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编号:10286607
酒石酸唑吡坦的药物动力学和生物利用度研究
http://www.100md.com 《中国临床药理学杂志》 2000年第2期
     作者:宋洪杰 李珍 石晶 范国荣 金桂兰 胡晋红

    单位:上海长海医院临床药理室,上海,200433

    关键词:酒石酸唑吡坦;药代动力学;相对生物利用度

    中国临床药理学杂志000212 摘要 10名男性健康志愿者随机、交叉、单剂量口服10mg国产和进口酒石酸唑吡坦制剂,采用HPLC-荧光检测法测定血浆药物浓度,激发波长为254nm,发射波长为390nm。药时曲线符合一室开放模型,国产药品和进口药品的Cmax 为121.36±27.38 μg.L-1和 124.40±41.22μg. L-1; Tmax 为 1.52±1.10 h和1.40±1.02h; AUC0-t为 495.62±212.90 h. μg. L-1和 467.29±146.26h.μg. L-1。AUCo-t和 Cmax及对数转换后经三因素方差分析和双向单侧T检验,均无显著性差异,试验药品和对照药品具有生物等效性,试验药品的相对生物利用度为 103.59%±18.60%。
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    Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Zolpidem Tartrate Tablet

    SONG Hong-Jie,LI ZHen,SHI Jing,FAN Guo-Rong,JIN Gui-Lan,HU Jin-Hong

    (Department of Clinical Pharmacology, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai, 200433)

    Abstract A single 10mg oral dose of domestic and imported zolpidem tartrate tablet were given to 10 healthy volunteers in randomized crossover study .A high performance liquid chromatographic assay with fluorimetric detection was developed for determining the concentration of zolpidem in human plasma,the excitation and emission wavelengths were 254nm and 390nm.One open compartment model was fitted to the concentration-time curve.The pharmacokinetic parameters of domestic and imported preparations were as follows:Cmax 121.36±27.38μg. L-1, 124.40±41.22μg.L-1; Tmax 1.52±1.10h,1.40±1.02h; AUC0-t 495.62±212.90 h.μg. L-1, 467.29±146.26h.μg. L-1.Variance analysis and two one-sided test were performed to AUCo-t, Cmax, lnAUCo-t, lnCmax.There were no significance.The two preparations were of bioequivalence,the relative bioavailability was 103.59%± 18.60% .
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    Key words zolpidem tartrate; pharmacokinetics; relative bioavailabillity

    唑吡坦(zolpidem)是一种新型催眠药,化学名为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺,它是GABAA-苯二氮受体激动剂,选择性作用于大脑的ω1苯二氮受体亚型,口服后迅速吸收,起效快,半衰期短,副作用小,绝对生物利用度约70%[1,2]。本文采用HPLC-荧光检测法测定唑吡坦的血药浓度,并以法国Laboratoires Synthelabo的思诺思为参比制剂,研究了国产酒石酸唑吡坦片剂在健康人体内的药物动力学和相对生物利用度,用三因素方差分析和双向单侧T检验评价其生物等效性。

    材料与方法

    1. 仪器与试药
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    日立655系列HPLC仪,包括655A-12型恒流泵, 655B-71型微处理机;岛津RF-551荧光检测器; Rheodyne 7125型进样阀,配以50μl定量管。甲醇 (上海吴泾化工总厂),HPLC级;乙腈 (BDH Laboratory Supplies,England),HPLC级;磷酸二氢钾,氢氧化钾,乙醚均为分析纯。酒石酸唑吡坦对照品(含量99.3%)和试验药品由连云港豪森制药有限公司提供,每片5mg,批号9712191;对照药品为法国Laboratoires Synthelabo思诺思,每片10mg,批号 15099。

    2. 血浆药物浓度测定

    2.1色谱条件

    分析柱: Hypersil ODS2(中科院大连化物所,4.6×200mm, 5μm); 流动相为 乙腈:0.02mol·L-1磷酸二氢钾(pH 6.0)(40:60);流速1.0ml.min-1;激发波长254nm,发射波长390nm;唑吡坦的保留时间为5.89 min,空白血浆、血浆标准品及受试者血样的HPLC图谱见图1所示。
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    Fig 1 HPLC chromatograms of zolpidem

    2.2 血样预处理

    取血浆样品500μl,置10ml离心管中,加入250μl 0.25mol.L-1 KOH , 振荡1min,加5ml乙醚,涡旋振荡2min,于10000r.min-1离心5min,取醚层4ml,转移至5ml离心管中,于37℃水浴氮气吹干,残渣用250μl甲醇溶解,50μl 进样。

    2.3 分析方法评价

    2.3.1 血浆标准曲线及最低检测限

    取健康人空白血浆共 6 份, 依次加入酒石酸唑吡坦标准液使成5.0, 10.0, 25.0, 50.0, 100.0 和 250.0μg.L-1的不同浓度,按前述方法处理后进样, 以所测峰面积对浓度进行线性回归。结果表明,酒石酸唑吡坦在5.0~250.0μg.L-1范围内线性良好,回归方程为 A = 625.5069 + 772.5726C, r=0.9995,血浆中最低检测浓度为2.5μg.L-1 (S/N=3)。
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    2.3.2 回收率试验

    空白血浆加入酒石酸唑吡坦标准溶液,使成10.0, 50.0和 250.0μg·L-1,按血浆样品处理后进样,与相应浓度的甲醇标准溶液峰面积相比得到绝对回收率; 血浆标准曲线上求得浓度与实际浓度相比得到相对回收率。结果见表1所示。

    Table 1. Recovery of zolpidem by HPLC assay(n=5)

    Absolute recovery

    RSD

    Relative recovery

    RSD

    (μg.L-1)
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    (%)

    (%)

    (%)

    (%)

    10.0

    82.14±5.39

    6.56

    106.64±9.93

    9.31

    50.0

    82.41±0.61

    0.74

    104.40±0.84
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    0.80

    250.0

    85.34±1.97

    2.31

    103.60±2.44

    2.36

    2.3.3 精密度试验

    同法配制低、中、高三种浓度的血浆标准品 5 份,按同法测定计算方法的日内及日间精密度,10.0,50.0,250.0μg.L-1的日内精密度分别为9.29%,0.80%,2.35%;日间精密度分别为9.87%,3.89%,2.91%。

    3. 健康志愿者选择
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    男性健康志愿者10名,年龄21~23岁,平均21.90±0.74 岁,体重60~72 kg,平均65.90±4.89 kg,身高170~182 cm,平均175.20±3.16cm,所有志愿者受试前经体检血尿常规、肝肾功能、X线和心电图检查均正常,试验前一月内未服任何药品,均签署知情同意书并上报上海长海医院医学伦理委员会批准备案。

    4. 试验设计及样本采集

    10名健康志愿者随机分成2组,空腹单剂量交叉口服国产药品及进口药品10mg,200ml温开水送服,用药后3h进食统一餐,并于给药前及给药后的0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,9,12h分别取静脉血2 ml,肝素抗凝后3500r.min-1离心,分离血浆,所有血样均置-20℃冰箱保存待测,两次试验的间隔为1周,受试者在试验过程中禁食烟酒、咖啡、茶及任何其它药物,试验期间保持安静,尽量减少活动,由试验单位统一提供低脂肪餐。
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    5. 药代动力学参数和生物利用度计算

    受试者血药浓度-时间数据用3P87程序经计算机自动迭代拟合,计算药物动力学参数,Cmax、Tmax分别为受试者峰浓度和达峰时间的实测值。用梯形面积法计算国产药品和进口药品药-时曲线下面积 AUC0-t,以进口片剂为对照,求算试验药品酒石酸唑吡坦片剂的相对生物利用度。

    结 果

    1. 血药浓度测定

    10名健康志愿者口服国产药品和进口药品 10 mg 后,平均血药浓度-时间曲线见图2。

    Fig 2 Mean plasma concentration-time curves after a single oral administration of 10mg domestic(●)and imported zolpidem (○) in ten healthy volunteers(mean± SD,n=10)
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    2. 药代动力学参数 血药浓度-时间数据经3p87程序拟合, 酒石酸唑吡坦的国产药品和进口药品的体内过程符合一室开放模型,得出的有关药代动力学参数见表2。

    Table 2.Pharmacokinetic parameters of zolpidem (mean±SD,n=10)

    Domestic

    Imported

    Ke(h-1)

    0.44±0.12

    0.36±0.06

    T1/2(h)
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    1.70±0.56

    1.96±0.35

    Tmax(h)

    1.52±1.10

    1.40±1.02

    Cmax(μg. L-1)

    121.36±27.38

    124.40±41.22

    CL/F(s)(l. h-1)

    20.93±11.60
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    22.76±7.56

    V/F(c)(l)

    49.71±24.80

    65.51±29.68

    AUC0-t(h.μg. L -1)

    495.62±212.90

    467.29±146.26

    3. 统计分析及相对生物利用度

    应用新药统计程序NDST5.0,对主要药代动力学参数Tmax、Cmax、AUC0-t、 T1/2进行配对t检验,无显著性差异(P>0.05);Cmax、AUC0-t经方差分析,药间和序间变异无显著性差异(P>0.05)。同时对AUC0-t, Cmax 及对数转换值进行双向单侧t检验,两种制剂具有生物等效性,相对生物利用度为103.59%± 18.60%,结果见表3。
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    Table 3.Results of two one-sided tests

    t1*

    t2*

    AUC0-t

    4.21

    2.25

    Cmax

    2.33

    2.97

    lnAUC0-t
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    22.93

    22.19

    lnCmax

    12.69

    12.63

    *P<0.05,critical value of two one-sided tests is 1.858

    讨 论

    本文在参考国外文献的基础上[3],优化了色谱条件,考察了流动相乙腈-磷酸二氢钾的不同配比及不同浓度磷酸二氢钾对色谱行为的影响,建立了适合于唑吡坦血药浓度测定方法,灵敏度(检测限2.5μg.L-1)、精密度和准确度均满足药代动力学研究的要求,同时血样经过萃取处理后,血浆中内源性物质无干扰,保证了实验结果的准确性。
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    10名健康志愿者随机交叉单剂量口服10mg酒石酸唑吡坦国产药品和进口药品后的血药浓度-时间曲线显示,两药在体内的过程基本相似,符合一室开放模型,经统计学分析国产药品和进口药品的主要药代动力学参数无显著性差异;国外文献[4,5]报道的药代动力学参数分别为Cmax125μg× L-1、Tmax1.7h、T1/2 2.0h、AUC0-∞ 498h× μg× L-1, 本文的研究结果与之相近,表明唑吡坦在中国人体内的药代动力学过程与外国人相似。

    剂量口服10mg国产和进口制剂的药时曲线下面积分别为495.62± 212.90 h× μg× L-1和467.29± 146.26h× μg× L-1,国产制剂的相对生物利用度为103.59%± 18.60%,其90%置信区间为92.81%~114.37%,落在80%~120%之间。同时由表3可见,lnAUC及lnCmax经双向单侧t检验得到的t1、t2均大于t0.05,证明两种制剂生物等效。
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    由表2可见,单剂量口服10mg酒石酸唑吡坦得到的药代动力学参数变异均较大,以进口片剂为例,Cmax、Tmax和AUC0-t的RSD均大于30%,同时经方差分析也表明,它们的个体间变异均有显著性差异(P<0.05),可见血药浓度和药代动力学参数个体间变异较大,同时本实验中有一名受试者在口服两种制剂时均出现了恶心、呕吐的药物不良反应,说明此药的个体反应有差异,因此建议临床使用此药时应根据病人的具体情况适当调整给药剂量,以达到最佳疗效。

    参 考 文 献

    1.Hoehns JD,Perry PJ.Zolpidem:a nonbenzodiazepine hypnotic for treatment of insomnia. Clin Pharm,1993;12:814~828

    2.Langtry HD,Benfield P.Zolpidem:a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs, 1990; 40:291~313
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    3.Guinebault P,Dubruc C,Hermann P,et al.High-performance liquid chromatographic determination of zolpidem,a new sleep inducer,in biological fluids with fluriometric detection.J Chromatogr,1986,383:206~211

    4.Salvà P,Costa J.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem:therapeutic implications.Clin Pharmacokinet,1995; 29: 142~153

    5.David J,Greenblatt,Jerold S,et al.Comparative kinetics and dynamics of zaleplon,zolpidem,and placebo.Clin Pharmacol Ther, 1998;64:553~561

    1999-08-09

    2000-01-05, 百拇医药