
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在用Fen作为鉴别性刺激的操作条件反射实验中，大鼠侧脑室给予Suf能产生与Fen一样的剂量依赖性地选择作用，Suf的ED50是0.2 μg/每鼠，Fen的ED50是1.4 μg/每鼠。结果表明Suf与Fen作用于同一类受体亚型[3]。
Goldstein等[4]测得Suf对μ受体的平衡解离常数负对数值为10.6；高于Mor的8.9及DAGO的9.6，低于羟甲芬太尼的11.1。上述结果表明Suf是一个μ阿片受体高选择性的激动剂。
2 Suf镇痛等中枢抑制效应
小鼠热板法测得iv Suf的镇痛ED50为2.8 μg/kg，镇痛活性为Fen的9.3倍，Mor的2304倍；其治疗指数(LD50/ED50)为6679，而Fen和Mor则分别为454、34.9。小鼠iv Suf的扩瞳ED50为3.4 μg/kg，其活性为Fen的9.4倍，Mor的1315倍。
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大鼠甩尾法测得iv Suf的镇痛ED50为0.71 μg/kg，镇痛活性为Fen的15.5倍，Mor的4521倍；其治疗指数为25211，而Fen为277，Mor为69.5[1]。
狗抑制插管反应法测得iv Suf的抑制插管反应(即最低有效镇痛)ED50为0.25 μg/kg，镇痛活性为Fen的4.8倍，Mor的625倍；其治疗指数为16000，而Fen为3330，Mor为66.7[5]。狗拮抗阿扑吗啡催吐法测得iv Suf的抑制催吐反应ED50为0.28 μg/kg，其活性为Fen的4.3倍，Mor的2429倍；其治疗指数为50357[1]。
小鼠iv Suf后呈弓背、S尾、活动兴奋等典型的Mor样行为；2.5 mg/kg开始出现震颤、阵挛性发作。大鼠iv Suf 10 μg/kg后产生紧张症、翻正反射消失、耳廓反射和角膜反射阻滞，并呈剂量依赖性(1.25～5.0mg/kg)出现震颤、阵挛性发作、呼吸困难，Nalorphine能拮抗之。狗iv Suf 1.25～20 mg/kg后产生阵挛性癫痫发作、翻正反射消失、后肢轻瘫。
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3 Suf对吸入麻醉药的最低肺泡有效浓度(MAC)的影响
MAC是吸入麻醉药的麻醉强度指标。应用钳夹尾测痛法测定了Suf在大鼠、狗的麻醉强度[6]，Suf能降低氟烷MAC达90%以上，降低氟烷MAC的ED50为7×10-5 mg.kg-1.min-1。Suf的剂量达10-2 mg.kg-1.min-1，仍未见明显的副作用；Suf能降低安氟醚(Enflurane)MAC达78%。而Fen、Mor只分别降低安氟醚MAC的65%，63%，均呈现封顶效应(Ceiling effect)，即增加剂量并不能增加麻醉深度。约有一半左右的狗对Suf降低安氟醚MAC的作用出现急性耐受。在人Suf能降低异氟醚(isoflurane)的MAC达88.6%;降低异氟醚MAC达50%的血浆药物浓度为0.145 ng/ml[7]。
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4 Suf对脑电图(EEG)的影响
EEG的变化能很好地反映中枢抑制的程度，其变化能间接反映血药浓度，且与其药效密切相关，临床上常结合EEG变化研究Suf的效应[8]。Suf和Fen的EEG效应均可表现为振幅增大，频率减慢即高幅慢波，效应与剂量相关，EEG频率可减慢至δ波；EEG效应可被纳洛酮(naloxone)翻转[9]。Suf、Fen、Mor对狗产生EEG严重副反应即惊厥波的阈剂量分别为4、4、180 mg/kg，其产生EEG惊厥波ED50与产生深度外科麻醉镇痛ED50比值分别为1000、160和72[5]。大鼠iv Suf 5～160 μg/kg后立即出现慢波；在5～40 μg/kg剂量间，约有95%大鼠出现尖波；随着剂量的增加，出现上述波形的时间间隔也随之缩短，癫痫发作样EEG的发生率从2%增加到80%[10]。
, http://www.100md.com 5 Suf对心血管机能的影响
Eriksen等[11]给狗iv Suf 10 μg/kg后30 min时使平均动脉压(MAP)下降22%(P<0.01)；iv 5 min时心率(HR)即已下降50%(P<0.01)，心脏指数(CI)下降约35%(P<0.01)；+dp/dtmax下降约25%(P<0.05)，全身血管阻力指数(SVRI)上升24%(P<0.05)，左、右室每搏功指数(LVSWI,RVSWI)没有明显改变，中心静脉压(CVP)增加100%(P<0.05)，平均肺动脉压(MPAP)无明显改变；肺毛细管楔压(PCWP)下降100%(P<0.05)，但至15min时已恢复；心率收缩压乘积(RPP)下降约60%(P<0.01)，总氧耗指数(O2C)下降约14%(P<0.05)，动脉pH下降约0.5%(P<0.05)。除上述初始短暂的变化外,Suf与iv Mor 4 mg/kg的结果相比较，其心血管循环状态更稳定。
, http://www.100md.com 狗预先给予β-阻断剂普萘洛尔2 mg/kg，iv Suf 10 μg/kg后，Suf对MAP、CVP、MPAP几无变化，但是PCWP显著增加达50%(P<0.05)，HR继续下降30%(P<0.01)，并引起CI进一步降低约40%(P<0.01)，+dp/dtmax下降16%(P<0.01)，LVSWI下降15%，RVSWI无明显改变，SVRI上升51%(P<0.05)，肺血管阻力指数(PVRI)无变化，RPP继续下降约30%(P<0.01),O2C继续下降约22%(P<0.05)，动脉pH下降约1%(P<0.05)。即使在普萘洛尔存在下，Suf仍使循环保持稳定，且比Mor更稳定。
Reddy等[12]给狗静脉输注Suf，以10,20,40 μg.kg-1.min-1剂量递增；在输注Suf 10 μg.kg-1.min-1 30 min时，Suf使MAP下降12%(P<0.05)，HR下降22%(P<0.01)，心输出量(CO)下降15%(P<0.05)，肺血管阻力和全身血管阻力及MPAP无明显改变。剂量递增至40 μg.kg-1.min-1，上述参数也没有进一步变化。狗预先给予阿托品1.5mg，静脉输注上述剂量Suf后除了HR下降18%～28%(P<0.01)外，其它参数几无变化。
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de Castro等[5]对狗采用分级累积剂量方法观察Suf的心脏血流动力学变化。iv Suf 4 μg/kg HR减慢22%，CO减少30%，RPP下降30%，总氧耗降低27.5%，动脉收缩压(SBP)和舒张压(DBP)下降10%，肺动脉压(PAP)下降11%，左室舒张末期压(LVEDP)增加80%，左室+dp/dtmax增加18%，动脉血流速度增加25%，动脉血流加速度增加12%。在比Fen更宽的剂量范围内，这种状况保持稳定。Suf剂量直至iv 500 μg/kg几无进一步的心血管动力学参数改变，iv 1 mg/kg未见交感兴奋症状，iv 2～5 mg/kg剂量范围出现心血管副反应，但动物仍存活。Suf的深度外科麻醉剂量与引起心血管系统严重副反应的剂量之比即安全范围为800，Fen为160，Mor为33。另外在狗眼上给予Suf 50 μg后在4h内血流动力学保持稳定[13]。
6 Suf对脑循环和脑代谢的影响
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氟烷和N2O维持麻醉的大鼠，iv Suf 5～160 μg/kg引起脑血流(CBF)和脑氧代谢率显著降低，降低幅度分别达53%(P<0.05)和40%(P<0.05)[10]。用氟烷维持麻醉的狗(n=13)，iv Suf 10～200 μg/kg能显著增加CBF达43%(P<0.05)，约持续20min，然后逐渐下降，以至在iv Suf 60 min后显著低于对照水平，降低13%(P<0.05)；在显著增加CBF的同时，显著降低脑血管阻力(P<0.05)；颅内压没有明显改变；脑氧耗在iv后2 min有一短暂上升达11%(P<0.05)，随后下降；在Suf产生深度麻醉的脑电同时，显著降低脑氧耗，最大降低10%(P<0.05)。而用氟烷和N2O维持麻醉的狗，iv Suf 20～150 μg/kg剂量则引起CBF显著降低，20 min后CBF几乎与上述氟烷麻醉狗的CBF之值相等[14]。二者之间的差异在于基础值不同，用N2O组的CBF基础值为206±36 ml.min-1.100g-1，而不用N2O组的CBF基础值为83±6 ml.min-1.100g-1，此外，iv Suf 15～60 min时，动脉pH下降1%(P<0.05)，血糖浓度增加26%(P<0.05)，乳酸盐增加20%(P<0.05)；而脑中代谢物ATP、磷酸肌酸、乳酸盐、能量电荷(EC)没有明显改变。
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7 Suf的药物代谢动力学
Suf脂溶性大，iv后迅速广泛分布于体内所有组织。大鼠iv[3H]-Suf 2.5 μg/kg后2 min在脑、肺、肝、肾、心、肌肉组织达到最大浓度，8～15 min在脾、胃肠道、胸腺、睾丸，30 min在胰脏、脂肪达最大浓度。大鼠iv[3H]-Suf 160 μg/kg后86.8%标记物在24h内排泄，99.4%标记物在4d内消除，其中37.8%从尿中排出，61.6%从粪中排出；而给狗iv[3H]-Suf 4.22 μg/kg后约60%标记物从尿中排出，约40%从粪中排出。大鼠与狗，原形的[3H]-Suf只占剂量的1.5%～2.5%，Suf主要在肝脏中代谢，代谢物基本上无活性。在大鼠与狗体内主要以哌啶N-脱烷基化和O-去甲基化而失活[15]。
Suf与大鼠、狗、人的血浆蛋白结合率分别为93.1%、92.8%和92.5%，比Fen与血浆蛋白的平均结合率80%高，与Fen一样无种族差异。在治疗血药浓度范围内，Suf和Fen的血浆蛋白结合率与药物浓度无关，但随着血浆pH值升高而降低。Suf主要与血浆α1酸性糖蛋白(α1-AGP)结合，结合率达83%，明显高于Fen的44%；而Fen与α1-AGP结合较为疏松，易于分布到组织中去。
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Suf血药浓度测定方法多采用放射免疫法[16]，此外尚有气相色谱法。狗iv Suf 15 μg/kg与iv Suf 100 μg/kg的药时过程均呈开放三室模型；Suf的T1/2π、T1/2α、T1/2β分别为2.07、32.9和272 min，均显著长于Fen的0.629、16.9和125 min(P<0.05)。Suf的表观分布容积和血浆清除率则与Fen相接近。
狗眼粘膜上给予Suf 50 μg后吸收迅速,5 min血药浓度达最大浓度，50 min时血药浓度已下降90%;肉眼和显微镜观察眼粘膜上无明显炎症或毒性[13]。狗硬脊膜外给予Suf后可再分布于脑脊髓液和进入全身循环[17]。
8 Suf的毒理和耐受
用小鼠、大鼠、豚鼠和狗iv进行Suf的急性、亚急性、慢性毒性研究[1]。小鼠、大鼠、狗的LD50分别为18.7、17.9、14.1 mg/kg，呼吸抑制和中枢神经系统兴奋是急性中毒死亡的原因。慢性中毒死亡则是与长期摄食不良和体重下降有关，未见特殊或剂量依赖的病理变化。对大鼠和家兔未见致畸性。Suf安全范围大于Fen与Mor。Suf具有与Fen一样的急性耐受和身体依赖性[3]。
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9 Suf的临床应用
在国外Suf广泛应用于心胸外科、神经外科、大腹部外科等复杂大手术、普通外科手术、妇科、产科及门诊手术，作为麻醉镇痛、诱导麻醉、麻醉维持用药及手术后镇痛[18～25]。Suf麻醉时常与N2O/O2、氟烷等吸入麻醉药复合应用。Suf可静脉、鞘内给药。Suf静脉给药可诱导期总量一次给予、一定剂量诱导术中在必要时间段追加或一定剂量诱导然后术中持续静脉滴注维持等。Suf静脉给药的剂量根据手术不同而异。
大剂量(8～50 μg/kg)用于心胸外科、神经外科等复杂大手术的麻醉。大剂量Suf静脉麻醉的研究表明，与Fen相比，不仅镇痛效果较强，而且心血管及血流动力学变化更稳定，已逐渐取代Fen在心胸外科等复杂大手术麻醉中的地位。阿片类与强效吸入麻醉药的合用是目前心血管手术麻醉的最佳选择。中等剂量(2～8 μg/kg)用于较复杂的普通外科手术的麻醉；低剂量(0.1～2 μg/kg)用于需气管插管、机械呼吸的普外手术的麻醉，其中小剂量(少于1 μg/kg)可用于手术前用药或门诊手术的麻醉诱导。低剂量Suf在普通外科手术麻醉中心血管及血流动力学变化比等效剂量下的Fen麻醉更稳定。Suf静脉给药，临床常见副作用与Fen相似，纳洛酮可拮抗之；呼吸抑制作用较Fen为低。因此，Suf静脉麻醉优于Fen。
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小剂量Suf鞘内给药在产妇分娩时的应用研究表明，10 μg Suf就能迅速产生强大而可靠的镇痛效果，镇痛作用可持续1～3h, 而且在生产早期阶段无运动阻断;小剂量Suf鞘内给药已成为应用于产妇分娩时的独特常用镇痛方法[26～29]。随着对低剂量Suf麻醉研究的不断深入，Suf的临床应用范围也进一步扩大并有取代Fen麻醉的趋势。
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收稿日期：1997-12-31, 百拇医药
单位：上海 200031 中国科学院上海药物研究所
关键词：舒芬太尼；阿片受体；镇痛；麻醉；激动剂；药理
中国现代应用药学990101摘要 目的：综述舒芬太尼(Suf)的药理作用和应用。方法：应用受体结合、热板、甩尾反射、EEG、血流动力学、随机双盲评价等方法。结果和结论：Suf是一个μ阿片受体高选择性的激动剂，Suf镇痛活性比芬太尼、吗啡强；Suf降低吸入麻醉药的MAC，Suf使EEG振幅增大，频率减慢；Suf的血流动力学比芬太尼、吗啡更稳定；Suf安全范围大于Fen与Mor。Suf临床应用于心脏外科、神经外科、大腹部外科、妇产科等，作为麻醉及手术后镇痛。
The pharmacological effects of μ-opioid receptor agonist sufentanil and its clinical application
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Jin Xilu(Jin XL),Chi Zhiqiang(Chi ZQ)(Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 200031)
ABSTRACT OBJECTIVE：To review the pharmacological effects and clinical application of sufentanil.METHODS:Adopt some methods such as receptor binding assay,hot-plate,the tail-withdrawal reflex,EEG,hemodynamics and the randomized double-blind evaluation.RESULTS and CONCLUSION:Sufentanil is a high selectivity agonist for μ-opioid receptor.Analgesic activity of sufentanil are more potent than that of fentanyl and morphine.Sufentanil reduce the minimum alveolar concentration(MAC) of inhalation agents.Its electroencephalographic(EEG) effects consist of high-voltage slow delta waves.The hemodynamics of sufentanil are more stable than fentanyl and morphine.Its safety range is greater than that of fentanyl and morphine.Sufentanil has been used clinically for cardiac surgery,intracranial neurosurgery,major abdominal surgery,obstetric and gynecologic surgery,as anesthesia and postoperative analgesia.
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KEY WORDS Sufentanil,opioid receptor,analgesia,agonist,pharmacology
舒芬太尼(Sufentanil,Suf)是芬太尼(Fentanyl,Fen)N-4位取代的衍生物，其化学和药理作用于1976年首次报道[1]。80年代以来，美欧等国已开始Suf麻醉的临床研究；随着研究不断深入，其应用范围也不断扩大。本文主要就Suf的临床前药理和应用作一综述。
1 Suf与阿片受体的结合特性
采用[3H]-Suf研究Suf与阿片受体的结合特性及其与不同受体亚型的选择性[2]，结果表明Suf与阿片受体的结合具饱和性，可逆性和特异性。在大鼠脑膜受体中，Suf特异结合占总结合的92%。Suf特异结合的饱和曲线Scatchard分析结果表明其高亲和力位点KD值为0.13±0.02 nmol，Bmax为13.2±1.3 fmol/mg组织。已知Na+及GTP可以降低阿片受体激动剂与阿片受体的结合，而对阿片受体拮抗剂则不影响。在120 mmol NaCI存在下，[3H]-Suf的特异结合降低为46%，其KD值为0.31±0.05 nmol，Bmax为9.9±0.4 fmol/mg组织，说明[3H]-Suf的结合亲和力降低2.4倍，Bmax降低25%。Suf呈阿片受体激动剂特性。
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Suf特异结合在10 min内达高峰。根据Frost等人方法得结合速率常数k1为0.66 nmol-1.min-1；其解离曲线呈双相，快速解离相解离速率常数k-1为0.33 min-1，其t1/2为2.1 min；而慢解离相解离速率常数k′-1为0.0275 min-1，其t1/2为25 min；在120 mmol NaCI存在下，解离速率常数明显增加，快速解离相解离速率常数k-1为3.18 min-1，增加9.7倍，其t1/2为0.22 min；慢解离相解离速率常数k′-1为0.14 min-1，增加5.1倍，其t1/2为5 min。
[3H]-Suf的结合亲和力要比[3H]-Fen，[3H]-双氢吗啡，[3H]-纳洛酮的结合亲和力要高7.7、20和40倍。[3H]-Fen，[3H]-双氢吗啡，[3H]-纳洛酮的快速解离相t1/2只有5～11s；而慢解离相t1/2也只有1.15～5 min。 Suf、Fen类、吗啡(Morphine,Mor)等37种麻醉镇痛剂及其拮抗剂都能竞争抑制[3H]-Suf与阿片受体的特异结合；它们的结合亲和力与整体中镇痛活性显著相关。
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用[3H]-DADL标记δ-型结合位点，Suf对δ-型结合位点的结合亲和力要比对μ-型结合位点的亲和力低100倍，对脊髓背部分和腹侧部分，Suf特异结合的KD值分别为0.24和0.44 nmol，Bmax分别为7.4 fmol/mg组织或198 fmol/mg蛋白和5.0 fmol/mg组织或178 fmol/mg蛋白。[3H]-Suf在大鼠脑和脊髓中，与受体特异结合最高的为乳头体区、尾核、纹状体、丘脑、嗅结节、杏仁核等区域，皮层(额叶、枕叶、颞叶)、下丘脑、海马、嗅球、延髓、脊髓腰段等也较高，小脑则较低。
离体器官生物检定结果表明在小鼠输精管(MVD)标本，Suf抑制其电场刺激收缩的IC50为0.04 nmol，对MVD的δ受体的IC50为100 nmol；对用DADL预处理的MVD上的IC50为1～2 nmol；在豚鼠回肠纵肌(GPI)标本上的IC50约为0.15 nmol；在大鼠输精管(RVD)标本上的IC50为48±11 nmol。
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在用Fen作为鉴别性刺激的操作条件反射实验中，大鼠侧脑室给予Suf能产生与Fen一样的剂量依赖性地选择作用，Suf的ED50是0.2 μg/每鼠，Fen的ED50是1.4 μg/每鼠。结果表明Suf与Fen作用于同一类受体亚型[3]。
Goldstein等[4]测得Suf对μ受体的平衡解离常数负对数值为10.6；高于Mor的8.9及DAGO的9.6，低于羟甲芬太尼的11.1。上述结果表明Suf是一个μ阿片受体高选择性的激动剂。
2 Suf镇痛等中枢抑制效应
小鼠热板法测得iv Suf的镇痛ED50为2.8 μg/kg，镇痛活性为Fen的9.3倍，Mor的2304倍；其治疗指数(LD50/ED50)为6679，而Fen和Mor则分别为454、34.9。小鼠iv Suf的扩瞳ED50为3.4 μg/kg，其活性为Fen的9.4倍，Mor的1315倍。
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大鼠甩尾法测得iv Suf的镇痛ED50为0.71 μg/kg，镇痛活性为Fen的15.5倍，Mor的4521倍；其治疗指数为25211，而Fen为277，Mor为69.5[1]。
狗抑制插管反应法测得iv Suf的抑制插管反应(即最低有效镇痛)ED50为0.25 μg/kg，镇痛活性为Fen的4.8倍，Mor的625倍；其治疗指数为16000，而Fen为3330，Mor为66.7[5]。狗拮抗阿扑吗啡催吐法测得iv Suf的抑制催吐反应ED50为0.28 μg/kg，其活性为Fen的4.3倍，Mor的2429倍；其治疗指数为50357[1]。
小鼠iv Suf后呈弓背、S尾、活动兴奋等典型的Mor样行为；2.5 mg/kg开始出现震颤、阵挛性发作。大鼠iv Suf 10 μg/kg后产生紧张症、翻正反射消失、耳廓反射和角膜反射阻滞，并呈剂量依赖性(1.25～5.0mg/kg)出现震颤、阵挛性发作、呼吸困难，Nalorphine能拮抗之。狗iv Suf 1.25～20 mg/kg后产生阵挛性癫痫发作、翻正反射消失、后肢轻瘫。
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3 Suf对吸入麻醉药的最低肺泡有效浓度(MAC)的影响
MAC是吸入麻醉药的麻醉强度指标。应用钳夹尾测痛法测定了Suf在大鼠、狗的麻醉强度[6]，Suf能降低氟烷MAC达90%以上，降低氟烷MAC的ED50为7×10-5 mg.kg-1.min-1。Suf的剂量达10-2 mg.kg-1.min-1，仍未见明显的副作用；Suf能降低安氟醚(Enflurane)MAC达78%。而Fen、Mor只分别降低安氟醚MAC的65%，63%，均呈现封顶效应(Ceiling effect)，即增加剂量并不能增加麻醉深度。约有一半左右的狗对Suf降低安氟醚MAC的作用出现急性耐受。在人Suf能降低异氟醚(isoflurane)的MAC达88.6%;降低异氟醚MAC达50%的血浆药物浓度为0.145 ng/ml[7]。
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4 Suf对脑电图(EEG)的影响
EEG的变化能很好地反映中枢抑制的程度，其变化能间接反映血药浓度，且与其药效密切相关，临床上常结合EEG变化研究Suf的效应[8]。Suf和Fen的EEG效应均可表现为振幅增大，频率减慢即高幅慢波，效应与剂量相关，EEG频率可减慢至δ波；EEG效应可被纳洛酮(naloxone)翻转[9]。Suf、Fen、Mor对狗产生EEG严重副反应即惊厥波的阈剂量分别为4、4、180 mg/kg，其产生EEG惊厥波ED50与产生深度外科麻醉镇痛ED50比值分别为1000、160和72[5]。大鼠iv Suf 5～160 μg/kg后立即出现慢波；在5～40 μg/kg剂量间，约有95%大鼠出现尖波；随着剂量的增加，出现上述波形的时间间隔也随之缩短，癫痫发作样EEG的发生率从2%增加到80%[10]。
, http://www.100md.com 5 Suf对心血管机能的影响
Eriksen等[11]给狗iv Suf 10 μg/kg后30 min时使平均动脉压(MAP)下降22%(P<0.01)；iv 5 min时心率(HR)即已下降50%(P<0.01)，心脏指数(CI)下降约35%(P<0.01)；+dp/dtmax下降约25%(P<0.05)，全身血管阻力指数(SVRI)上升24%(P<0.05)，左、右室每搏功指数(LVSWI,RVSWI)没有明显改变，中心静脉压(CVP)增加100%(P<0.05)，平均肺动脉压(MPAP)无明显改变；肺毛细管楔压(PCWP)下降100%(P<0.05)，但至15min时已恢复；心率收缩压乘积(RPP)下降约60%(P<0.01)，总氧耗指数(O2C)下降约14%(P<0.05)，动脉pH下降约0.5%(P<0.05)。除上述初始短暂的变化外,Suf与iv Mor 4 mg/kg的结果相比较，其心血管循环状态更稳定。
, http://www.100md.com 狗预先给予β-阻断剂普萘洛尔2 mg/kg，iv Suf 10 μg/kg后，Suf对MAP、CVP、MPAP几无变化，但是PCWP显著增加达50%(P<0.05)，HR继续下降30%(P<0.01)，并引起CI进一步降低约40%(P<0.01)，+dp/dtmax下降16%(P<0.01)，LVSWI下降15%，RVSWI无明显改变，SVRI上升51%(P<0.05)，肺血管阻力指数(PVRI)无变化，RPP继续下降约30%(P<0.01),O2C继续下降约22%(P<0.05)，动脉pH下降约1%(P<0.05)。即使在普萘洛尔存在下，Suf仍使循环保持稳定，且比Mor更稳定。
Reddy等[12]给狗静脉输注Suf，以10,20,40 μg.kg-1.min-1剂量递增；在输注Suf 10 μg.kg-1.min-1 30 min时，Suf使MAP下降12%(P<0.05)，HR下降22%(P<0.01)，心输出量(CO)下降15%(P<0.05)，肺血管阻力和全身血管阻力及MPAP无明显改变。剂量递增至40 μg.kg-1.min-1，上述参数也没有进一步变化。狗预先给予阿托品1.5mg，静脉输注上述剂量Suf后除了HR下降18%～28%(P<0.01)外，其它参数几无变化。
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de Castro等[5]对狗采用分级累积剂量方法观察Suf的心脏血流动力学变化。iv Suf 4 μg/kg HR减慢22%，CO减少30%，RPP下降30%，总氧耗降低27.5%，动脉收缩压(SBP)和舒张压(DBP)下降10%，肺动脉压(PAP)下降11%，左室舒张末期压(LVEDP)增加80%，左室+dp/dtmax增加18%，动脉血流速度增加25%，动脉血流加速度增加12%。在比Fen更宽的剂量范围内，这种状况保持稳定。Suf剂量直至iv 500 μg/kg几无进一步的心血管动力学参数改变，iv 1 mg/kg未见交感兴奋症状，iv 2～5 mg/kg剂量范围出现心血管副反应，但动物仍存活。Suf的深度外科麻醉剂量与引起心血管系统严重副反应的剂量之比即安全范围为800，Fen为160，Mor为33。另外在狗眼上给予Suf 50 μg后在4h内血流动力学保持稳定[13]。
6 Suf对脑循环和脑代谢的影响
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氟烷和N2O维持麻醉的大鼠，iv Suf 5～160 μg/kg引起脑血流(CBF)和脑氧代谢率显著降低，降低幅度分别达53%(P<0.05)和40%(P<0.05)[10]。用氟烷维持麻醉的狗(n=13)，iv Suf 10～200 μg/kg能显著增加CBF达43%(P<0.05)，约持续20min，然后逐渐下降，以至在iv Suf 60 min后显著低于对照水平，降低13%(P<0.05)；在显著增加CBF的同时，显著降低脑血管阻力(P<0.05)；颅内压没有明显改变；脑氧耗在iv后2 min有一短暂上升达11%(P<0.05)，随后下降；在Suf产生深度麻醉的脑电同时，显著降低脑氧耗，最大降低10%(P<0.05)。而用氟烷和N2O维持麻醉的狗，iv Suf 20～150 μg/kg剂量则引起CBF显著降低，20 min后CBF几乎与上述氟烷麻醉狗的CBF之值相等[14]。二者之间的差异在于基础值不同，用N2O组的CBF基础值为206±36 ml.min-1.100g-1，而不用N2O组的CBF基础值为83±6 ml.min-1.100g-1，此外，iv Suf 15～60 min时，动脉pH下降1%(P<0.05)，血糖浓度增加26%(P<0.05)，乳酸盐增加20%(P<0.05)；而脑中代谢物ATP、磷酸肌酸、乳酸盐、能量电荷(EC)没有明显改变。
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7 Suf的药物代谢动力学
Suf脂溶性大，iv后迅速广泛分布于体内所有组织。大鼠iv[3H]-Suf 2.5 μg/kg后2 min在脑、肺、肝、肾、心、肌肉组织达到最大浓度，8～15 min在脾、胃肠道、胸腺、睾丸，30 min在胰脏、脂肪达最大浓度。大鼠iv[3H]-Suf 160 μg/kg后86.8%标记物在24h内排泄，99.4%标记物在4d内消除，其中37.8%从尿中排出，61.6%从粪中排出；而给狗iv[3H]-Suf 4.22 μg/kg后约60%标记物从尿中排出，约40%从粪中排出。大鼠与狗，原形的[3H]-Suf只占剂量的1.5%～2.5%，Suf主要在肝脏中代谢，代谢物基本上无活性。在大鼠与狗体内主要以哌啶N-脱烷基化和O-去甲基化而失活[15]。
Suf与大鼠、狗、人的血浆蛋白结合率分别为93.1%、92.8%和92.5%，比Fen与血浆蛋白的平均结合率80%高，与Fen一样无种族差异。在治疗血药浓度范围内，Suf和Fen的血浆蛋白结合率与药物浓度无关，但随着血浆pH值升高而降低。Suf主要与血浆α1酸性糖蛋白(α1-AGP)结合，结合率达83%，明显高于Fen的44%；而Fen与α1-AGP结合较为疏松，易于分布到组织中去。
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Suf血药浓度测定方法多采用放射免疫法[16]，此外尚有气相色谱法。狗iv Suf 15 μg/kg与iv Suf 100 μg/kg的药时过程均呈开放三室模型；Suf的T1/2π、T1/2α、T1/2β分别为2.07、32.9和272 min，均显著长于Fen的0.629、16.9和125 min(P<0.05)。Suf的表观分布容积和血浆清除率则与Fen相接近。
狗眼粘膜上给予Suf 50 μg后吸收迅速,5 min血药浓度达最大浓度，50 min时血药浓度已下降90%;肉眼和显微镜观察眼粘膜上无明显炎症或毒性[13]。狗硬脊膜外给予Suf后可再分布于脑脊髓液和进入全身循环[17]。
8 Suf的毒理和耐受
用小鼠、大鼠、豚鼠和狗iv进行Suf的急性、亚急性、慢性毒性研究[1]。小鼠、大鼠、狗的LD50分别为18.7、17.9、14.1 mg/kg，呼吸抑制和中枢神经系统兴奋是急性中毒死亡的原因。慢性中毒死亡则是与长期摄食不良和体重下降有关，未见特殊或剂量依赖的病理变化。对大鼠和家兔未见致畸性。Suf安全范围大于Fen与Mor。Suf具有与Fen一样的急性耐受和身体依赖性[3]。
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9 Suf的临床应用
在国外Suf广泛应用于心胸外科、神经外科、大腹部外科等复杂大手术、普通外科手术、妇科、产科及门诊手术，作为麻醉镇痛、诱导麻醉、麻醉维持用药及手术后镇痛[18～25]。Suf麻醉时常与N2O/O2、氟烷等吸入麻醉药复合应用。Suf可静脉、鞘内给药。Suf静脉给药可诱导期总量一次给予、一定剂量诱导术中在必要时间段追加或一定剂量诱导然后术中持续静脉滴注维持等。Suf静脉给药的剂量根据手术不同而异。
大剂量(8～50 μg/kg)用于心胸外科、神经外科等复杂大手术的麻醉。大剂量Suf静脉麻醉的研究表明，与Fen相比，不仅镇痛效果较强，而且心血管及血流动力学变化更稳定，已逐渐取代Fen在心胸外科等复杂大手术麻醉中的地位。阿片类与强效吸入麻醉药的合用是目前心血管手术麻醉的最佳选择。中等剂量(2～8 μg/kg)用于较复杂的普通外科手术的麻醉；低剂量(0.1～2 μg/kg)用于需气管插管、机械呼吸的普外手术的麻醉，其中小剂量(少于1 μg/kg)可用于手术前用药或门诊手术的麻醉诱导。低剂量Suf在普通外科手术麻醉中心血管及血流动力学变化比等效剂量下的Fen麻醉更稳定。Suf静脉给药，临床常见副作用与Fen相似，纳洛酮可拮抗之；呼吸抑制作用较Fen为低。因此，Suf静脉麻醉优于Fen。
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小剂量Suf鞘内给药在产妇分娩时的应用研究表明，10 μg Suf就能迅速产生强大而可靠的镇痛效果，镇痛作用可持续1～3h, 而且在生产早期阶段无运动阻断;小剂量Suf鞘内给药已成为应用于产妇分娩时的独特常用镇痛方法[26～29]。随着对低剂量Suf麻醉研究的不断深入，Suf的临床应用范围也进一步扩大并有取代Fen麻醉的趋势。
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收稿日期：1997-12-31, 百拇医药