变温动力学法预测氨酚待因片的化学稳定性
作者：冯婉玉 杨丽 王齐放*
单位：中国医科大学第一临床医院 沈阳110001
关键词：变温法；自由升温法； 药物化学稳定性； 氨酚待因片； 电子计算机
数理医药学杂志990123
摘 要 用变温动力学原理对氨酚待因片化学稳定性进行预测，其活化能为123kJ.mol-1，推算25℃贮存时的有效期为12年。利用电子计算机对变温动力学数据进行多项式拟合，用AIC信息辅助确定拟合多项式幂次，减小了计算量。
药物的化学稳定性是药物的重要理化性质，是衡量药物有效期的依据。药物分解反应速度常数(Ka)和活化能(Ea)是描述其稳定性的两个重要参数，它们的测定有许多方法。本文在自由升温方法的基础上，对自由升温法中曲线拟合方次的确定依据做了修正，利用AIC信息取代自由升温法中的残差最小原理，使其在拟合精度相差不大的情况下，降低了多项式拟合的方次，减小计算量，从而既考虑了最小残差又照顾了拟合曲线的自由度。氨酚待因片稳定性研究实验表明，该方法速度快，结论可靠。
, 百拇医药
1 原理
变温动力学反应速度方程可表达为：
(1)
整理后可得：
(2)
其中
, http://www.100md.com
由(2)式知，不同温度下的速度常数是曲线f(c)在t时刻斜率的绝对值，即令
(3)、(4)中ai、bi为多项式系数，n,n为多项式的次数。由最小二乘法原理确定(3)、(4)的回归系数，用AIC信息确定(3)、(4)式中的n,
。
AIC=m/n S+2f
(5)
其中m为实验点数，S为残差平方和，f为确定参数的个数。当选用不同的方次N时，可得到不同的S和f值，从而得到不同的AIC，把AIC最小的方次确定为拟合多项式的方次，N的确定同N。因此任意时刻的反应速度常数可以表示为
, 百拇医药
(6)
经Arrhenius经验方程拟合有
(7)
以lnk[T(t)]对
回归直线求斜率和活化能
Ea=-g.R
(8)
其中R为气体常数，g为斜率。
, 百拇医药
2 材料与仪器
2.1 仪器 超级恒温水浴，层折缸，导津Cs-910双波长薄层扫描仪，UV-254紫外分析仪，PC-1500电子计算机，BJDsivy-3型程序升温仪。
2.2 药品 氨酚待因片(青海制药厂生产)，甲苯、丙酮、95%乙醇、氯仿、氨水、36%醋酸、无水乙醇(以上试剂均为分析纯AR)，硅胶GF254。
3 方法与结果
取一定量氨酚待因片于乳钵中研细，过100目筛。分别装入10ml安瓶中(1.5g左右)，充氧后封口，并置于变温水浴中，每隔一定时间取样，精密称取不同温度、不同时间的氨酚待因粉末4g，在碱性条件下用氯仿提取，蒸除溶剂，用36%醋酸、无水乙醇配成一定体积的溶液，备分析用。层折条件：展开剂为甲苯：丙酮：95%乙醇：浓氨水(10∶10∶2∶1),点样量为微升，上行展开；扫描条件：s=520nm,r=700nm，扫描方式为反射式锯齿扫描，扫速20mm/min，纸速10mm/min，线性参数Sx=7,狭缝为5×5cm,灵敏度(1/2)，扫描积分高度与该物质的量成正比。
, http://www.100md.com
已知氨酚待因片的分解反应为一级反应，f(c)=lnc，并用相对浓度表示，即零时刻的浓度为1(c=c/c0)。
实验结果见表1～5。
由(7)、(8)式计算出该反应的活化能为
Ea=123kJ.mol-1 (AIC)
Ea=129kJ.mol-1 (残差平方和最小法)
25℃时反应的速度常数 k25℃=1.002×10-6h-1
t0.9≈12年
, http://www.100md.com
表1 不同时刻的温度和浓度
时间(小时)
温度(℃)
浓度
1
0
74.8
1
2
16.0
79.25
0.9282
3
, http://www.100md.com
21.0
81.6
0.9138
4
27.0
83.1
0.8996
5
34.0
85.2
0.8760
6
38.0
, http://www.100md.com
86.3
0.8621
7
43.5
87.7
0.8276
8
47.5
89.4
0.8179
9
52.0
81.1
, http://www.100md.com
0.7826
表2 多项次幂、AIC值及残差平方和
AIC信息法
残差平方和最小法
n
1
3
n
2
3
AIC[f(c)]
-55.38
AIC[T(t)]
, 百拇医药
4.456
S[f(c)]
1.442×10
S[T(t)]
0.1522
表3 AIC信息与残差平方和最小法回归系数比较
AIC信息
残差平方和最小
ai
bi
ai
, 百拇医药 bi
0
-7.244×10
74.58
-2.456×10
68.22
1
1.050×10
0.311
-3.965×10
0.984
2
-8.232×10
, http://www.100md.com
0
7.550×10
-2.153×10
3
0
0
-1.539×10
2.133×10
表4 不同方法实验值与计算值的比较
温 度(℃)
实验值
残差平方和最小法
, 百拇医药 AIC信息法
1
79.25
79.3
79.6
2
81.6
81.4
81.1
3
83.1
83.3
83.0
, 百拇医药
4
85.2
85.2
85.2
5
86.3
86.2
86.4
6
87.7
87.8
88.1
7
, 百拇医药
89.4
89.2
89.4
8
91.1
91.1
90.8
表5 不同温度下分解反应的速度常数
温度(℃)
AIC信息法(×100)
残差平方和最小法(×100)
81.6
, http://www.100md.com
2.40
2.83
83.1
3.39
3.25
85.2
4.55
4.17
86.3
5.21
4.90
87.7
6.11
, 百拇医药
6.14
89.4
6.77
7.21
3 讨论
3.1 应用AIC信息，使多项式的方次下降，温度函数由原来的三次降低到两次，浓度函数由原来的三次降低到一次，而残差没有明显变化，却大大节省了拟合自由度，因而AIC信息的引用既考虑了残差平方和，也考虑了自由度的损失。
3.2 由表3可知拟合计算值与实际实验值接近，其误差均在实验误差范围之内。
3.3 变温法与恒温法相比有许多优点，前者实验周期短，操作简便，计算机的应用使数据处理中的误差缩小。
3.4 由于多项式方次的降低，一定程度上缓解了正规方程组的病态，在计算数学中有明显的优越性。
3.5 应用双波长薄层扫描法可以消除其它组分对待测组分的干扰。
3.6 变温法所得的结果与经典恒温法及线性变温法的结果基本一致。
* 沈阳药科大学物化教研室
收稿日期：1998-06-01, 百拇医药(冯婉玉 杨丽 王齐放*)
单位：中国医科大学第一临床医院 沈阳110001
关键词：变温法；自由升温法； 药物化学稳定性； 氨酚待因片； 电子计算机
数理医药学杂志990123
摘 要 用变温动力学原理对氨酚待因片化学稳定性进行预测，其活化能为123kJ.mol-1，推算25℃贮存时的有效期为12年。利用电子计算机对变温动力学数据进行多项式拟合，用AIC信息辅助确定拟合多项式幂次，减小了计算量。
药物的化学稳定性是药物的重要理化性质，是衡量药物有效期的依据。药物分解反应速度常数(Ka)和活化能(Ea)是描述其稳定性的两个重要参数，它们的测定有许多方法。本文在自由升温方法的基础上，对自由升温法中曲线拟合方次的确定依据做了修正，利用AIC信息取代自由升温法中的残差最小原理，使其在拟合精度相差不大的情况下，降低了多项式拟合的方次，减小计算量，从而既考虑了最小残差又照顾了拟合曲线的自由度。氨酚待因片稳定性研究实验表明，该方法速度快，结论可靠。
, 百拇医药
1 原理
变温动力学反应速度方程可表达为：
(1)
整理后可得：
(2)
其中
, http://www.100md.com
由(2)式知，不同温度下的速度常数是曲线f(c)在t时刻斜率的绝对值，即令
(3)、(4)中ai、bi为多项式系数，n,n为多项式的次数。由最小二乘法原理确定(3)、(4)的回归系数，用AIC信息确定(3)、(4)式中的n,
。AIC=m/n S+2f
(5)
其中m为实验点数，S为残差平方和，f为确定参数的个数。当选用不同的方次N时，可得到不同的S和f值，从而得到不同的AIC，把AIC最小的方次确定为拟合多项式的方次，N的确定同N。因此任意时刻的反应速度常数可以表示为
, 百拇医药
(6)
经Arrhenius经验方程拟合有
(7)
以lnk[T(t)]对
回归直线求斜率和活化能Ea=-g.R
(8)
其中R为气体常数，g为斜率。
, 百拇医药
2 材料与仪器
2.1 仪器 超级恒温水浴，层折缸，导津Cs-910双波长薄层扫描仪，UV-254紫外分析仪，PC-1500电子计算机，BJDsivy-3型程序升温仪。
2.2 药品 氨酚待因片(青海制药厂生产)，甲苯、丙酮、95%乙醇、氯仿、氨水、36%醋酸、无水乙醇(以上试剂均为分析纯AR)，硅胶GF254。
3 方法与结果
取一定量氨酚待因片于乳钵中研细，过100目筛。分别装入10ml安瓶中(1.5g左右)，充氧后封口，并置于变温水浴中，每隔一定时间取样，精密称取不同温度、不同时间的氨酚待因粉末4g，在碱性条件下用氯仿提取，蒸除溶剂，用36%醋酸、无水乙醇配成一定体积的溶液，备分析用。层折条件：展开剂为甲苯：丙酮：95%乙醇：浓氨水(10∶10∶2∶1),点样量为微升，上行展开；扫描条件：s=520nm,r=700nm，扫描方式为反射式锯齿扫描，扫速20mm/min，纸速10mm/min，线性参数Sx=7,狭缝为5×5cm,灵敏度(1/2)，扫描积分高度与该物质的量成正比。
, http://www.100md.com
已知氨酚待因片的分解反应为一级反应，f(c)=lnc，并用相对浓度表示，即零时刻的浓度为1(c=c/c0)。
实验结果见表1～5。
由(7)、(8)式计算出该反应的活化能为
Ea=123kJ.mol-1 (AIC)
Ea=129kJ.mol-1 (残差平方和最小法)
25℃时反应的速度常数 k25℃=1.002×10-6h-1
t0.9≈12年
, http://www.100md.com
表1 不同时刻的温度和浓度
时间(小时)
温度(℃)
浓度
1
0
74.8
1
2
16.0
79.25
0.9282
3
, http://www.100md.com
21.0
81.6
0.9138
4
27.0
83.1
0.8996
5
34.0
85.2
0.8760
6
38.0
, http://www.100md.com
86.3
0.8621
7
43.5
87.7
0.8276
8
47.5
89.4
0.8179
9
52.0
81.1
, http://www.100md.com
0.7826
表2 多项次幂、AIC值及残差平方和
AIC信息法
残差平方和最小法
n
1
3
n
2
3
AIC[f(c)]
-55.38
AIC[T(t)]
, 百拇医药
4.456
S[f(c)]
1.442×10
S[T(t)]
0.1522
表3 AIC信息与残差平方和最小法回归系数比较
AIC信息
残差平方和最小
ai
bi
ai
, 百拇医药 bi
0
-7.244×10
74.58
-2.456×10
68.22
1
1.050×10
0.311
-3.965×10
0.984
2
-8.232×10
, http://www.100md.com
0
7.550×10
-2.153×10
3
0
0
-1.539×10
2.133×10
表4 不同方法实验值与计算值的比较
温 度(℃)
实验值
残差平方和最小法
, 百拇医药 AIC信息法
1
79.25
79.3
79.6
2
81.6
81.4
81.1
3
83.1
83.3
83.0
, 百拇医药
4
85.2
85.2
85.2
5
86.3
86.2
86.4
6
87.7
87.8
88.1
7
, 百拇医药
89.4
89.2
89.4
8
91.1
91.1
90.8
表5 不同温度下分解反应的速度常数
温度(℃)
AIC信息法(×100)
残差平方和最小法(×100)
81.6
, http://www.100md.com
2.40
2.83
83.1
3.39
3.25
85.2
4.55
4.17
86.3
5.21
4.90
87.7
6.11
, 百拇医药
6.14
89.4
6.77
7.21
3 讨论
3.1 应用AIC信息，使多项式的方次下降，温度函数由原来的三次降低到两次，浓度函数由原来的三次降低到一次，而残差没有明显变化，却大大节省了拟合自由度，因而AIC信息的引用既考虑了残差平方和，也考虑了自由度的损失。
3.2 由表3可知拟合计算值与实际实验值接近，其误差均在实验误差范围之内。
3.3 变温法与恒温法相比有许多优点，前者实验周期短，操作简便，计算机的应用使数据处理中的误差缩小。
3.4 由于多项式方次的降低，一定程度上缓解了正规方程组的病态，在计算数学中有明显的优越性。
3.5 应用双波长薄层扫描法可以消除其它组分对待测组分的干扰。
3.6 变温法所得的结果与经典恒温法及线性变温法的结果基本一致。
* 沈阳药科大学物化教研室
收稿日期：1998-06-01, 百拇医药(冯婉玉 杨丽 王齐放*)