铂络合物抗肿瘤药的研究进展
作者：李志裕 李明富 周福强 何训贵 尤启冬*
单位：李明富(薛城区人民医院药剂科)；周福强(连云港恒瑞制药有限公司)；李明富 何训贵 尤启冬(中国药科大学药化教研室 南京，210009)
关键词：铂络合物；抗肿瘤药物
中国药师990109 摘 要 综述了近10年来发表的有关研究论文，叙述了铂络合物的发展历史、作用机制，介绍了第一、二、三代铂络合物抗肿瘤药的发展及代表性药物。
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，为人类的第二大杀手。1969年首先发现金属络合物顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)具有抗肿瘤活性[1]。1971年，临床证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞具有强烈的抑杀作用，引起人们对该类化合物的重视。现已合成了几千种铂络合物， 其中10%具有抗肿瘤活性[2]，有些铂络合物已进入临床。
, 百拇医药
铂络合物产生细胞毒性和抗肿瘤活性的原因，是由于与肿瘤细胞的DNA结合。结合方式有3种，包括与DNA双螺旋分子中单股链段内相邻的鸟嘌呤多链键合；其次与DNA双螺旋双股链段间的多链键合；少量与蛋白-DNA间多链键合。从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂[3，4]。
1 第一代铂络合物抗肿瘤药[5，6]
顺铂具有较广的抗瘤谱，目前公认其为治疗睾丸癌和卵巢癌、乳腺癌的一线治疗药物，另外广泛用于与阿霉素、依托泊甙、博来霉素及5-Fu合用治疗头颈部癌、胃癌等。 但以下5个缺点限制了该药的应用：① 严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。② 对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等。③ 使肿瘤细胞产生获得性耐药性。④ 水溶性小。⑤ 须注射给药。为克服顺铂的毒副作用，提高疗效，在剂型和联合用药方面进行了深入的研究。据报道[7]，Seguns制药公司正研制一种以可被生物降解的胶体样化合物为基质的顺铂制剂，能在发挥其疗效的同时降低毒性。临床前试验显示其靶部位血药浓度为普通顺铂制剂的2 000倍，而肾毒性和骨髓毒性较低。用来治疗阿霉素无效的肿瘤，现正进行Ⅰ期临床试验。
, 百拇医药
2 第二代铂络合物抗肿瘤药[8]
80年代设计开发的第二代络合物抗肿瘤药物具有以下特点：① 抗肿瘤活性不低于顺铂，而毒副作用(特别是肾脏毒性和恶心呕吐)比顺铂低。② 有较高的水溶性。③ 稳定性不低于顺铂。
碳铂(2，carboplatin)[3，8]是唯一进入临床的第二代铂络合物，是广泛应用的毒副作用小、抗瘤谱广的抗肿瘤药物。治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌和颈部癌则不如顺铂。神经毒性及恶心呕吐等副反应比顺铂小得多，骨髓抑制是其常见副作用。 由于碳铂并非对顺铂有耐药性的肿瘤细胞都有效，因而与顺铂有交叉耐药性。
3 第三代铂络合物[5]
, 百拇医药
现在正研究开发的第三代铂络合物抗肿瘤药，同第一代、第二代相比，应具备以下条件：① 与顺铂无交叉耐药性；② 较好的口服吸收活性；③ 与顺铂不同的剂量限制性毒性谱。其中近年来上市或处在临床研究阶段的疗效显著的该类药物包括奥沙利铂(oxaliplatin)，JM-216，洛铂(lobaplatin)及SKI-2053R。
3.1 奥沙利铂[9～12]
奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的一个具有环己烷二氨结构的铂络合物，商品名为Eloxation，稳定性好，水溶性较高。1996年作为治疗直肠、结肠癌的二线治疗药物在法国上市，现正在欧洲8个国家进行治疗直肠癌和作为卵巢癌二线治疗药物的Ⅲ期临床试验。在转移性肿瘤病人治疗中，与5-Fu合用有30%显效，而单剂量仅有10%显效，显示该药与5-Fu合用有协同作用，并伴随可逆性的中性粒细胞减少和感觉异常，未见中枢抑制及肾毒性。该药可用于对5-Fu和叶酸合并治疗无效的癌症，临床和5-Fu联合使用，82%病人的癌症消退，41%病人癌症消失，联合使用毒性未见增加。
, 百拇医药
3.2 JM-216(4，BMS-1827S1)[13～15]
BMS公司开发的具有环己基氨结构的第三代铂络合物抗肿瘤药物。口服给药吸收良好，与顺铂无交叉耐药性。毒性反应为呕吐，可事先给药预防，未发现肾、肝及神经毒性。该药对小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌第Ⅱ期临床试验正在进行。
3.3 Lobaplatin(6,DF8621,D-19466)[16，17]
Asta Medica公司与EORTC联合正在德国对该药进行治疗实体癌的Ⅱ期临床试验，该药治疗小细胞肺癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌有效，与5-Fu合用治疗食管癌，50%病人的肿瘤消退。小规模的药效试验中，350位以上患者服用或与其他细胞毒药物合用，28%食管癌部分缓解，26%的乳腺癌完全或部分缓解，26%卵巢癌完全或部分缓解，50%小细胞肺癌部分缓解，与氨甲蝶呤、长春碱合用使得60%膀胱癌病人完全或部分缓解，剂量限制性毒性为血小板减少。毒性与碳铂相似，未见肾及神经毒性。
, 百拇医药
3.4 SKI-2053R(SNSC-644591，NSC-D-644591)[5]
SKI-2053R是由Sunkyong制药公司在寻找能克服顺铂缺点的铂络合物的过程中被发现的新铂络合物。它结构特别，铂原子与其配体之间形成七元环。水溶性好，稳定性高，服用后迅速而广泛地分布于除了中枢神经系统以外的所有组织，大部分集中在胃肠内容物、尿和排泄器官中。该药的抗肿瘤活性与顺铂和碳铂相似，而其平均抗肿瘤指数(antitumor index, ATI)比顺铂和碳铂高。总的来说，其抗肿瘤活性比顺铂高而与碳铂相当。主要毒性包括骨髓抑制、肾毒性、胃肠道毒性、恶心、呕吐等。
该药已进入Ⅰ期临床试验中，21例癌症病人中有4人病情稳定(其中3人为直肠癌患者，1人为鼻咽癌)，17人病情未得到控制，其中3位病人病情稳定达12～18周。
, 百拇医药
由于Ⅰ期临床效果好，故目前正在韩国进行用于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和子宫颈癌的Ⅱ期临床试验。
4 结 语
由于顺铂和碳铂广泛应用于临床，使得肿瘤化疗取得了很大的进步。当前铂络合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、构效关系和探索铂络合物分子水平抗肿瘤的作用机制。随着第三代铂络合物抗肿瘤药的研究不断深入，大量的抗肿瘤作用更强、与顺铂无交叉耐药性的口服药物将会进入临床应用。
* 本文的联系人
参 考 文 献
[1] Rosenberg B,Van Camp L,Trosko JE,et al.Platinum Componnds:A New Class of Potent Antitumor Agents.Nature,1969,222:385～386.
, 百拇医药
[2] Pasin A.Rccent Trends in the Synthesis of Cisplatin Analogs.Inorganic Chin Acta,1987,137:57～58.
[3] 李正化.药物化学(第三版).北京：人民卫生版社. 1993：467.
[4] Lorigan P,Crosby T,Coleman R.Current Drug Treatment Gnidelines for Epithelial Ovarian Cancel.Drugs,1996,51(4):576～584.
[5] Key H.Kim.SKI-2053R.Drugs Fur,1995,20(11):1128～1131.
[6] Ellis G,West G.Progress in Medicinal Chemistry New York,Elsevier Science Publishers.BV 1987,24：129～155.
, http://www.100md.com
[7] Davison R. Scrip.1997,2194(5):23.
[8] 赵彦伟，孟昭力，王慧才. 金属铂配合物抗肿瘤药物的研究. 山东医药工业，1990，9(3)：1.
[9] Schellens Jann H, Werwij J.Emerging Drug Treatment for Solid Tumors.Drugs,1996,51(1):45～72.
[10] Prous J.Oxaliplatium.Drug Fut,1995,20(6):636～638.
[11] Prous J.Oxaliplatium.Drug Fut,1996,21(6):664～665.
[12] Prous J.Oxaliplatium.Drug Fut,1997,22(6):689～691.
, 百拇医药
[13] Prous J.JM-216.Drug Fut,1998,23(6):675
[14] Prous J.JM-216.Drug Fut,1995,20(6):623～624.
[15] Prous J.JM-216.Drug Fut,1996,21(6):652.
[16] Prous J.Lobaplatin.Drug Fut,1996,21(10):1068～1069.
[17] Prous J.Lobaplatin.Drug Fut,1995,20(10):1065～1066.
(19981207收稿 19990106修回), http://www.100md.com
单位：李明富(薛城区人民医院药剂科)；周福强(连云港恒瑞制药有限公司)；李明富 何训贵 尤启冬(中国药科大学药化教研室 南京，210009)
关键词：铂络合物；抗肿瘤药物
中国药师990109 摘 要 综述了近10年来发表的有关研究论文，叙述了铂络合物的发展历史、作用机制，介绍了第一、二、三代铂络合物抗肿瘤药的发展及代表性药物。
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，为人类的第二大杀手。1969年首先发现金属络合物顺式二氯二氨合铂(简称顺铂)具有抗肿瘤活性[1]。1971年，临床证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞具有强烈的抑杀作用，引起人们对该类化合物的重视。现已合成了几千种铂络合物， 其中10%具有抗肿瘤活性[2]，有些铂络合物已进入临床。
, 百拇医药
铂络合物产生细胞毒性和抗肿瘤活性的原因，是由于与肿瘤细胞的DNA结合。结合方式有3种，包括与DNA双螺旋分子中单股链段内相邻的鸟嘌呤多链键合；其次与DNA双螺旋双股链段间的多链键合；少量与蛋白-DNA间多链键合。从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂[3，4]。
1 第一代铂络合物抗肿瘤药[5，6]
顺铂具有较广的抗瘤谱，目前公认其为治疗睾丸癌和卵巢癌、乳腺癌的一线治疗药物，另外广泛用于与阿霉素、依托泊甙、博来霉素及5-Fu合用治疗头颈部癌、胃癌等。 但以下5个缺点限制了该药的应用：① 严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。② 对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等。③ 使肿瘤细胞产生获得性耐药性。④ 水溶性小。⑤ 须注射给药。为克服顺铂的毒副作用，提高疗效，在剂型和联合用药方面进行了深入的研究。据报道[7]，Seguns制药公司正研制一种以可被生物降解的胶体样化合物为基质的顺铂制剂，能在发挥其疗效的同时降低毒性。临床前试验显示其靶部位血药浓度为普通顺铂制剂的2 000倍，而肾毒性和骨髓毒性较低。用来治疗阿霉素无效的肿瘤，现正进行Ⅰ期临床试验。
, 百拇医药
2 第二代铂络合物抗肿瘤药[8]
80年代设计开发的第二代络合物抗肿瘤药物具有以下特点：① 抗肿瘤活性不低于顺铂，而毒副作用(特别是肾脏毒性和恶心呕吐)比顺铂低。② 有较高的水溶性。③ 稳定性不低于顺铂。
碳铂(2，carboplatin)[3，8]是唯一进入临床的第二代铂络合物，是广泛应用的毒副作用小、抗瘤谱广的抗肿瘤药物。治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌和颈部癌则不如顺铂。神经毒性及恶心呕吐等副反应比顺铂小得多，骨髓抑制是其常见副作用。 由于碳铂并非对顺铂有耐药性的肿瘤细胞都有效，因而与顺铂有交叉耐药性。
3 第三代铂络合物[5]
, 百拇医药
现在正研究开发的第三代铂络合物抗肿瘤药，同第一代、第二代相比，应具备以下条件：① 与顺铂无交叉耐药性；② 较好的口服吸收活性；③ 与顺铂不同的剂量限制性毒性谱。其中近年来上市或处在临床研究阶段的疗效显著的该类药物包括奥沙利铂(oxaliplatin)，JM-216，洛铂(lobaplatin)及SKI-2053R。
3.1 奥沙利铂[9～12]
奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的一个具有环己烷二氨结构的铂络合物，商品名为Eloxation，稳定性好，水溶性较高。1996年作为治疗直肠、结肠癌的二线治疗药物在法国上市，现正在欧洲8个国家进行治疗直肠癌和作为卵巢癌二线治疗药物的Ⅲ期临床试验。在转移性肿瘤病人治疗中，与5-Fu合用有30%显效，而单剂量仅有10%显效，显示该药与5-Fu合用有协同作用，并伴随可逆性的中性粒细胞减少和感觉异常，未见中枢抑制及肾毒性。该药可用于对5-Fu和叶酸合并治疗无效的癌症，临床和5-Fu联合使用，82%病人的癌症消退，41%病人癌症消失，联合使用毒性未见增加。
, 百拇医药
3.2 JM-216(4，BMS-1827S1)[13～15]
BMS公司开发的具有环己基氨结构的第三代铂络合物抗肿瘤药物。口服给药吸收良好，与顺铂无交叉耐药性。毒性反应为呕吐，可事先给药预防，未发现肾、肝及神经毒性。该药对小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌第Ⅱ期临床试验正在进行。
3.3 Lobaplatin(6,DF8621,D-19466)[16，17]
Asta Medica公司与EORTC联合正在德国对该药进行治疗实体癌的Ⅱ期临床试验，该药治疗小细胞肺癌、淋巴癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌有效，与5-Fu合用治疗食管癌，50%病人的肿瘤消退。小规模的药效试验中，350位以上患者服用或与其他细胞毒药物合用，28%食管癌部分缓解，26%的乳腺癌完全或部分缓解，26%卵巢癌完全或部分缓解，50%小细胞肺癌部分缓解，与氨甲蝶呤、长春碱合用使得60%膀胱癌病人完全或部分缓解，剂量限制性毒性为血小板减少。毒性与碳铂相似，未见肾及神经毒性。
, 百拇医药
3.4 SKI-2053R(SNSC-644591，NSC-D-644591)[5]
SKI-2053R是由Sunkyong制药公司在寻找能克服顺铂缺点的铂络合物的过程中被发现的新铂络合物。它结构特别，铂原子与其配体之间形成七元环。水溶性好，稳定性高，服用后迅速而广泛地分布于除了中枢神经系统以外的所有组织，大部分集中在胃肠内容物、尿和排泄器官中。该药的抗肿瘤活性与顺铂和碳铂相似，而其平均抗肿瘤指数(antitumor index, ATI)比顺铂和碳铂高。总的来说，其抗肿瘤活性比顺铂高而与碳铂相当。主要毒性包括骨髓抑制、肾毒性、胃肠道毒性、恶心、呕吐等。
该药已进入Ⅰ期临床试验中，21例癌症病人中有4人病情稳定(其中3人为直肠癌患者，1人为鼻咽癌)，17人病情未得到控制，其中3位病人病情稳定达12～18周。
, 百拇医药
由于Ⅰ期临床效果好，故目前正在韩国进行用于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和子宫颈癌的Ⅱ期临床试验。
4 结 语
由于顺铂和碳铂广泛应用于临床，使得肿瘤化疗取得了很大的进步。当前铂络合物的研究方向是寻找高效低毒的药物、构效关系和探索铂络合物分子水平抗肿瘤的作用机制。随着第三代铂络合物抗肿瘤药的研究不断深入，大量的抗肿瘤作用更强、与顺铂无交叉耐药性的口服药物将会进入临床应用。
* 本文的联系人
参 考 文 献
[1] Rosenberg B,Van Camp L,Trosko JE,et al.Platinum Componnds:A New Class of Potent Antitumor Agents.Nature,1969,222:385～386.
, 百拇医药
[2] Pasin A.Rccent Trends in the Synthesis of Cisplatin Analogs.Inorganic Chin Acta,1987,137:57～58.
[3] 李正化.药物化学(第三版).北京：人民卫生版社. 1993：467.
[4] Lorigan P,Crosby T,Coleman R.Current Drug Treatment Gnidelines for Epithelial Ovarian Cancel.Drugs,1996,51(4):576～584.
[5] Key H.Kim.SKI-2053R.Drugs Fur,1995,20(11):1128～1131.
[6] Ellis G,West G.Progress in Medicinal Chemistry New York,Elsevier Science Publishers.BV 1987,24：129～155.
, http://www.100md.com
[7] Davison R. Scrip.1997,2194(5):23.
[8] 赵彦伟，孟昭力，王慧才. 金属铂配合物抗肿瘤药物的研究. 山东医药工业，1990，9(3)：1.
[9] Schellens Jann H, Werwij J.Emerging Drug Treatment for Solid Tumors.Drugs,1996,51(1):45～72.
[10] Prous J.Oxaliplatium.Drug Fut,1995,20(6):636～638.
[11] Prous J.Oxaliplatium.Drug Fut,1996,21(6):664～665.
[12] Prous J.Oxaliplatium.Drug Fut,1997,22(6):689～691.
, 百拇医药
[13] Prous J.JM-216.Drug Fut,1998,23(6):675
[14] Prous J.JM-216.Drug Fut,1995,20(6):623～624.
[15] Prous J.JM-216.Drug Fut,1996,21(6):652.
[16] Prous J.Lobaplatin.Drug Fut,1996,21(10):1068～1069.
[17] Prous J.Lobaplatin.Drug Fut,1995,20(10):1065～1066.
(19981207收稿 19990106修回), http://www.100md.com