川芎嗪对胃粘膜血流量影响的实验及临床研究
作者：王毓明 贾黎明 郑家驹 皇甫照 李明珍 竺霞霜
单位：王毓明(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 贾黎明(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 郑家驹(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 皇甫照(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 李明珍(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 竺霞霜(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)
关键词：川芎嗪；胃粘膜血流量；胃窦炎；消化性溃疡
江苏医药000121摘 要：目的 建立中性红清除试验测定胃粘膜血流量的方法，并观察静脉给予川芎嗪对家兔及胃窦炎和消化性溃疡(PU)患者胃粘膜血流量的影响。方法 采用中性红清除试验法，观察家兔及病人静脉注射川芎嗪前后胃粘膜血流量的变化。病人随机分为川芎嗪组及对照组。结果 家兔静脉注射注射川芎嗪后胃粘膜血流量明显增高。40例胃窦炎及PU患者中川芎嗪组胃液量、胃液中性红及胃粘膜血流量均于用药后显著升高，并于60分钟达到高峰。两组之间胃粘膜血流量的增加有极显著性差异(P<0.01)。胃液中性红与胃液量均分别与胃粘膜血流量之间存在正相关关系(r分别＝0.656及0.676，P均<0.001)。结论 本文研究表明：川芎嗪可增加胃粘膜血流量。其作用可能与扩张胃粘膜血管有关。
, 百拇医药
胃粘膜结构与功能的完整性及其对各种损伤因子的防御能力与充足的粘膜血流密切相关[1]。川芎嗪是从中药川芎中提取的一种生物碱。化学分析表明其主要成份为四甲基吡嗪，药理学研究表明此药有扩张小动脉、溶解血栓作用[2]。我们采用中性红清除法对纯种家兔进行了动物实验，建立了中性红清除试验以测定胃粘膜血流量的方法，并观察了静脉给予川芎嗪对家兔及40例胃窦炎及消化性溃疡患者胃粘膜血流量的影响，现报告如下。
一、材料和方法
1.动物
雄性新西兰纯种白兔16只，体重2～2.5kg，由苏州医学院实验动物中心提供。实验前4天于局部麻醉下行胃造瘘术。实验前禁食12小时，次日采空腹血与空腹胃液样本对照。然后静脉内缓慢注射负荷量的中性红650mg/kg，以等渗葡萄糖氯化钠20ml稀释，10分钟注射完毕，以后以650mg/kg的维持量作恒速静脉点滴共2.5小时，每0.5小时从兔心抽血各一次，每次3ml。在胃造瘘管内持续收集胃液标本，收集时间与采血时间相同，每次均将胃液吸尽，另于70分钟时静脉推注川芎嗪6mg/kg。
, 百拇医药
2.病人
40例病人中，胃窦炎18例，平均年龄34±2.65岁；胃溃疡病人12例，平均年龄43.2±5.1岁；十二指肠球部溃疡病人10例平均年龄30.5±8.1岁；所有患者的诊断均经胃镜及活检病理检查证实。40例病人又随机分为二组，川芎嗪组及对照组。两组年龄、性别及病种的分布无显著性差异。测定胃粘膜血流量的方法参照Knight等[3]。所有病人均于测试前停止使用一切药物。实验前禁食1小时后，常规采取空腹血并插入鼻胃导管采取空腹胃液标本作为对照。然后静脉注射负荷剂量中性红(150mg/kg)，以等渗葡萄糖化钠溶液20ml稀10分钟注射完毕，以后以150mg.kg-1.h-1的维持量作恒速点滴。同时于胃管内持续抽取胃液标本(负压为50mmHg)。从注射负荷剂量中性红至第45分钟期间收集的胃液为基础胃液。于45分钟后注射五肽胃泌素(6mg/kg)。以后，每30分钟收集一次胃液。全部过程为2小时45分钟，每次于收集胃液标本的同时采取血液标本3ml。川芎嗪组另于45分钟后静脉注射川芎嗪1.2mg/kg，加入等渗葡萄糖化钠溶液20ml中。
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3.方法
(1)血内中性红测定：血标本3ml加1.0MNaOH0.1ml摇匀，加10ml分析纯乙醚充分振荡后放置10分钟，吸出上层含中性红的乙醚，放入另一有塞试管中，加0.1MHCl2ml充分摇匀，将中性红回提至0.1M HCl水相中。75I型分光光度计，波长540nm测光密度，按标准曲线，求出不同时间血中性红浓度。
(2)胃液中中性红测定：基本方法同血内中性红测定，仅1MNaOH与0.1MHCl加入量不同，分别为0.5ml与0.4ml。
(3)胃粘膜血流量计算：按公式C＝G/B÷V/t计算。其中C为胃粘膜对中性红清除率，也即计算的胃粘膜血流量；G为胃液内中性红浓度；B为血液内中性红浓度；V为t时间内的胃液分泌量；t为时间。胃粘膜血流量以ml.min-1.kg-1表示。
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二、结果
1.川芎嗪对家兔胃粘膜血流量的影响：注射中性红负荷剂量后40分钟，胃粘膜血流量为0.67±0.36ml.min-1.kg-1，70分钟后下降至0.48±0.37ml.min-1.kg-1；注射川芎嗪后30、60、90分钟分别为0.88±0.41，0.71±0.41及0.64±0.31ml.min-1.kg-1，较注射川芎嗪前明显增高(P<0.001)，胃粘膜血流量于注射后30分钟达高峰，随后逐渐下降。
2.川芎嗪注射前后家兔胃液量、胃液及血液中性红的变化见表1。统计学分析表明，注射川芎嗪前后血液中性红浓度无明显变化，而胃液中性红浓度于注射后明显增高(P<0.05)。线性回归分析表明，胃液中性红与胃液量之间存在着正相关关系(r＝0.65312，P<0.001)，而胃液量与血液中性红浓度之间无显著相关关系(r＝0.1007，P>0.05)。另外，胃粘膜血流量与胃液量之间也存在着相关关系(r＝0.8859，P<0.001)。
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表1 家兔注射川芎嗪前后胃液及血液中性红的变化 观察项目
注 射 前
注 射 后
40min
30min
30min
60min
90min
胃液量(ml)
8.14±4.10
6.50±4.34
9.61±3.80*
, 百拇医药
9.28±2.70
8.05±3.30
胃液中性红(μg/ml)
6.18±0.87
5.57±1.40
6.61±2.10*
6.85±1.10*
6.75±0.60*
血液中性红(μg/ml)
1.09±0.25
1.32±0.39
, 百拇医药
1.28±0.43
1.08±0.25
1.07±0.20
*与注射川芎嗪前比较P<0.05表2 川芎嗪用药和对照组胃粘膜血流量的变化 观察项目
川芎嗪用药组(n＝20)
对照组(n＝20)
45′
75′
105′
135′
165′
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45′
75′
105′
135′
165′
胃液量(ml)
84.2±37
71±3.20
98.9±33
59.4±27
51.2±23
48.8±26.90
, http://www.100md.com
68±30.20
48.5±27
38.6±16.50
42±26.90
胃液中性红
(μg/ml)
5.7±2.20
7.06±3.40
7.82±3.60
6.35±1.70
6.63±1.80
, 百拇医药
7.7±1.17
8.31±1.90
8.8±1.90*
9.15±2.10
9.38±2.90*
血液中性红
(μg/ml)
0.78±2.30
0.9±0.32
0.71±0.30
0.89±0.30
, http://www.100md.com
0.87±0.40
1.5±0.82
1.3±0.40
1.76±0.60
1.5±0.70
1.5±1.07
胃粘膜血流量
(ml/min/kg)
0.38±0.12
0.33±0.14*
0.598±0.2＃＠
, 百拇医药
0.268±0.10
0.258±0.14
0.258±0.14
0.258±0.18
0.388±0.18*
0.328±0.12
0.198±0.10
*与基础比较P<0.05， ＃与基础比较P<0.01，＠与对照组比较P<0.01
3.胃窦炎及消化性溃疡患者川芎嗪用药组与对照组胃粘膜血流量的变化：川芎嗪用药组与对照组胃液量、胃液中性红及血中性红及胃粘膜血流量的变化见表2。两组测定的结果表明：两组基础胃液中性红量、血中性红量、胃液量及胃粘膜血流量无显著差异(P>0.05)。两组血液中性红浓度在用药前后均无显著性变化(P>0.05)。胃液量、胃液中性红及胃粘膜血流量均于用药后明显升高，并于60分钟达到高峰，另外，对照组60分钟后胃粘膜血流量也有显著增加(P<0.05)。统计学分析表明川芎嗪组用药后的胃粘膜血流量的增加显著高于对照组(P<0.01)，川芎嗪组注射前后胃液量、胃液及血液中性红和胃粘膜血流量之间的关系的统计学分析表明：注射川芎嗪前后血液中性红浓度无明显变化。而胃液量、胃液中性红及胃粘膜血流量于注射后显著增加(P均<0.01)。线性回归分析表明：胃液中性红与胃液量均分别与胃粘膜血流量之间存在着正相关关系(r分别＝0.656及0.676，P均<0.001)。而血液中性红浓度与胃粘膜血流量之间无显著相关关系(r＝0.0304P>0.05)。
, 百拇医药
三、讨论
一、胃粘膜血流量的测定方法较多，但大多数技术复杂或需应用放射性同位素不易推广应用[4～6]。而采用中性红清除法测定人胃粘膜血流量是一种简便可靠的方法[7]。Knight等对12名志愿者采用中性红清除法测定的结果表明：此法提供了一种免于采用有放射活性或潜在毒性标记物测定人胃粘膜血流的方法。我们所进行的家兔实验及临床研究表明，这一方法较简便、安全、可靠，无不良反应。我们采用美国Sigma产品，药理试验的结果表明此药无明显毒性。
二、川芎嗪具有抗血栓形成、扩张小动脉等作用。本文实验及临床研究均表明：静脉注射川芎嗪后胃粘膜血流量显著增加，这表明中药川芎嗪确可增加胃粘膜血流量。另外，由于试验过程中血液中性红的浓度无显著改变，而胃液中性红浓度及胃液量均显著增加，且均与胃粘膜血流量之间存在着正相关相关系，表明川芎嗪可能通过扩张胃粘膜血管增加胃粘膜血流量。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Carter DC ＆ Knight S.In Gastrointestinal mucosal blood flow ed.By Fielding Churchill Livingstone Edinburgh 1980，206
[2]陈琦，陈维洲，曾贵云.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1989，538
[3]Knight S，Mclsaac RL，Rennic CD，et al.In Gastrointestinal mucosal blood flow ed.By Fielding Churchill Livingstone Edinburgh 1980，105
[4]Aures D，Guth PH，Grossman M.Gastroenterology，1975，69：1057
, 百拇医药
[5]Pearce AC，HUmster DN，Mason RC，et al.Measurement of Gastric perfusion using scanning laser Doppler flowmetry and intra-luminal gas-tonometry during oesophagectomy.Gastroenterology，1998，114(4)：70
[6]Brozozowski T，Konturek PC，Drozdowiczd，et al.Polyamines and growth factors in the recovery of gastric mucosa from stress-induced gastric lesions. Gastroenterology 1998，114(4)：A1121
[7]Curwain BP，Holton P.The measurement of dog gastric mucosal blood flow.J Physiol 1973；229：115-131.
收稿日期：1999-02-21
修稿日期：1999-08-23, http://www.100md.com
单位：王毓明(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 贾黎明(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 郑家驹(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 皇甫照(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 李明珍(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)； 竺霞霜(215000 苏州市第三人民医院 苏州市消化营养研究中心)
关键词：川芎嗪；胃粘膜血流量；胃窦炎；消化性溃疡
江苏医药000121摘 要：目的 建立中性红清除试验测定胃粘膜血流量的方法，并观察静脉给予川芎嗪对家兔及胃窦炎和消化性溃疡(PU)患者胃粘膜血流量的影响。方法 采用中性红清除试验法，观察家兔及病人静脉注射川芎嗪前后胃粘膜血流量的变化。病人随机分为川芎嗪组及对照组。结果 家兔静脉注射注射川芎嗪后胃粘膜血流量明显增高。40例胃窦炎及PU患者中川芎嗪组胃液量、胃液中性红及胃粘膜血流量均于用药后显著升高，并于60分钟达到高峰。两组之间胃粘膜血流量的增加有极显著性差异(P<0.01)。胃液中性红与胃液量均分别与胃粘膜血流量之间存在正相关关系(r分别＝0.656及0.676，P均<0.001)。结论 本文研究表明：川芎嗪可增加胃粘膜血流量。其作用可能与扩张胃粘膜血管有关。
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胃粘膜结构与功能的完整性及其对各种损伤因子的防御能力与充足的粘膜血流密切相关[1]。川芎嗪是从中药川芎中提取的一种生物碱。化学分析表明其主要成份为四甲基吡嗪，药理学研究表明此药有扩张小动脉、溶解血栓作用[2]。我们采用中性红清除法对纯种家兔进行了动物实验，建立了中性红清除试验以测定胃粘膜血流量的方法，并观察了静脉给予川芎嗪对家兔及40例胃窦炎及消化性溃疡患者胃粘膜血流量的影响，现报告如下。
一、材料和方法
1.动物
雄性新西兰纯种白兔16只，体重2～2.5kg，由苏州医学院实验动物中心提供。实验前4天于局部麻醉下行胃造瘘术。实验前禁食12小时，次日采空腹血与空腹胃液样本对照。然后静脉内缓慢注射负荷量的中性红650mg/kg，以等渗葡萄糖氯化钠20ml稀释，10分钟注射完毕，以后以650mg/kg的维持量作恒速静脉点滴共2.5小时，每0.5小时从兔心抽血各一次，每次3ml。在胃造瘘管内持续收集胃液标本，收集时间与采血时间相同，每次均将胃液吸尽，另于70分钟时静脉推注川芎嗪6mg/kg。
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2.病人
40例病人中，胃窦炎18例，平均年龄34±2.65岁；胃溃疡病人12例，平均年龄43.2±5.1岁；十二指肠球部溃疡病人10例平均年龄30.5±8.1岁；所有患者的诊断均经胃镜及活检病理检查证实。40例病人又随机分为二组，川芎嗪组及对照组。两组年龄、性别及病种的分布无显著性差异。测定胃粘膜血流量的方法参照Knight等[3]。所有病人均于测试前停止使用一切药物。实验前禁食1小时后，常规采取空腹血并插入鼻胃导管采取空腹胃液标本作为对照。然后静脉注射负荷剂量中性红(150mg/kg)，以等渗葡萄糖化钠溶液20ml稀10分钟注射完毕，以后以150mg.kg-1.h-1的维持量作恒速点滴。同时于胃管内持续抽取胃液标本(负压为50mmHg)。从注射负荷剂量中性红至第45分钟期间收集的胃液为基础胃液。于45分钟后注射五肽胃泌素(6mg/kg)。以后，每30分钟收集一次胃液。全部过程为2小时45分钟，每次于收集胃液标本的同时采取血液标本3ml。川芎嗪组另于45分钟后静脉注射川芎嗪1.2mg/kg，加入等渗葡萄糖化钠溶液20ml中。
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3.方法
(1)血内中性红测定：血标本3ml加1.0MNaOH0.1ml摇匀，加10ml分析纯乙醚充分振荡后放置10分钟，吸出上层含中性红的乙醚，放入另一有塞试管中，加0.1MHCl2ml充分摇匀，将中性红回提至0.1M HCl水相中。75I型分光光度计，波长540nm测光密度，按标准曲线，求出不同时间血中性红浓度。
(2)胃液中中性红测定：基本方法同血内中性红测定，仅1MNaOH与0.1MHCl加入量不同，分别为0.5ml与0.4ml。
(3)胃粘膜血流量计算：按公式C＝G/B÷V/t计算。其中C为胃粘膜对中性红清除率，也即计算的胃粘膜血流量；G为胃液内中性红浓度；B为血液内中性红浓度；V为t时间内的胃液分泌量；t为时间。胃粘膜血流量以ml.min-1.kg-1表示。
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二、结果
1.川芎嗪对家兔胃粘膜血流量的影响：注射中性红负荷剂量后40分钟，胃粘膜血流量为0.67±0.36ml.min-1.kg-1，70分钟后下降至0.48±0.37ml.min-1.kg-1；注射川芎嗪后30、60、90分钟分别为0.88±0.41，0.71±0.41及0.64±0.31ml.min-1.kg-1，较注射川芎嗪前明显增高(P<0.001)，胃粘膜血流量于注射后30分钟达高峰，随后逐渐下降。
2.川芎嗪注射前后家兔胃液量、胃液及血液中性红的变化见表1。统计学分析表明，注射川芎嗪前后血液中性红浓度无明显变化，而胃液中性红浓度于注射后明显增高(P<0.05)。线性回归分析表明，胃液中性红与胃液量之间存在着正相关关系(r＝0.65312，P<0.001)，而胃液量与血液中性红浓度之间无显著相关关系(r＝0.1007，P>0.05)。另外，胃粘膜血流量与胃液量之间也存在着相关关系(r＝0.8859，P<0.001)。
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表1 家兔注射川芎嗪前后胃液及血液中性红的变化 观察项目
注 射 前
注 射 后
40min
30min
30min
60min
90min
胃液量(ml)
8.14±4.10
6.50±4.34
9.61±3.80*
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9.28±2.70
8.05±3.30
胃液中性红(μg/ml)
6.18±0.87
5.57±1.40
6.61±2.10*
6.85±1.10*
6.75±0.60*
血液中性红(μg/ml)
1.09±0.25
1.32±0.39
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1.28±0.43
1.08±0.25
1.07±0.20
*与注射川芎嗪前比较P<0.05表2 川芎嗪用药和对照组胃粘膜血流量的变化 观察项目
川芎嗪用药组(n＝20)
对照组(n＝20)
45′
75′
105′
135′
165′
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45′
75′
105′
135′
165′
胃液量(ml)
84.2±37
71±3.20
98.9±33
59.4±27
51.2±23
48.8±26.90
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68±30.20
48.5±27
38.6±16.50
42±26.90
胃液中性红
(μg/ml)
5.7±2.20
7.06±3.40
7.82±3.60
6.35±1.70
6.63±1.80
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7.7±1.17
8.31±1.90
8.8±1.90*
9.15±2.10
9.38±2.90*
血液中性红
(μg/ml)
0.78±2.30
0.9±0.32
0.71±0.30
0.89±0.30
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0.87±0.40
1.5±0.82
1.3±0.40
1.76±0.60
1.5±0.70
1.5±1.07
胃粘膜血流量
(ml/min/kg)
0.38±0.12
0.33±0.14*
0.598±0.2＃＠
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0.268±0.10
0.258±0.14
0.258±0.14
0.258±0.18
0.388±0.18*
0.328±0.12
0.198±0.10
*与基础比较P<0.05， ＃与基础比较P<0.01，＠与对照组比较P<0.01
3.胃窦炎及消化性溃疡患者川芎嗪用药组与对照组胃粘膜血流量的变化：川芎嗪用药组与对照组胃液量、胃液中性红及血中性红及胃粘膜血流量的变化见表2。两组测定的结果表明：两组基础胃液中性红量、血中性红量、胃液量及胃粘膜血流量无显著差异(P>0.05)。两组血液中性红浓度在用药前后均无显著性变化(P>0.05)。胃液量、胃液中性红及胃粘膜血流量均于用药后明显升高，并于60分钟达到高峰，另外，对照组60分钟后胃粘膜血流量也有显著增加(P<0.05)。统计学分析表明川芎嗪组用药后的胃粘膜血流量的增加显著高于对照组(P<0.01)，川芎嗪组注射前后胃液量、胃液及血液中性红和胃粘膜血流量之间的关系的统计学分析表明：注射川芎嗪前后血液中性红浓度无明显变化。而胃液量、胃液中性红及胃粘膜血流量于注射后显著增加(P均<0.01)。线性回归分析表明：胃液中性红与胃液量均分别与胃粘膜血流量之间存在着正相关关系(r分别＝0.656及0.676，P均<0.001)。而血液中性红浓度与胃粘膜血流量之间无显著相关关系(r＝0.0304P>0.05)。
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三、讨论
一、胃粘膜血流量的测定方法较多，但大多数技术复杂或需应用放射性同位素不易推广应用[4～6]。而采用中性红清除法测定人胃粘膜血流量是一种简便可靠的方法[7]。Knight等对12名志愿者采用中性红清除法测定的结果表明：此法提供了一种免于采用有放射活性或潜在毒性标记物测定人胃粘膜血流的方法。我们所进行的家兔实验及临床研究表明，这一方法较简便、安全、可靠，无不良反应。我们采用美国Sigma产品，药理试验的结果表明此药无明显毒性。
二、川芎嗪具有抗血栓形成、扩张小动脉等作用。本文实验及临床研究均表明：静脉注射川芎嗪后胃粘膜血流量显著增加，这表明中药川芎嗪确可增加胃粘膜血流量。另外，由于试验过程中血液中性红的浓度无显著改变，而胃液中性红浓度及胃液量均显著增加，且均与胃粘膜血流量之间存在着正相关相关系，表明川芎嗪可能通过扩张胃粘膜血管增加胃粘膜血流量。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Carter DC ＆ Knight S.In Gastrointestinal mucosal blood flow ed.By Fielding Churchill Livingstone Edinburgh 1980，206
[2]陈琦，陈维洲，曾贵云.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1989，538
[3]Knight S，Mclsaac RL，Rennic CD，et al.In Gastrointestinal mucosal blood flow ed.By Fielding Churchill Livingstone Edinburgh 1980，105
[4]Aures D，Guth PH，Grossman M.Gastroenterology，1975，69：1057
, 百拇医药
[5]Pearce AC，HUmster DN，Mason RC，et al.Measurement of Gastric perfusion using scanning laser Doppler flowmetry and intra-luminal gas-tonometry during oesophagectomy.Gastroenterology，1998，114(4)：70
[6]Brozozowski T，Konturek PC，Drozdowiczd，et al.Polyamines and growth factors in the recovery of gastric mucosa from stress-induced gastric lesions. Gastroenterology 1998，114(4)：A1121
[7]Curwain BP，Holton P.The measurement of dog gastric mucosal blood flow.J Physiol 1973；229：115-131.
收稿日期：1999-02-21
修稿日期：1999-08-23, http://www.100md.com