干扰素治疗肾脏疾病患者的HCV感染
作者：刘红
单位：刘红(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；唐政(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：丙型肝炎；干扰素；肾脏病
肾脏病与透折肾移植杂志000220 唐政 审校
丙型肝炎病毒(HCV)感染不仅是导致肝脏病变，并发展至肝硬化、肝癌的常见病因，还可引起HCV相关的肾脏疾病。在终末期肾衰患者，HCV感染率较高，可达20%～40%。对于HCV感染的治疗，特别是肾脏疾病合并HCV感染的治疗，目前尚无良策，干扰素(IFN)在治疗HCV方面具有一定的疗效，但对于血透或肾移植患者伴HCV感染及HCV相关的肾脏疾病是否有效尚有争议。本文主要探讨HCV感染伴肾脏疾病时的治疗。
1 α干扰素(IFN α)治疗ΗCV感染的概况
, 百拇医药
干扰素可分为α干扰素(IFN α)、β干扰素和γ干扰素。其中IFNα是受病毒刺激时由单核细胞和活化的B细胞产生，有较强的抗病毒作用，因此用于HCV感染的治疗。其作用机制可能为：①与其受体结合后产生25-寡腺苷酸合成酶，降解病毒的双股RNA。②诱导阻滞病毒蛋白转运的蛋白激酶的产生。③诱导一些细胞蛋白表达，包括组织相容性Ⅰ类抗原分子(HLAI)、β2微球蛋白和补体成份，有助于T细胞系统识别和破坏已被感染细胞中的病毒[1]。IFNα有多种亚型，现在用于临床的主要有IFNα-2b、IFNα-2a、IFNα-nl及合成的IFNα(concensus interferon，CIFN)。一般从生化指标，病毒学检测，判断IFNα的疗效。治疗有效分为治疗结束时有效(end treatment respond，ETR)和持续有效(stain respond，SR)。ETR指治疗结束时及治疗后至少1个月内转氨酶(ALT)正常，HCV RNA阴性；SR指治疗停止后及随访过程中ALT正常，HCV RNA阴性。治疗无效指治疗过程中ALT持续异常或HCV RNA阳性。另外在治疗过程中ALT正常或HCV RNA阴性，但治疗未结束时ALT又升高，HCV RNA阳性，也表明治疗无效，这可能是病毒基因型改变或产生IFNα中和抗体所致。一般IFNα疗程为6个月，治疗结束时，从生化指标看，ETR为35%～50%。SR为8%～21%。长疗程(12个月)与一般疗程相比较，ETR并无明显改善，而SR明显提高，达19%～42%[2]。
, 百拇医药
2 IFNα治疗透析患者合并HCV感染
终末期肾病(ESRD)行血透治疗的患者，HCV感染率可高达20%～40%，但存在地域差异。有报道地中海周围国家HCV抗体阳性率达20%～30%，埃及高达44%。其它欧洲国家的HCV抗体阳性率为2%～10%[3]。在美国，HCV抗体阳性率为15%～25%，HCV RNA阳性率为9%～13%[4]。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所透析中心报道，ESRD行血透治疗患者HCV抗体阳性率为70.8%，HCV RNA阳性率为71.7%[5]。
目前对IFNα治疗ESRD透析患者的指征尚无定论。由于HCV感染后潜伏期长，有人认为对于无症状，肝酶谱正常的HCV透析患者使用IFNα治疗不仅无效，还可能因为改变了宿主和病毒之间的免疫平衡，反而导致慢性肝炎复发，因此绝大多数研究认为，应对HCV抗体阳性或HCV RNA阳性，同时伴有肝酶异常或组织病理显示慢性肝炎的透析患者使用IFNα治疗。此类患者经IFNα治疗后，疗效较单纯HCV感染的患者好[6]。Izopet等[7]曾对23例HCV RNA阳性，肝活检证实有肝炎(15例慢活肝，6例慢迁肝，2例慢活肝伴纤维化，其中13例有谷丙转氨酶升高)的透析患者给予IFNα-2b 300 万U，每周3次，疗程6～18个月，随访18个月，结果显示，治疗结束时85%的患者转氨酶恢复正常。91%的患者HCV RNA阴性。随访18个月，6个月疗程的患者HCV持续阴转率为42%，而12个月疗程的患者，HCV RNA持续阴转率达64%。Fernandez等[8]进行的双盲对照试验也得出了同样的结果。他们对23例HCV RNA阳性伴有转氨酶升高的透析患者用IFNα-2b 150～300万U，每周3次，疗程6个月，生化指标ETR为71%，病毒学指标ETR为29%，而对照组中所有患者转氨酶均升高，HCV RNA阳性，颇为有意思的是两组患者在副作用发生方面无明显差异，治疗组为21%，而对照组为22%。干扰素对血透患者伴HCV感染的治疗疗效相对较好的原因尚不清楚，有研究认为，可能与肾功能不全患者对干扰素清除下降相关。
, 百拇医药
3 IFNα治疗肾移植受者合并HCV感染
肾移植术后患者HCV的感染率较高[1，3]，HCV抗体阳性率约为12%～26%[9]。HCV感染是导致肾移植后肝脏病变的主要原因，并最终导致患者死亡。
肾移植患者伴HCV感染用IFNα治疗效果差，且移植肾肾功能不全及排斥反应发生率高。Rostating对16例肾移植术后HCV感染的患者用IFNα 300万U，每周3次治疗，结果无一例有效，其中6人出现急性肾功能不全；Izopet用同样剂量IFNα对15例患者进行治疗，有效率为33%，但停用后100%复发，5人出现急性肾功能不全。这可能是因为IFNα有抗增殖、免疫调节作用及抗病毒活性，可以诱导细胞因子基因表达，HLA抗原表达增强，T淋巴细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞功能增强。因此对此类患者不主张使用干扰素治疗HCV感染，而是要寻求其它治疗途径，如用ribavirin治疗[6]。
, 百拇医药
4 HCV相关肾脏疾病的治疗
许多研究阐明了HCV感染与肾小球疾病的关系。常见的与HCV感染相关的肾脏疾病有冷球蛋白血症性肾小球肾炎，膜增生性肾小球肾炎及膜性肾病。
4.1 冷球蛋白血症性肾小球肾炎 研究表明，HCV感染是导致冷球蛋白血症的原因之一，有报道80%～100%的冷球蛋白血症患者血清中或冷沉淀中HCV RNA阳性，冷球蛋白血症性肾小球肾炎的临床特征为血尿和大量蛋白尿，不同程度的肾功能衰竭，对于HCV相关的冷球蛋白血症，IFNα治疗有一定疗效。Misiani等[10]的前瞻性研究中将53例患者随机分为传统治疗组或联合应用IFNα治疗组。结果在干扰素组(300万U，每周3次)，60%的患者病毒血症消失，而对照组病毒血症持续存在，治疗有效的患者临床上血管炎症状明显改善，血清肌酐下降，尿蛋白排泄减少，但所有患者停用干扰素后病毒血症及冷球蛋白血症复发。由于IFNα 300万U每周3次并未取得令人满意的结果，因而人们提出使用不同剂量的IFNα治疗。有报道对常规剂量IFNα治疗无效的患者用IFNα 1000万U每周3次，治疗6周后循环中的HCV RNA及冷球蛋白被清除，肾病综合征缓解，随访18个月尿蛋白排泄为1 g/d，HCV RNA转阴，但患者冷球蛋白血症可复发[11]。另一报道用同样剂量IFNα治疗也得出了类似的结论，患者病毒血症持续缓解1年，但是仍可测到冷球蛋白。
, http://www.100md.com
上述研究表明，HCV相关的冷球蛋白血症用IFNα治疗有一定疗效，但合适的剂量和疗程尚无定论。目前治疗冷球蛋白血症(伴或不伴膜增生性肾小球肾炎)推荐使用的剂量为450～600万U，每周3次，共治疗6个月，有效则再用300万U每周3次，维持6个月，在最后3个月逐渐减量。
4.2 膜增生性肾小球肾炎 一些无冷球蛋白血症的膜增生性肾小球肾炎(MPGN)患者，其病因也可能是HCV感染，因而对所有组织学确诊为MPGN的患者，即使血清转氨酶正常也都需明确血清中有无HCV感染。研究表明，HCV相关性MPGN用IFNα治疗有一定疗效。Johnson[12]观察17例HCV相关MPGN伴或不伴冷球蛋白血症，用IFNα治疗6个月，65%的患者尿蛋白明显减少，肝功能恢复正常。也有个案报道用IFNα治疗HCV相关MPGN有效。但对于HCV相关MPGN伴血栓性微血管病变，应避免使用IFNα，因为IFNα本身可导致血栓性微血管病变。
4.3 膜性肾病 HCV也可能是导致膜性肾病的原因之一。与HCV相关MPGN不同，HCV相关膜性肾病患者的补体水平正常，循环中类风湿因子及冷球蛋白阴性。对于HCV相关膜性肾病用IFNα治疗的效果，各家报道也不尽一致。
, 百拇医药
临床上还可见HCV感染同时伴有一些少见的肾脏病变，如纤维丝状肾小球肾炎。临床表现为肾病综合征，肾功能不全，无冷球蛋白血症，用标准剂量IFNα治疗后，病毒血症消失，肾功能改善，蛋白尿减轻。
小结 对合并肾脏疾病的HCV感染的治疗是困扰人们的一大难题。IFNα的治疗并未取得令人满意的结果。对于透析患者伴HCV感染，推荐使用IFNα，而肾移植患者伴HCV感染则不主张使用IFNα。对其它HCV相关性肾脏疾病，IFNα的治疗疗效也不同。由于用IFNα治疗时，有的患者肝脏组织学病变得到改善，而生化检查无反应，因此需进一步研究这种改善作用是IFNα抑制病毒所致还是IFNα直接作用。另外还应致力于研究根据病原学检查寻找合适的点作为停止治疗的指标。IFNα治疗中副作用产生的机制也是目前研究的热点，以期使患者得以耐受长期的IFNα治疗。
参考文献
1，刘 红，唐 政.α干扰素治疗慢性乙型肝炎及HBV相关性肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5：59
, 百拇医药
2，LindsayKL.Therapy of hepatitis C：Overview.Hepatology，1997，26(suppl)：71S
3，Valderrabano F，Bertoux FC，Mehls D.Report on the management of renal failure in Europe.Nephrol Dial Transplant，1995，11(suppl 1)：16
4，Fernandey JI，Delpino N，Lef L et al.Serum hepatitis C virus RNA in anti-HCV negative hemodialysis patients.Dial Transplant，1996，25：14
5，肖观清，季大玺，陈朝红.血液透析患者和透析中心工作人员丙型肝炎病毒感染的研究.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：525
, 百拇医药
6，D JM，Roth D.Treatment of hepatitis C infection in patients with renal disease.Curr Opin Nephrol Hypertens，1998，7：557
7，Izopet J，Rostaing L，Monssion F et al.High rate of hepatitis C virus clearance in hemodialysis patients after interferon α therapy.J Infect Dis，1997，176：1614
8，Fernandez J1，Rendo P，Del Pino N et al.A double-blind controlled trial of recombinant interferon-α 2b in haemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection and abnormal aminotransferase levels.J Viral Hepatitis，1997，4：113
, http://www.100md.com
9，Vosnides CG.Hepatitis C in renal transplantation.Kidney Int，1997，52：843
10，Misiani R，Bellarita P，Fenili D et al.Interferon alpha in therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus.N Engl J Med，1994，330：751
11，Sarac E，Bastacky S，Johnson JP et al.Response to high dose interferon-α after failure of standard therapy in MPGN associated with hepatitis C virus infection.Am J Kidney Dis，1997，30：113
12，Johnson kJ，Cretch DR，Couser WE et al.Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis.Effect of α-interferon therapy.Kidney Int，1994，46：1700
(1999-04-29收稿), 百拇医药
单位：刘红(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)；唐政(南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002)
关键词：丙型肝炎；干扰素；肾脏病
肾脏病与透折肾移植杂志000220 唐政 审校
丙型肝炎病毒(HCV)感染不仅是导致肝脏病变，并发展至肝硬化、肝癌的常见病因，还可引起HCV相关的肾脏疾病。在终末期肾衰患者，HCV感染率较高，可达20%～40%。对于HCV感染的治疗，特别是肾脏疾病合并HCV感染的治疗，目前尚无良策，干扰素(IFN)在治疗HCV方面具有一定的疗效，但对于血透或肾移植患者伴HCV感染及HCV相关的肾脏疾病是否有效尚有争议。本文主要探讨HCV感染伴肾脏疾病时的治疗。
1 α干扰素(IFN α)治疗ΗCV感染的概况
, 百拇医药
干扰素可分为α干扰素(IFN α)、β干扰素和γ干扰素。其中IFNα是受病毒刺激时由单核细胞和活化的B细胞产生，有较强的抗病毒作用，因此用于HCV感染的治疗。其作用机制可能为：①与其受体结合后产生25-寡腺苷酸合成酶，降解病毒的双股RNA。②诱导阻滞病毒蛋白转运的蛋白激酶的产生。③诱导一些细胞蛋白表达，包括组织相容性Ⅰ类抗原分子(HLAI)、β2微球蛋白和补体成份，有助于T细胞系统识别和破坏已被感染细胞中的病毒[1]。IFNα有多种亚型，现在用于临床的主要有IFNα-2b、IFNα-2a、IFNα-nl及合成的IFNα(concensus interferon，CIFN)。一般从生化指标，病毒学检测，判断IFNα的疗效。治疗有效分为治疗结束时有效(end treatment respond，ETR)和持续有效(stain respond，SR)。ETR指治疗结束时及治疗后至少1个月内转氨酶(ALT)正常，HCV RNA阴性；SR指治疗停止后及随访过程中ALT正常，HCV RNA阴性。治疗无效指治疗过程中ALT持续异常或HCV RNA阳性。另外在治疗过程中ALT正常或HCV RNA阴性，但治疗未结束时ALT又升高，HCV RNA阳性，也表明治疗无效，这可能是病毒基因型改变或产生IFNα中和抗体所致。一般IFNα疗程为6个月，治疗结束时，从生化指标看，ETR为35%～50%。SR为8%～21%。长疗程(12个月)与一般疗程相比较，ETR并无明显改善，而SR明显提高，达19%～42%[2]。
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2 IFNα治疗透析患者合并HCV感染
终末期肾病(ESRD)行血透治疗的患者，HCV感染率可高达20%～40%，但存在地域差异。有报道地中海周围国家HCV抗体阳性率达20%～30%，埃及高达44%。其它欧洲国家的HCV抗体阳性率为2%～10%[3]。在美国，HCV抗体阳性率为15%～25%，HCV RNA阳性率为9%～13%[4]。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所透析中心报道，ESRD行血透治疗患者HCV抗体阳性率为70.8%，HCV RNA阳性率为71.7%[5]。
目前对IFNα治疗ESRD透析患者的指征尚无定论。由于HCV感染后潜伏期长，有人认为对于无症状，肝酶谱正常的HCV透析患者使用IFNα治疗不仅无效，还可能因为改变了宿主和病毒之间的免疫平衡，反而导致慢性肝炎复发，因此绝大多数研究认为，应对HCV抗体阳性或HCV RNA阳性，同时伴有肝酶异常或组织病理显示慢性肝炎的透析患者使用IFNα治疗。此类患者经IFNα治疗后，疗效较单纯HCV感染的患者好[6]。Izopet等[7]曾对23例HCV RNA阳性，肝活检证实有肝炎(15例慢活肝，6例慢迁肝，2例慢活肝伴纤维化，其中13例有谷丙转氨酶升高)的透析患者给予IFNα-2b 300 万U，每周3次，疗程6～18个月，随访18个月，结果显示，治疗结束时85%的患者转氨酶恢复正常。91%的患者HCV RNA阴性。随访18个月，6个月疗程的患者HCV持续阴转率为42%，而12个月疗程的患者，HCV RNA持续阴转率达64%。Fernandez等[8]进行的双盲对照试验也得出了同样的结果。他们对23例HCV RNA阳性伴有转氨酶升高的透析患者用IFNα-2b 150～300万U，每周3次，疗程6个月，生化指标ETR为71%，病毒学指标ETR为29%，而对照组中所有患者转氨酶均升高，HCV RNA阳性，颇为有意思的是两组患者在副作用发生方面无明显差异，治疗组为21%，而对照组为22%。干扰素对血透患者伴HCV感染的治疗疗效相对较好的原因尚不清楚，有研究认为，可能与肾功能不全患者对干扰素清除下降相关。
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3 IFNα治疗肾移植受者合并HCV感染
肾移植术后患者HCV的感染率较高[1，3]，HCV抗体阳性率约为12%～26%[9]。HCV感染是导致肾移植后肝脏病变的主要原因，并最终导致患者死亡。
肾移植患者伴HCV感染用IFNα治疗效果差，且移植肾肾功能不全及排斥反应发生率高。Rostating对16例肾移植术后HCV感染的患者用IFNα 300万U，每周3次治疗，结果无一例有效，其中6人出现急性肾功能不全；Izopet用同样剂量IFNα对15例患者进行治疗，有效率为33%，但停用后100%复发，5人出现急性肾功能不全。这可能是因为IFNα有抗增殖、免疫调节作用及抗病毒活性，可以诱导细胞因子基因表达，HLA抗原表达增强，T淋巴细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞功能增强。因此对此类患者不主张使用干扰素治疗HCV感染，而是要寻求其它治疗途径，如用ribavirin治疗[6]。
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4 HCV相关肾脏疾病的治疗
许多研究阐明了HCV感染与肾小球疾病的关系。常见的与HCV感染相关的肾脏疾病有冷球蛋白血症性肾小球肾炎，膜增生性肾小球肾炎及膜性肾病。
4.1 冷球蛋白血症性肾小球肾炎 研究表明，HCV感染是导致冷球蛋白血症的原因之一，有报道80%～100%的冷球蛋白血症患者血清中或冷沉淀中HCV RNA阳性，冷球蛋白血症性肾小球肾炎的临床特征为血尿和大量蛋白尿，不同程度的肾功能衰竭，对于HCV相关的冷球蛋白血症，IFNα治疗有一定疗效。Misiani等[10]的前瞻性研究中将53例患者随机分为传统治疗组或联合应用IFNα治疗组。结果在干扰素组(300万U，每周3次)，60%的患者病毒血症消失，而对照组病毒血症持续存在，治疗有效的患者临床上血管炎症状明显改善，血清肌酐下降，尿蛋白排泄减少，但所有患者停用干扰素后病毒血症及冷球蛋白血症复发。由于IFNα 300万U每周3次并未取得令人满意的结果，因而人们提出使用不同剂量的IFNα治疗。有报道对常规剂量IFNα治疗无效的患者用IFNα 1000万U每周3次，治疗6周后循环中的HCV RNA及冷球蛋白被清除，肾病综合征缓解，随访18个月尿蛋白排泄为1 g/d，HCV RNA转阴，但患者冷球蛋白血症可复发[11]。另一报道用同样剂量IFNα治疗也得出了类似的结论，患者病毒血症持续缓解1年，但是仍可测到冷球蛋白。
, http://www.100md.com
上述研究表明，HCV相关的冷球蛋白血症用IFNα治疗有一定疗效，但合适的剂量和疗程尚无定论。目前治疗冷球蛋白血症(伴或不伴膜增生性肾小球肾炎)推荐使用的剂量为450～600万U，每周3次，共治疗6个月，有效则再用300万U每周3次，维持6个月，在最后3个月逐渐减量。
4.2 膜增生性肾小球肾炎 一些无冷球蛋白血症的膜增生性肾小球肾炎(MPGN)患者，其病因也可能是HCV感染，因而对所有组织学确诊为MPGN的患者，即使血清转氨酶正常也都需明确血清中有无HCV感染。研究表明，HCV相关性MPGN用IFNα治疗有一定疗效。Johnson[12]观察17例HCV相关MPGN伴或不伴冷球蛋白血症，用IFNα治疗6个月，65%的患者尿蛋白明显减少，肝功能恢复正常。也有个案报道用IFNα治疗HCV相关MPGN有效。但对于HCV相关MPGN伴血栓性微血管病变，应避免使用IFNα，因为IFNα本身可导致血栓性微血管病变。
4.3 膜性肾病 HCV也可能是导致膜性肾病的原因之一。与HCV相关MPGN不同，HCV相关膜性肾病患者的补体水平正常，循环中类风湿因子及冷球蛋白阴性。对于HCV相关膜性肾病用IFNα治疗的效果，各家报道也不尽一致。
, 百拇医药
临床上还可见HCV感染同时伴有一些少见的肾脏病变，如纤维丝状肾小球肾炎。临床表现为肾病综合征，肾功能不全，无冷球蛋白血症，用标准剂量IFNα治疗后，病毒血症消失，肾功能改善，蛋白尿减轻。
小结 对合并肾脏疾病的HCV感染的治疗是困扰人们的一大难题。IFNα的治疗并未取得令人满意的结果。对于透析患者伴HCV感染，推荐使用IFNα，而肾移植患者伴HCV感染则不主张使用IFNα。对其它HCV相关性肾脏疾病，IFNα的治疗疗效也不同。由于用IFNα治疗时，有的患者肝脏组织学病变得到改善，而生化检查无反应，因此需进一步研究这种改善作用是IFNα抑制病毒所致还是IFNα直接作用。另外还应致力于研究根据病原学检查寻找合适的点作为停止治疗的指标。IFNα治疗中副作用产生的机制也是目前研究的热点，以期使患者得以耐受长期的IFNα治疗。
参考文献
1，刘 红，唐 政.α干扰素治疗慢性乙型肝炎及HBV相关性肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5：59
, 百拇医药
2，LindsayKL.Therapy of hepatitis C：Overview.Hepatology，1997，26(suppl)：71S
3，Valderrabano F，Bertoux FC，Mehls D.Report on the management of renal failure in Europe.Nephrol Dial Transplant，1995，11(suppl 1)：16
4，Fernandey JI，Delpino N，Lef L et al.Serum hepatitis C virus RNA in anti-HCV negative hemodialysis patients.Dial Transplant，1996，25：14
5，肖观清，季大玺，陈朝红.血液透析患者和透析中心工作人员丙型肝炎病毒感染的研究.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：525
, 百拇医药
6，D JM，Roth D.Treatment of hepatitis C infection in patients with renal disease.Curr Opin Nephrol Hypertens，1998，7：557
7，Izopet J，Rostaing L，Monssion F et al.High rate of hepatitis C virus clearance in hemodialysis patients after interferon α therapy.J Infect Dis，1997，176：1614
8，Fernandez J1，Rendo P，Del Pino N et al.A double-blind controlled trial of recombinant interferon-α 2b in haemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection and abnormal aminotransferase levels.J Viral Hepatitis，1997，4：113
, http://www.100md.com
9，Vosnides CG.Hepatitis C in renal transplantation.Kidney Int，1997，52：843
10，Misiani R，Bellarita P，Fenili D et al.Interferon alpha in therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus.N Engl J Med，1994，330：751
11，Sarac E，Bastacky S，Johnson JP et al.Response to high dose interferon-α after failure of standard therapy in MPGN associated with hepatitis C virus infection.Am J Kidney Dis，1997，30：113
12，Johnson kJ，Cretch DR，Couser WE et al.Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis.Effect of α-interferon therapy.Kidney Int，1994，46：1700
(1999-04-29收稿), 百拇医药