A型肉毒杆菌毒素治疗面肌痉挛的临床研究
作者：刘红军 王建秋 王玉风
单位：刘红军(山东省聊城市第四人民医院，山东 聊城 252000)；王建秋(山东省聊城市第四人民医院，山东 聊城 252000)；王玉风(山东省聊城市第四人民医院，山东 聊城 252000)
关键词：痉挛；面肌；肉毒毒素类
现代诊断与治疗000219 分类号：R378.83；R745.12 文献标识码：B
文章编号：1001-8174(2000)02-0106-01
面肌痉挛又称面肌抽搐，表现阵发性半侧面肌的不自主抽搐。常发生于精神因素，高血压脑动脉硬化、桥小脑角病变及脑干病变等，有时小部分病例为首发症状。80年代中期国外开始应用A型肉毒杆菌毒素注射治疗紧张性或痉挛性肌肉运动障碍性疾病，报道疗效确切[1]，国内目前仅有少量的临床研究。本院近两年来应用A型肉毒杆菌毒素治疗面肌痉挛82例，取得了满意疗效，统计并分析了病因与疗效的关系，报告如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 临床资料 本组82例，男31例，女51例。年龄21～52(平均39.5)岁。病程0.5～5年。82例病人均表现为一侧面肌的不自主抽搐，程度轻重不等，可因疲倦、精神紧张、自主运动而加剧，但不能自行模仿或控制，入睡后抽搐停止。原发性面肌痉挛65例，查体除面部肌肉阵发性抽搐外，无其他阳性体征发现，脑CT、MR、EEG、腰穿化验CSF等检查正常。伴发高血压脑动脉硬化者8例，伴发桥脑梗塞者7例，另外2例治疗后随访期间复查脑CT发现桥小脑角脑膜瘤而转入外科治疗。全部病例均经药物、针灸等治疗无效。
1.2 治疗方法 治疗前后检查、确定、记录痉挛强度，并化验血、尿、大便常规，肝功，查心电图。注射后第1个月每周检查1次，以后每月检查1次，随访1年。
药物剂量和方法：应用兰州生物制品研究所研制的治疗用A型肉毒结晶毒素(为冷冻干燥结晶毒素)，每瓶110U，置冰箱低温保存，使用时用2.2ml生理盐水稀释，每0.1ml含5U，使用1ml皮试注射器，5号针头。在上、下睑眼轮匝肌近内、外眦部及眼外角1cm处、眉间、鼻梁部及口周选点皮下注射。每点5U，残存痉挛需补注，一般需注1～3次(每周1次)，总剂量为每次各点注射剂量总和。对伴发高血压及桥脑梗塞者在常规降血压及改善脑血液循环药物治疗的基础上应用该疗法。
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1.3 疗效标准及评估 (1)肌肉痉挛强度分级[2]：0级：无痉挛。Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多，面部不适感。Ⅱ级：轻度痉挛，无功能障碍。Ⅲ级：明显痉挛，轻度功能障碍。Ⅳ级：严重痉挛和功能障碍，影响生活和工作，如不能阅读、进食困难等。(2)疗效标准及评估：完全缓解：痉挛强度分级降至0级。明显缓解：痉挛强度分级降2～3个等级。部分缓解：痉挛强度分级降1个等级。无效：痉挛强度分级无变化或加重。(3)复发标准：痉挛强度提高1等级或以上。
2 结果
2.1 疗效 本组治疗前分级，Ⅳ级62例，Ⅲ级20例，82例病人中47例接受2次注射，35例接受3次注射，每次总剂量不超过60U，1个月总剂量不超过180U，多数于24小时内症状开始减轻，逐日明显。1周内作用达高峰。药效持续时间为10～20(平均14.6)周。完全缓解者23例(28.0%)，均为原发性面肌痉挛患者；明显缓解者50例(60.9%)，其中原发性者42例，伴高血压者8例；部分缓解7例(8.5%)，为伴发桥脑梗塞者；无效2例(2.6%)，后经复查脑CT发现桥小脑角部位脑膜瘤，转入神经外科治疗。其中71例(86.6%)于注射后4～5个月复发，复发者中原发性者56例，伴高血压及桥脑梗塞者全部复发，重复注射，剂量与注射点同初次注射，效果无下降。见附表。
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附表 82例面肌痉挛患者不同病因治疗效果对照[n(%)]
n
完全缓解
明显缓解
部分缓解
无效
复发
原发性者
65
23(35.4)
42(64.6)
0
, 百拇医药 0
56(86.2)
伴高血压者
8
0
8(100)
0
0
8(100)
伴桥脑梗塞者
7
0
0
, http://www.100md.com 7(100)
0
7(100)
伴桥小脑角肿瘤者
2
0
0
0
2(100)
0
总数
82
23(28.0)
, 百拇医药
50(61)
7(8.5)
2(2.4)
71(86.6)
2.2 副作用 未发现全身过敏反应和肉毒中毒反应，治疗前后检查三大常规、肝功、ECG无显著改变。局部副作用多轻微、可逆。注射后短期眼睑肿胀者32例，眼睑轻度闭合不全者12例，均在1～2周内消失。
3 讨论
面肌痉挛以中年后妇女多见，可由多种病因所致。多年来，治疗上无良药，且效果较差。应用A型肉毒杆菌毒素注射治疗局部肌张力障碍性疾病，是近年来神经疾病治疗学上的一种新方法[3]。A型肉毒杆菌毒素为厌氧梭形芽胞杆菌，属肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白毒素。注射后在局部肌肉弥散，其中的神经毒分子强而迅速与神经肌接头的胆碱能突触受体结合[4]，不可逆地阻滞神经突触兴奋传导的钙离子内流，乙酰胆碱释放障碍，而引起较持久的肌肉松弛作用，从而缓解肌肉痉挛。动物实验及临床业已证明是一种完全有效的生物制剂。
, 百拇医药
本文研究结果提示，A型肉毒杆菌毒素等局部注射治疗面肌痉挛有确切疗效(按卫生部新药临床疗效评定标准)。本组显效率为89%，平均作用持续时间为14.6周(10～20周)，和国内外报道显效率70%～90%、平均持续疗效14周结果相似[5，6]。本组71例在4～5个月后复发，此为肌肉暴露于A型肉毒素后2天左右肌肉内神经轴突就开始芽生、分枝，和附近肌纤维重新形成突触联系所致[7]。复发者重复治疗仍有效，且效果无下降。另外本文研究提示，原发性面肌痉挛患者完全缓解率高于伴发高血压及桥脑梗塞者，且复发率低于后者，说明该疗法对于原发性者优于继发性者。推测机理与原发病灶的不断刺激有关。无效2例均发现为桥小脑角脑膜瘤所致，因此，对治疗效果较差或无效者，应进一步检查，以排除继发性面肌痉挛的可能性。
80例病人每次剂量不超过60U，1个月总剂量不超过180U，无1例发生过敏反应及全身肉毒中毒反应。有作者推测A型肉毒杆菌毒素人的半数致死量(LD50)为5000U[8]，所以常规治疗剂量足够安全。笔者认为需注意暴露性角膜炎，除掌握剂量不要过大外，推荐眼部注射后2周内，常规保护眼睛措施，特别眼睑闭合不良者。总之，通过本组病人提示，A型肉毒杆菌毒素是一种安全有效的生物制剂，该疗法是治疗面肌痉挛的首选方法，值得临床推广应用。
, 百拇医药
毛振邦教授 审
参考文献：
[1]Peter JS.Botulinum toxin therapy[J].Neurologic Clinics,19 91,9(3):203.
[2]Scott AB,Kennedy RA,Studds AH.Botulinum A toxin injection as a treat ment for blepharospasm[J].Arch Ophtholmot,1985,103(3):347.
[3]李振光，张卫宁.肉毒杆菌毒素A对痉挛性肌张力障碍的治疗进展[J].国外医 学神经病学神经外科学分册，1993，20(5)：244-246.
[4]Simpson LL.The origin stracture and pharmacologic activity of botuli num toxin[J].Pharmacol Rev,1981,33(3):155.
, http://www.100md.com
[5]戴 壮，卢 炜，吴 晓，等.A型肉毒杆菌毒素治疗眼睑及面肌痉挛的临床研 究[J].中华眼科杂志，1993，29(3)：144.
[6]Jankovic J,Schwartz K,Donovan DT.Botulinum toxin treatment of crania l cervical dystonia,spasmodic dysphonia,other focial dystonia and hemifacial spa sm[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1990,53(7):633.
[7]Pamphlett R.Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin[J].J Neurol Sci,1989,92(2):181.
[8]Scott AB.Botulinum toxin injection of eye muscules to collect strabi smus[J].TRANS Ann Ophth Soc,1981,79(8):734.
收稿日期：1999-09-01
修稿日期：1999-10-26, http://www.100md.com
单位：刘红军(山东省聊城市第四人民医院，山东 聊城 252000)；王建秋(山东省聊城市第四人民医院，山东 聊城 252000)；王玉风(山东省聊城市第四人民医院，山东 聊城 252000)
关键词：痉挛；面肌；肉毒毒素类
现代诊断与治疗000219 分类号：R378.83；R745.12 文献标识码：B
文章编号：1001-8174(2000)02-0106-01
面肌痉挛又称面肌抽搐，表现阵发性半侧面肌的不自主抽搐。常发生于精神因素，高血压脑动脉硬化、桥小脑角病变及脑干病变等，有时小部分病例为首发症状。80年代中期国外开始应用A型肉毒杆菌毒素注射治疗紧张性或痉挛性肌肉运动障碍性疾病，报道疗效确切[1]，国内目前仅有少量的临床研究。本院近两年来应用A型肉毒杆菌毒素治疗面肌痉挛82例，取得了满意疗效，统计并分析了病因与疗效的关系，报告如下。
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1 资料与方法
1.1 临床资料 本组82例，男31例，女51例。年龄21～52(平均39.5)岁。病程0.5～5年。82例病人均表现为一侧面肌的不自主抽搐，程度轻重不等，可因疲倦、精神紧张、自主运动而加剧，但不能自行模仿或控制，入睡后抽搐停止。原发性面肌痉挛65例，查体除面部肌肉阵发性抽搐外，无其他阳性体征发现，脑CT、MR、EEG、腰穿化验CSF等检查正常。伴发高血压脑动脉硬化者8例，伴发桥脑梗塞者7例，另外2例治疗后随访期间复查脑CT发现桥小脑角脑膜瘤而转入外科治疗。全部病例均经药物、针灸等治疗无效。
1.2 治疗方法 治疗前后检查、确定、记录痉挛强度，并化验血、尿、大便常规，肝功，查心电图。注射后第1个月每周检查1次，以后每月检查1次，随访1年。
药物剂量和方法：应用兰州生物制品研究所研制的治疗用A型肉毒结晶毒素(为冷冻干燥结晶毒素)，每瓶110U，置冰箱低温保存，使用时用2.2ml生理盐水稀释，每0.1ml含5U，使用1ml皮试注射器，5号针头。在上、下睑眼轮匝肌近内、外眦部及眼外角1cm处、眉间、鼻梁部及口周选点皮下注射。每点5U，残存痉挛需补注，一般需注1～3次(每周1次)，总剂量为每次各点注射剂量总和。对伴发高血压及桥脑梗塞者在常规降血压及改善脑血液循环药物治疗的基础上应用该疗法。
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1.3 疗效标准及评估 (1)肌肉痉挛强度分级[2]：0级：无痉挛。Ⅰ级：外部刺激引起瞬目增多，面部不适感。Ⅱ级：轻度痉挛，无功能障碍。Ⅲ级：明显痉挛，轻度功能障碍。Ⅳ级：严重痉挛和功能障碍，影响生活和工作，如不能阅读、进食困难等。(2)疗效标准及评估：完全缓解：痉挛强度分级降至0级。明显缓解：痉挛强度分级降2～3个等级。部分缓解：痉挛强度分级降1个等级。无效：痉挛强度分级无变化或加重。(3)复发标准：痉挛强度提高1等级或以上。
2 结果
2.1 疗效 本组治疗前分级，Ⅳ级62例，Ⅲ级20例，82例病人中47例接受2次注射，35例接受3次注射，每次总剂量不超过60U，1个月总剂量不超过180U，多数于24小时内症状开始减轻，逐日明显。1周内作用达高峰。药效持续时间为10～20(平均14.6)周。完全缓解者23例(28.0%)，均为原发性面肌痉挛患者；明显缓解者50例(60.9%)，其中原发性者42例，伴高血压者8例；部分缓解7例(8.5%)，为伴发桥脑梗塞者；无效2例(2.6%)，后经复查脑CT发现桥小脑角部位脑膜瘤，转入神经外科治疗。其中71例(86.6%)于注射后4～5个月复发，复发者中原发性者56例，伴高血压及桥脑梗塞者全部复发，重复注射，剂量与注射点同初次注射，效果无下降。见附表。
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附表 82例面肌痉挛患者不同病因治疗效果对照[n(%)]
n
完全缓解
明显缓解
部分缓解
无效
复发
原发性者
65
23(35.4)
42(64.6)
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56(86.2)
伴高血压者
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伴桥脑梗塞者
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伴桥小脑角肿瘤者
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总数
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50(61)
7(8.5)
2(2.4)
71(86.6)
2.2 副作用 未发现全身过敏反应和肉毒中毒反应，治疗前后检查三大常规、肝功、ECG无显著改变。局部副作用多轻微、可逆。注射后短期眼睑肿胀者32例，眼睑轻度闭合不全者12例，均在1～2周内消失。
3 讨论
面肌痉挛以中年后妇女多见，可由多种病因所致。多年来，治疗上无良药，且效果较差。应用A型肉毒杆菌毒素注射治疗局部肌张力障碍性疾病，是近年来神经疾病治疗学上的一种新方法[3]。A型肉毒杆菌毒素为厌氧梭形芽胞杆菌，属肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白毒素。注射后在局部肌肉弥散，其中的神经毒分子强而迅速与神经肌接头的胆碱能突触受体结合[4]，不可逆地阻滞神经突触兴奋传导的钙离子内流，乙酰胆碱释放障碍，而引起较持久的肌肉松弛作用，从而缓解肌肉痉挛。动物实验及临床业已证明是一种完全有效的生物制剂。
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本文研究结果提示，A型肉毒杆菌毒素等局部注射治疗面肌痉挛有确切疗效(按卫生部新药临床疗效评定标准)。本组显效率为89%，平均作用持续时间为14.6周(10～20周)，和国内外报道显效率70%～90%、平均持续疗效14周结果相似[5，6]。本组71例在4～5个月后复发，此为肌肉暴露于A型肉毒素后2天左右肌肉内神经轴突就开始芽生、分枝，和附近肌纤维重新形成突触联系所致[7]。复发者重复治疗仍有效，且效果无下降。另外本文研究提示，原发性面肌痉挛患者完全缓解率高于伴发高血压及桥脑梗塞者，且复发率低于后者，说明该疗法对于原发性者优于继发性者。推测机理与原发病灶的不断刺激有关。无效2例均发现为桥小脑角脑膜瘤所致，因此，对治疗效果较差或无效者，应进一步检查，以排除继发性面肌痉挛的可能性。
80例病人每次剂量不超过60U，1个月总剂量不超过180U，无1例发生过敏反应及全身肉毒中毒反应。有作者推测A型肉毒杆菌毒素人的半数致死量(LD50)为5000U[8]，所以常规治疗剂量足够安全。笔者认为需注意暴露性角膜炎，除掌握剂量不要过大外，推荐眼部注射后2周内，常规保护眼睛措施，特别眼睑闭合不良者。总之，通过本组病人提示，A型肉毒杆菌毒素是一种安全有效的生物制剂，该疗法是治疗面肌痉挛的首选方法，值得临床推广应用。
, 百拇医药
毛振邦教授 审
参考文献：
[1]Peter JS.Botulinum toxin therapy[J].Neurologic Clinics,19 91,9(3):203.
[2]Scott AB,Kennedy RA,Studds AH.Botulinum A toxin injection as a treat ment for blepharospasm[J].Arch Ophtholmot,1985,103(3):347.
[3]李振光，张卫宁.肉毒杆菌毒素A对痉挛性肌张力障碍的治疗进展[J].国外医 学神经病学神经外科学分册，1993，20(5)：244-246.
[4]Simpson LL.The origin stracture and pharmacologic activity of botuli num toxin[J].Pharmacol Rev,1981,33(3):155.
, http://www.100md.com
[5]戴 壮，卢 炜，吴 晓，等.A型肉毒杆菌毒素治疗眼睑及面肌痉挛的临床研 究[J].中华眼科杂志，1993，29(3)：144.
[6]Jankovic J,Schwartz K,Donovan DT.Botulinum toxin treatment of crania l cervical dystonia,spasmodic dysphonia,other focial dystonia and hemifacial spa sm[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1990,53(7):633.
[7]Pamphlett R.Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin[J].J Neurol Sci,1989,92(2):181.
[8]Scott AB.Botulinum toxin injection of eye muscules to collect strabi smus[J].TRANS Ann Ophth Soc,1981,79(8):734.
收稿日期：1999-09-01
修稿日期：1999-10-26, http://www.100md.com