布替萘芬对豚鼠皮肤须发癣霉的疗效观察
作者：鲍燕燕 凌云 陈冰璞 刘元林 王大鹏 杜连仲
单位：海军总医院药剂科，北京 100037
关键词：布替萘芬；克霉唑；萘替芬；联苯苄唑；皮肤真菌病
中国抗生素杂志000218 摘 要 目的：观察布替萘芬乳膏剂治疗豚鼠皮肤真菌病的疗效。方法：本实验共建立皮肤真菌病豚鼠感染模型45处，分别是1%布替萘芬乳膏治疗组，1%萘替芬乳膏治疗组，1%联苯苄唑乳膏治疗组，1%克霉唑软膏治疗组和空白对照组，疗程为14d，药物治疗结束后观察复发状况。结果：布替萘芬乳膏10d临床治愈率比联苯苄唑乳膏和萘替芬乳膏高22.3%，但无显著性差异(P>0.05)，与克霉唑软膏差异有显著性意义(P<0.05)。治愈后继续观察复发症状3周，布替萘芬复发数远小于其它各组药物。结论：布替萘芬作为抗皮肤浅表真菌药物有很好的发展前景。
Therapeutic effects of butenafine cream on experimental
, 百拇医药
dermatophytosis in guinea pigs
Bao Yanyan， Ling Yun， Chen Binpu， Liu Yuanlin，Wang Dapeng and Du Lianzhong
(Department of Pharmacy, Navy General Hospital， Beijing 100037)
ABSTRACT Betenafine is a novel antifungal agent of the class allylamine derivatives. It interferes with fungi ergosterol biosynthesis by inhibiting squalene into squalene epoxide, which is catalyzed by squalene epoxidases. The one-percent betenafine cream was investigated for its activity against guinea pig derma-tophytosis caused by Trichophyton mentagrophytes in comparison with those of clotrimazole, naftifine, and bifonazole. Topical butenafine showed excellent efficacy against dermatophytosis when it was applied once daily. The efficacy was superior to that of clotrimazole, there is a significant difference between the two groups (P<0.05). The therapeutic effect of betenafine was higher than those of naftine and bifonazole, but there is no significant difference among them (P>0.05). The incidence of relapse rate of betenafine cream after topical treatment was lower than those of three reference drugs. Betenafine cream may have potential for the treatment of dermatophytosis in humans.
, 百拇医药
KEY WORDS Butenafine； Clotrimazole； Naftifine； Bifonazole； Dermatophytosis
布替萘芬(butenafine)是烯丙胺类抗真菌新药，主要用于治疗体表皮肤真菌感染，尤其对股癣、手足癣有很好的疗效。布替萘芬的抗真菌谱较广，可强烈抑制皮肤丝状菌、曲霉和毛癣霉，而且短疗程下即可获得显著疗效。由于该药可持续吸附于皮肤角质层，故停药后具有后效应。由于此药合成较为困难，国内目前尚无该药的相关报道，我们合成[1]并研制了布替萘芬霜供临床治疗皮肤真菌病。本文为布替萘芬对豚鼠皮肤真菌病的疗效观察，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物
健康豚鼠30只，体重250～300g，雌雄兼有，按常规方法改良建立豚鼠皮肤真菌感染模型(须发癣霉)，感染后动物的皮肤屑、毛、痂皮均培养出相应真菌，证明模型成功[2]。本实验共感染该真菌45处，编成5组使用。分别为1%布替萘芬乳膏治疗组，1%萘替芬乳膏治疗组，1%联苯苄唑乳膏治疗组，1%克霉唑软膏治疗组和空白对照组。
, 百拇医药
1.2 感染真菌
须发癣霉(Trichophyton mentagrophytes)8070由临床最新分离，引自北京医科大学附属第一医院皮肤科真菌室，实验前恢复其致病力并分别接种于沙堡琼脂(Sabrouraud dextrose agar，SDA)斜面试管，26℃培养，7～10d后用生理盐水制成悬液备用，沙堡琼脂由1%蛋白胨和2%葡萄糖组成。
1.3 药物
实验药布替萘芬原料由海军总医院药剂科合成；对照药萘替芬原料由福建金山制药厂生产，批号960101，克霉唑软膏由芜湖市第三制药厂生产，批号970305；联苯苄唑(孚琪)乳膏由北京四环制药厂生产，批号971118。1%布替萘芬乳膏、1%萘替芬乳膏均由本院药剂科配制。乳膏剂含硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、凡士林、辅助乳化剂和甘油等。
1.4 治疗方法
, 百拇医药
豚鼠背部脱毛后(4cm×5cm)，常规方法感染须发癣霉，待感染形成后(5d)，每日抹药一次于病损处，每只1.0g，共14d，同时设药物对照组和空白对照组，观察疗效[3]。
1.5 疗效评价
治愈为皮损消退，真菌镜检连续两次阴性；无效为皮损未消退，真菌镜检阳性。抹药4d后每2d检察病变处皮屑、毛、及痂皮等真菌1次，在两次镜检呈阴性后，每日记录病变恢复状况，直至完全痊愈为止。计算各组动物的痊愈率，药物治疗2周后停药观察复发状况。
2 结果
2.1 布替萘芬对豚鼠皮肤感染须发癣霉的疗效
豚鼠背部左右两区脱毛后，按常规方法感染须发癣霉，每个感染区感染形成后(5d)，经真菌镜检证实，分别用布替萘芬乳膏剂、萘替芬乳膏剂、联苯苄唑乳膏剂、克霉唑软膏剂治疗，连续14d，结果表明布替萘芬两种乳膏平均治愈率明显高于其它药物(表1)。
, 百拇医药
2.2 外用布替萘芬乳膏疗效分析
1%布替萘芬乳膏10d临床治愈率和平均治愈天数与1%克霉唑软膏相比较，两者有显著性差异(P<0.05)；比萘替芬乳膏和联苯苄唑乳膏高，但无显著性差异(P>0.05)。布替萘芬乳膏组在停药3周后出现1例复发症状，其它药物复发症数均多于布替萘芬(表2)。
表1 布替萘芬对豚鼠皮肤感染须发癣霉的疗效
动物感染处
治愈时间
(d)
1周治愈
(%)
2周治愈
, 百拇医药
(%)
1%布替萘芬软膏
9
7～14
55.6
100.00
1%萘替芬软膏
9
7～17
33.3
77.8
1%联苯苄唑乳膏
9
, 百拇医药
7～17
44.4
88.9
1%克霉唑软膏
9
7～17
22.2
55.6
空白
9
-
0
0
, 百拇医药
3 讨论
3.1 皮肤真菌感染的动物模型一般均采用须发癣霉[4]，一方面此霉容易感染豚鼠，另一方面它是临床上常见的发病菌，易采集易培养。
3.2 布替萘芬属于烯丙胺类抗真菌新药[5]，其作用机理是选择性地抑制了真菌的角鲨烯环氧化酶，导致麦角固醇合成缺乏和大量角鲨烯聚积，使真菌细胞膜形成受阻，从而起到抑制真菌生长，杀死真菌的作用。这种作用机理对人体细胞无害[6]。实验显示该药对豚鼠皮肤真菌病的疗效甚高，且复发症状较少。
3.3 体外试验表明布替萘芬对须发癣霉的MIC为0.012～0.025mg/L[7]，强于对照药克霉唑、联苯苄唑和萘替芬，对绝大多数皮肤真菌有较强的抑制作用。虽然本实验表明该药疗效与联苯苄唑及萘替芬相比无显著差异，但这可能与实验样本较小有关。Arika[7]等用布替萘芬局部治疗豚鼠皮肤真菌病，其疗效高于克霉唑、联苯苄唑、萘替芬等常用抗真菌药物。本动物实验也证实，1%布替萘芬乳膏10d临床治愈率和平均治愈时间与1%克霉唑软膏比较有显著性意义(P<0.05)，略高于联苯苄唑乳膏和萘替芬乳膏的疗效。停药后继续观察疗效，布替萘芬药物组复发症数远远小于其它药物，提示该药物对皮肤真菌病的疗效等于或高于目前临床上常用的有效真菌药物。以上结果可看出布替萘芬是一个有发展前景的新型抗真菌药物。表2 外用布替萘芬软膏疗效分析
, 百拇医药
动物感染处
10d治愈率
(%)
3周复发
(%)
1%布替萘芬软膏
9
66.7*
11.1
1%萘替芬软膏
9
44.4**
, 百拇医药
28.6
1%联苯苄唑乳膏
9
44.4**
25.0
1%克霉唑软膏
9
22.2
60.0
* P<0.05，与1%克霉唑比较；** P>0.05，1%萘替芬，1%联苯苄唑与1%布替萘芬组间互相比较。
鲍燕燕，女，生于1945年，学士，副主任医师。
, http://www.100md.com
参考文献
1，凌云，鲍燕燕，李庶心，等. 抗真菌药布替萘芬的合成. 中国医药工业杂志，1999；30(3)：102
2，黄家章，刘凤云，沈季华. 国产环吡酮胺的体外抗真菌作用. 消毒与灭菌，1989；6(4)203
3，黄家章，信许娅，刘延. 国产氟康唑体外和体内抗真菌的作用. 中国皮肤性病学杂志，1994；8(2)：70
4，郭宁如，吴绍熙，沈永年，等. 特比萘芬治疗豚鼠皮肤真菌感染的疗效. 新药与临床，1996；15(6)：339
5，Koshikawa S, Yamashita I, Sonoda R, et al. Chemical structure, physicochemical properties and stability of butenafine hydrochloride. Iyakuhin Kenkyu，1992；23(5)：533
, http://www.100md.com
6，Paltauf F G, Daum G, Iuder G, et al. Squalene and ergos-terol biosynthesis in fungi treated with naftifine, a new antimycotic agent. Biochim Biophys Acta，1982；712：268
7，Arika T, Yokoo M, Yamaguchi H, et al. Effects of bute-nafine hydrochloride, a new benzylamine derivative on experimental dermatophytosis in guineapigs. Antimicrob Ag-ents Chemother，1990；34：2250
2000年2月21日修回, 百拇医药
单位：海军总医院药剂科，北京 100037
关键词：布替萘芬；克霉唑；萘替芬；联苯苄唑；皮肤真菌病
中国抗生素杂志000218 摘 要 目的：观察布替萘芬乳膏剂治疗豚鼠皮肤真菌病的疗效。方法：本实验共建立皮肤真菌病豚鼠感染模型45处，分别是1%布替萘芬乳膏治疗组，1%萘替芬乳膏治疗组，1%联苯苄唑乳膏治疗组，1%克霉唑软膏治疗组和空白对照组，疗程为14d，药物治疗结束后观察复发状况。结果：布替萘芬乳膏10d临床治愈率比联苯苄唑乳膏和萘替芬乳膏高22.3%，但无显著性差异(P>0.05)，与克霉唑软膏差异有显著性意义(P<0.05)。治愈后继续观察复发症状3周，布替萘芬复发数远小于其它各组药物。结论：布替萘芬作为抗皮肤浅表真菌药物有很好的发展前景。
Therapeutic effects of butenafine cream on experimental
, 百拇医药
dermatophytosis in guinea pigs
Bao Yanyan， Ling Yun， Chen Binpu， Liu Yuanlin，Wang Dapeng and Du Lianzhong
(Department of Pharmacy, Navy General Hospital， Beijing 100037)
ABSTRACT Betenafine is a novel antifungal agent of the class allylamine derivatives. It interferes with fungi ergosterol biosynthesis by inhibiting squalene into squalene epoxide, which is catalyzed by squalene epoxidases. The one-percent betenafine cream was investigated for its activity against guinea pig derma-tophytosis caused by Trichophyton mentagrophytes in comparison with those of clotrimazole, naftifine, and bifonazole. Topical butenafine showed excellent efficacy against dermatophytosis when it was applied once daily. The efficacy was superior to that of clotrimazole, there is a significant difference between the two groups (P<0.05). The therapeutic effect of betenafine was higher than those of naftine and bifonazole, but there is no significant difference among them (P>0.05). The incidence of relapse rate of betenafine cream after topical treatment was lower than those of three reference drugs. Betenafine cream may have potential for the treatment of dermatophytosis in humans.
, 百拇医药
KEY WORDS Butenafine； Clotrimazole； Naftifine； Bifonazole； Dermatophytosis
布替萘芬(butenafine)是烯丙胺类抗真菌新药，主要用于治疗体表皮肤真菌感染，尤其对股癣、手足癣有很好的疗效。布替萘芬的抗真菌谱较广，可强烈抑制皮肤丝状菌、曲霉和毛癣霉，而且短疗程下即可获得显著疗效。由于该药可持续吸附于皮肤角质层，故停药后具有后效应。由于此药合成较为困难，国内目前尚无该药的相关报道，我们合成[1]并研制了布替萘芬霜供临床治疗皮肤真菌病。本文为布替萘芬对豚鼠皮肤真菌病的疗效观察，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 动物
健康豚鼠30只，体重250～300g，雌雄兼有，按常规方法改良建立豚鼠皮肤真菌感染模型(须发癣霉)，感染后动物的皮肤屑、毛、痂皮均培养出相应真菌，证明模型成功[2]。本实验共感染该真菌45处，编成5组使用。分别为1%布替萘芬乳膏治疗组，1%萘替芬乳膏治疗组，1%联苯苄唑乳膏治疗组，1%克霉唑软膏治疗组和空白对照组。
, 百拇医药
1.2 感染真菌
须发癣霉(Trichophyton mentagrophytes)8070由临床最新分离，引自北京医科大学附属第一医院皮肤科真菌室，实验前恢复其致病力并分别接种于沙堡琼脂(Sabrouraud dextrose agar，SDA)斜面试管，26℃培养，7～10d后用生理盐水制成悬液备用，沙堡琼脂由1%蛋白胨和2%葡萄糖组成。
1.3 药物
实验药布替萘芬原料由海军总医院药剂科合成；对照药萘替芬原料由福建金山制药厂生产，批号960101，克霉唑软膏由芜湖市第三制药厂生产，批号970305；联苯苄唑(孚琪)乳膏由北京四环制药厂生产，批号971118。1%布替萘芬乳膏、1%萘替芬乳膏均由本院药剂科配制。乳膏剂含硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、凡士林、辅助乳化剂和甘油等。
1.4 治疗方法
, 百拇医药
豚鼠背部脱毛后(4cm×5cm)，常规方法感染须发癣霉，待感染形成后(5d)，每日抹药一次于病损处，每只1.0g，共14d，同时设药物对照组和空白对照组，观察疗效[3]。
1.5 疗效评价
治愈为皮损消退，真菌镜检连续两次阴性；无效为皮损未消退，真菌镜检阳性。抹药4d后每2d检察病变处皮屑、毛、及痂皮等真菌1次，在两次镜检呈阴性后，每日记录病变恢复状况，直至完全痊愈为止。计算各组动物的痊愈率，药物治疗2周后停药观察复发状况。
2 结果
2.1 布替萘芬对豚鼠皮肤感染须发癣霉的疗效
豚鼠背部左右两区脱毛后，按常规方法感染须发癣霉，每个感染区感染形成后(5d)，经真菌镜检证实，分别用布替萘芬乳膏剂、萘替芬乳膏剂、联苯苄唑乳膏剂、克霉唑软膏剂治疗，连续14d，结果表明布替萘芬两种乳膏平均治愈率明显高于其它药物(表1)。
, 百拇医药
2.2 外用布替萘芬乳膏疗效分析
1%布替萘芬乳膏10d临床治愈率和平均治愈天数与1%克霉唑软膏相比较，两者有显著性差异(P<0.05)；比萘替芬乳膏和联苯苄唑乳膏高，但无显著性差异(P>0.05)。布替萘芬乳膏组在停药3周后出现1例复发症状，其它药物复发症数均多于布替萘芬(表2)。
表1 布替萘芬对豚鼠皮肤感染须发癣霉的疗效
动物感染处
治愈时间
(d)
1周治愈
(%)
2周治愈
, 百拇医药
(%)
1%布替萘芬软膏
9
7～14
55.6
100.00
1%萘替芬软膏
9
7～17
33.3
77.8
1%联苯苄唑乳膏
9
, 百拇医药
7～17
44.4
88.9
1%克霉唑软膏
9
7～17
22.2
55.6
空白
9
-
0
0
, 百拇医药
3 讨论
3.1 皮肤真菌感染的动物模型一般均采用须发癣霉[4]，一方面此霉容易感染豚鼠，另一方面它是临床上常见的发病菌，易采集易培养。
3.2 布替萘芬属于烯丙胺类抗真菌新药[5]，其作用机理是选择性地抑制了真菌的角鲨烯环氧化酶，导致麦角固醇合成缺乏和大量角鲨烯聚积，使真菌细胞膜形成受阻，从而起到抑制真菌生长，杀死真菌的作用。这种作用机理对人体细胞无害[6]。实验显示该药对豚鼠皮肤真菌病的疗效甚高，且复发症状较少。
3.3 体外试验表明布替萘芬对须发癣霉的MIC为0.012～0.025mg/L[7]，强于对照药克霉唑、联苯苄唑和萘替芬，对绝大多数皮肤真菌有较强的抑制作用。虽然本实验表明该药疗效与联苯苄唑及萘替芬相比无显著差异，但这可能与实验样本较小有关。Arika[7]等用布替萘芬局部治疗豚鼠皮肤真菌病，其疗效高于克霉唑、联苯苄唑、萘替芬等常用抗真菌药物。本动物实验也证实，1%布替萘芬乳膏10d临床治愈率和平均治愈时间与1%克霉唑软膏比较有显著性意义(P<0.05)，略高于联苯苄唑乳膏和萘替芬乳膏的疗效。停药后继续观察疗效，布替萘芬药物组复发症数远远小于其它药物，提示该药物对皮肤真菌病的疗效等于或高于目前临床上常用的有效真菌药物。以上结果可看出布替萘芬是一个有发展前景的新型抗真菌药物。表2 外用布替萘芬软膏疗效分析
, 百拇医药
动物感染处
10d治愈率
(%)
3周复发
(%)
1%布替萘芬软膏
9
66.7*
11.1
1%萘替芬软膏
9
44.4**
, 百拇医药
28.6
1%联苯苄唑乳膏
9
44.4**
25.0
1%克霉唑软膏
9
22.2
60.0
* P<0.05，与1%克霉唑比较；** P>0.05，1%萘替芬，1%联苯苄唑与1%布替萘芬组间互相比较。
鲍燕燕，女，生于1945年，学士，副主任医师。
, http://www.100md.com
参考文献
1，凌云，鲍燕燕，李庶心，等. 抗真菌药布替萘芬的合成. 中国医药工业杂志，1999；30(3)：102
2，黄家章，刘凤云，沈季华. 国产环吡酮胺的体外抗真菌作用. 消毒与灭菌，1989；6(4)203
3，黄家章，信许娅，刘延. 国产氟康唑体外和体内抗真菌的作用. 中国皮肤性病学杂志，1994；8(2)：70
4，郭宁如，吴绍熙，沈永年，等. 特比萘芬治疗豚鼠皮肤真菌感染的疗效. 新药与临床，1996；15(6)：339
5，Koshikawa S, Yamashita I, Sonoda R, et al. Chemical structure, physicochemical properties and stability of butenafine hydrochloride. Iyakuhin Kenkyu，1992；23(5)：533
, http://www.100md.com
6，Paltauf F G, Daum G, Iuder G, et al. Squalene and ergos-terol biosynthesis in fungi treated with naftifine, a new antimycotic agent. Biochim Biophys Acta，1982；712：268
7，Arika T, Yokoo M, Yamaguchi H, et al. Effects of bute-nafine hydrochloride, a new benzylamine derivative on experimental dermatophytosis in guineapigs. Antimicrob Ag-ents Chemother，1990；34：2250
2000年2月21日修回, 百拇医药