奥沙普秦肠溶胶囊与片在中国健康者的药物动力学及相对生物利用度
作者：许长江 江志强 杨香媛 李端
单位：许长江(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)；江志强(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)；杨香媛(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)；李端(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)
关键词：奥沙普秦；药物动力学；生物利用度； 高压液相色谱法；非甾类消炎药；胶囊；片剂；交叉试验
中国新药与临床杂志000204 [摘要] 目的：了解国产奥沙普秦肠溶胶囊在人 体的药物动力学及相对生物利用度。方法：采用随机交叉试验设计，10例男性健康者单 剂量口服奥沙普秦肠溶胶囊与片剂600 mg, 以HPLC法测定血药浓度。结果：胶囊与片剂各项 动力学参数为：(1)AUC0-∞- -(7572±s 695) mg.L-1 与(8201±949) mg.L-1.h-1; (2)T(1)/(2)--(59±7) h与(53±4) h,上述2参数经t检验；差别无统计 学意义( P>0.05); (3)Cmax- -(83±15) m g.L-1 与(126±21) mg.L-1; (4)Tmax- -(15±7) h与(4 ±3) h, 经方差分析，均P<0.05, 符合肠溶制剂原有性质。胶囊的相 对生物利用度为(93±13)%, 经双向单侧t检验作统计学分析，(P>0.05)。结论：胶囊与片剂两者之间具有生物等效性。
, 百拇医药
[分类号]R971.1; R969.1
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)02-0090-03
Oxaprozin enteric capsules vs tablets on pharmacokinetics and bioava ilability in Chinese healthy men
XU Chang-Jiang, JIANG Zhi-Qiang, YANG Xiang-Yuan, LI Duan
(Determination Center of Shanghai Medical University, Clinical Pha rmacology Base, Ministry of Public Health, SHANGHAI 200032, China)
, 百拇医药
[ABSTRACT]AIM: To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of oxaprozin enterosoluble capsule in Chinese healthy men. METH O DS: Ten male Chinese helthy men received po 600 mg oxaprozin enteros oluble capsule or tablet in a random crossover design. Drug concentrations in se rum were determined by high pressure liquid chromatography. The pharmacokinetic parameters were calculated with 3P87 software. RESULTS: Time course of serum con centrations conformed to one compartment model. The pharmacokinetic parameters o f capsule and tablet were as follows: (1) AUC (7572±695) mg.L-1.h-1 and (8201±949) mg.L-1.h-1. (2)T(1)/(2) (59±7) h and (53±4) h. (3)Cmax (83±15) mg.L-1 an d (126±21) mg.L-1. (4)Tmax (15±7) h and (4±3) h, re spectively. There was no significant differences in AUC and T(]12) between the two preparations (P>0.05). The relative bi oavailability of oxaprozin enterosoluble capsule was (93±13)%. CONCLUSION: The results suggest the capsule has a equal bioavailability with tablet.
, 百拇医药
[KEY WORDS]oxaprozin; pharmacokinetics; biological availability; high pressure liquid chrom atography; non-steroidal anti-inflammatory; capsules; tablets; cross-over studi es
奥沙普秦(oxaprozin)为一非甾体类解热镇痛药，具有很强的抗炎作用，其T
长，服药方便[1]。由于其普通制剂口服吸收迅速，达峰浓度高，在个别的病人中有可能因过高的峰浓度而引起不良反应，因此，我们对奥沙普秦肠溶胶囊与普通片剂进行了药物动力学与相对生物利用度的比较研究。
材料与方法
, 百拇医药 受试者 10名健康男性，年龄在21～23 a。所有受试者均接受全面的体格检查与实验室检查，包括心、肝、肾功能，血常规，尿常规，胸透等，均未见异常。受试者 无长期吸烟及嗜酒史，在1 mo内未服用任何其他药品。每位受试者在试验前告知试验内容， 并经同意后入选。
试验药物 试验品奥沙普秦肠溶胶囊，每粒200 mg，批号971 101， 上海三欣药业有限公司(原中国科学院上海药物所制药厂)生产；对照品奥沙普秦片，每片20 0 mg, 批号970818， 黑龙江佳木斯制药厂生产。
给药方案 受试者10名，随机分成2组，每组各5名，交叉服用胶囊和片剂 给药前1 d 20∶00后禁食，给药当天早上7∶00服用胶囊3粒或片剂3片，相当于主药600 mg, 服药时用200 mL温开水送服。服药2 h后用早餐，中午用低脂肪标准餐，试验期间禁烟酒和 其他药物。第1周期和第2周期2次给药间隔为14 d。
血样采集 受试志愿者服药前埋留置管直至服药后12 h，抽取空白血，并分别在服药后1，2，4，5，6，8，12，24，48，96，168 h和240 h共12个时间点，取静脉血 ，分离得血清，于-20℃贮存，待测。
, 百拇医药
血样处理 血清样品0.2 mL, 加入内标溶液0.2 mL(每升含内标酮基布洛芬 50 mg)、蒸馏水1 mL, 并加入0.2 mL 1 mol.L-1盐酸酸化，以3 mL乙醚提取2次，合并提取液，30℃水浴氮气吹干，残留物以0.1 mL流动相溶解，10 μL进样作HPLC分析。
HPLC测定方法 Waters HPLC仪，包括510型恒流泵，486型紫外可变波长检 测器，U6K进样阀，配色谱数据处理工作站。3.9×300 mm色谱柱，填料为YWG C18， 流动相为甲醇：乙腈：水=11∶17∶65, (V/V/V) 流速为0.8 mL/min, 内标为酮基布洛芬，检 测波长为280 nm, 0.05 AUFS, 保留时间：奥沙普秦6.4 min, 酮基布洛芬3.2 min。样品分 离色谱图见图1。
奥沙普秦HPLC测定方法评价
, 百拇医药
1 线性范围 取健康者空白血清0.2 mL, 分别加
入奥沙普秦溶液使其浓度为1, 5, 25, 50, 100和200 mg.L-1，按血样预处理后作HPLC分析。以测得主药与内标峰面 积的比值(Y)对奥沙普秦浓度(X)作线性回归，得标准曲线Y=1.060 X+0.0072 (r=0.9998)线 性范围为：1～200 mg.L-1。奥沙普秦最低检测限为5 ng; 最低检测浓度为250 μg .L-1。
2 方法回收率和精密度 取健康者空白血清0.2 mL数份，分别加入奥沙普秦溶液使其浓度 为5, 25, 100 mg.L-1，按血样预处理法处理后作HPLC分析，相对回收率分别为97.0 0%, 100.84%和101.15%。日内精密度在奥沙普秦浓度为5，25，100 mg.L-1，相对标 准差(RSD%)分别为2.47%, 1.67%与1.86%; 日间精密度相对标准差(RSD%)分别为2.24%, 1. 44%与1.76%。
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图1 样品分离色谱图A(内标)，B(奥沙普秦)
数据处理 用3P87药物动力学计算机软件处理健康者服药后的平均血 药浓度经时数据。并作为选择模型的依据，绘出药-时曲线。各个健康者的经时血药浓 度数据，按统计矩 方法计算AUC值，Cmax与Tmax以实测值表 示。
将服用胶囊和片剂的主要药物动力学数据，以方差分析检验是否存在统计学差异。同时 ，对AUC0-∞用双向单侧t检验评价生物等效性。
结 果
健康者交叉服用胶囊和片剂的平均血药浓度经时数据用于模型选择，经药物动力 学计算机软件处理，根据药-时数据处理模型选择的要求，选择具滞后吸收的一室 模型、权重系数 为1.C-2，符合使AIC为最小误差的SUM为最小和r为最大的原则。胶囊和片剂平均 血药浓度经时数据拟合图见图2。志愿者服药后的主要药物动力学参数见表1。其中 Cmax和Tmax为实测数据。AUC0-∞根据统计矩法求 得，T由实测数据按血管外给药，具滞后吸收的单 室模型，权重系数为1.C-2，拟合求得。
, 百拇医药
表1 健康者服药后的主要药物动力学参数(
±s, n=10)
参数
片剂
胶囊
Cmax/mg.L-1
126±21
83±15b
Tmax/h
4±3
15±7b
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T/h
53±4
59±7a
AUC0-∞/mg.L-1.h-1
8201±949
7572±695a
相对生物利用度
93±13%
与片剂参数比较经t检验：aP>0.05，bP<0.0 5。
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表1数据经交叉试验方差分析表明：胶囊与片剂的平均AUC0-∞与T差别无统计学意义(均P>0.05)。试验品的相对 生物利用度为93%±13%(±s, n=10)。并经双-单侧t检验表明P>0.05，两者之间具生物等效性。胶囊和片剂的Cmax, Tmax经方差分析表明，差别均具有显著意义(P<0.05), 胶囊的Cmax小于片剂，而Tmax则大于片剂。鉴于试验品为肠溶胶囊，而对照品为普通片，C max和Tmax的这种差异符合制剂原有性质。
图2 胶囊与片剂平均血药浓度(mg.L-1)对数时间曲线
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讨 论
奥沙普秦HPLC分析方法已有多篇报道[2，3]，文献采用磷酸或醋酸盐缓 冲液，流动相由乙腈与水组成，乙腈含量分别为62%与45%。我们采用甲醇、乙腈与水组成三 元流动相，降低了乙腈的用量，并且避免了盐溶液对仪器可能造成的损害，降低了费用，方 法简便可行。
鉴于胶囊的相对生物利用度为(93±13)%, 且经双-单侧t检验表明胶囊 和片剂具有生物等效性，并且胶囊的Cmax小于片剂，Tmax大于片剂。因为试验品为肠溶胶囊，而对照品为普通片，Cmax和Tmax的这种差异符合制剂原有性质。奥沙普秦肠 溶胶囊拟在不影响其生物利用度的基础上，适当降低口服吸收速度，避免服药后过高的峰浓 度，以降低不良反应发生率。由于胶囊的达峰浓度(83±15) mg.L-1显著低于片 剂(126±21) mg.L-1, 临床应用中预期可避免服药后过高的峰浓度，降低不良反应 发生率。
, 百拇医药
[参考文献]([REFERENCE])
[1] Todd PA, Brogden RN. Oxaprozin: a preliminary review of i ts pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy[J] . Drugs 1986; 32: 291-312.
[2] McHugh SL, Kirkman SK, Knowles JA. Macro- and micromethods for high perfor m ance liquid chromatographic analysis of oxaprozin in plasma[J]. J Pharm Sci 19 80; 69: 794-6.
[3] Matlis R, Greenblatt DJ. Rapid high-performance liquid chromatographic an a lysis of oxaprozin, a non-steroidal anti-inflammatory agent[J]. J Chromatogr 1 984; 310: 445-9.
[收稿日期]1998-03-30
[接受日期]1998-10-19, 百拇医药
单位：许长江(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)；江志强(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)；杨香媛(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)；李端(卫生部上海医科大学 临床药理基地 临床药理检测中心，上海 200032)
关键词：奥沙普秦；药物动力学；生物利用度； 高压液相色谱法；非甾类消炎药；胶囊；片剂；交叉试验
中国新药与临床杂志000204 [摘要] 目的：了解国产奥沙普秦肠溶胶囊在人 体的药物动力学及相对生物利用度。方法：采用随机交叉试验设计，10例男性健康者单 剂量口服奥沙普秦肠溶胶囊与片剂600 mg, 以HPLC法测定血药浓度。结果：胶囊与片剂各项 动力学参数为：(1)AUC0-∞- -(7572±s 695) mg.L-1 与(8201±949) mg.L-1.h-1; (2)T(1)/(2)--(59±7) h与(53±4) h,上述2参数经t检验；差别无统计 学意义( P>0.05); (3)Cmax- -(83±15) m g.L-1 与(126±21) mg.L-1; (4)Tmax- -(15±7) h与(4 ±3) h, 经方差分析，均P<0.05, 符合肠溶制剂原有性质。胶囊的相 对生物利用度为(93±13)%, 经双向单侧t检验作统计学分析，(P>0.05)。结论：胶囊与片剂两者之间具有生物等效性。
, 百拇医药
[分类号]R971.1; R969.1
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)02-0090-03
Oxaprozin enteric capsules vs tablets on pharmacokinetics and bioava ilability in Chinese healthy men
XU Chang-Jiang, JIANG Zhi-Qiang, YANG Xiang-Yuan, LI Duan
(Determination Center of Shanghai Medical University, Clinical Pha rmacology Base, Ministry of Public Health, SHANGHAI 200032, China)
, 百拇医药
[ABSTRACT]AIM: To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of oxaprozin enterosoluble capsule in Chinese healthy men. METH O DS: Ten male Chinese helthy men received po 600 mg oxaprozin enteros oluble capsule or tablet in a random crossover design. Drug concentrations in se rum were determined by high pressure liquid chromatography. The pharmacokinetic parameters were calculated with 3P87 software. RESULTS: Time course of serum con centrations conformed to one compartment model. The pharmacokinetic parameters o f capsule and tablet were as follows: (1) AUC (7572±695) mg.L-1.h-1 and (8201±949) mg.L-1.h-1. (2)T(1)/(2) (59±7) h and (53±4) h. (3)Cmax (83±15) mg.L-1 an d (126±21) mg.L-1. (4)Tmax (15±7) h and (4±3) h, re spectively. There was no significant differences in AUC and T(]12) between the two preparations (P>0.05). The relative bi oavailability of oxaprozin enterosoluble capsule was (93±13)%. CONCLUSION: The results suggest the capsule has a equal bioavailability with tablet.
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[KEY WORDS]oxaprozin; pharmacokinetics; biological availability; high pressure liquid chrom atography; non-steroidal anti-inflammatory; capsules; tablets; cross-over studi es
奥沙普秦(oxaprozin)为一非甾体类解热镇痛药，具有很强的抗炎作用，其T
长，服药方便[1]。由于其普通制剂口服吸收迅速，达峰浓度高，在个别的病人中有可能因过高的峰浓度而引起不良反应，因此，我们对奥沙普秦肠溶胶囊与普通片剂进行了药物动力学与相对生物利用度的比较研究。材料与方法
, 百拇医药 受试者 10名健康男性，年龄在21～23 a。所有受试者均接受全面的体格检查与实验室检查，包括心、肝、肾功能，血常规，尿常规，胸透等，均未见异常。受试者 无长期吸烟及嗜酒史，在1 mo内未服用任何其他药品。每位受试者在试验前告知试验内容， 并经同意后入选。
试验药物 试验品奥沙普秦肠溶胶囊，每粒200 mg，批号971 101， 上海三欣药业有限公司(原中国科学院上海药物所制药厂)生产；对照品奥沙普秦片，每片20 0 mg, 批号970818， 黑龙江佳木斯制药厂生产。
给药方案 受试者10名，随机分成2组，每组各5名，交叉服用胶囊和片剂 给药前1 d 20∶00后禁食，给药当天早上7∶00服用胶囊3粒或片剂3片，相当于主药600 mg, 服药时用200 mL温开水送服。服药2 h后用早餐，中午用低脂肪标准餐，试验期间禁烟酒和 其他药物。第1周期和第2周期2次给药间隔为14 d。
血样采集 受试志愿者服药前埋留置管直至服药后12 h，抽取空白血，并分别在服药后1，2，4，5，6，8，12，24，48，96，168 h和240 h共12个时间点，取静脉血 ，分离得血清，于-20℃贮存，待测。
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血样处理 血清样品0.2 mL, 加入内标溶液0.2 mL(每升含内标酮基布洛芬 50 mg)、蒸馏水1 mL, 并加入0.2 mL 1 mol.L-1盐酸酸化，以3 mL乙醚提取2次，合并提取液，30℃水浴氮气吹干，残留物以0.1 mL流动相溶解，10 μL进样作HPLC分析。
HPLC测定方法 Waters HPLC仪，包括510型恒流泵，486型紫外可变波长检 测器，U6K进样阀，配色谱数据处理工作站。3.9×300 mm色谱柱，填料为YWG C18， 流动相为甲醇：乙腈：水=11∶17∶65, (V/V/V) 流速为0.8 mL/min, 内标为酮基布洛芬，检 测波长为280 nm, 0.05 AUFS, 保留时间：奥沙普秦6.4 min, 酮基布洛芬3.2 min。样品分 离色谱图见图1。
奥沙普秦HPLC测定方法评价
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1 线性范围 取健康者空白血清0.2 mL, 分别加
入奥沙普秦溶液使其浓度为1, 5, 25, 50, 100和200 mg.L-1，按血样预处理后作HPLC分析。以测得主药与内标峰面 积的比值(Y)对奥沙普秦浓度(X)作线性回归，得标准曲线Y=1.060 X+0.0072 (r=0.9998)线 性范围为：1～200 mg.L-1。奥沙普秦最低检测限为5 ng; 最低检测浓度为250 μg .L-1。
2 方法回收率和精密度 取健康者空白血清0.2 mL数份，分别加入奥沙普秦溶液使其浓度 为5, 25, 100 mg.L-1，按血样预处理法处理后作HPLC分析，相对回收率分别为97.0 0%, 100.84%和101.15%。日内精密度在奥沙普秦浓度为5，25，100 mg.L-1，相对标 准差(RSD%)分别为2.47%, 1.67%与1.86%; 日间精密度相对标准差(RSD%)分别为2.24%, 1. 44%与1.76%。
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图1 样品分离色谱图A(内标)，B(奥沙普秦)
数据处理 用3P87药物动力学计算机软件处理健康者服药后的平均血 药浓度经时数据。并作为选择模型的依据，绘出药-时曲线。各个健康者的经时血药浓 度数据，按统计矩 方法计算AUC值，Cmax与Tmax以实测值表 示。
将服用胶囊和片剂的主要药物动力学数据，以方差分析检验是否存在统计学差异。同时 ，对AUC0-∞用双向单侧t检验评价生物等效性。
结 果
健康者交叉服用胶囊和片剂的平均血药浓度经时数据用于模型选择，经药物动力 学计算机软件处理，根据药-时数据处理模型选择的要求，选择具滞后吸收的一室 模型、权重系数 为1.C-2，符合使AIC为最小误差的SUM为最小和r为最大的原则。胶囊和片剂平均 血药浓度经时数据拟合图见图2。志愿者服药后的主要药物动力学参数见表1。其中 Cmax和Tmax为实测数据。AUC0-∞根据统计矩法求 得，T
由实测数据按血管外给药，具滞后吸收的单 室模型，权重系数为1.C-2，拟合求得。, 百拇医药
表1 健康者服药后的主要药物动力学参数(
±s, n=10)参数
片剂
胶囊
Cmax/mg.L-1
126±21
83±15b
Tmax/h
4±3
15±7b
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T
/h53±4
59±7a
AUC0-∞/mg.L-1.h-1
8201±949
7572±695a
相对生物利用度
93±13%
与片剂参数比较经t检验：aP>0.05，bP<0.0 5。
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表1数据经交叉试验方差分析表明：胶囊与片剂的平均AUC0-∞与T
差别无统计学意义(均P>0.05)。试验品的相对 生物利用度为93%±13%(±s, n=10)。并经双-单侧t检验表明P>0.05，两者之间具生物等效性。胶囊和片剂的Cmax, Tmax经方差分析表明，差别均具有显著意义(P<0.05), 胶囊的Cmax小于片剂，而Tmax则大于片剂。鉴于试验品为肠溶胶囊，而对照品为普通片，C max和Tmax的这种差异符合制剂原有性质。图2 胶囊与片剂平均血药浓度(mg.L-1)对数时间曲线
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讨 论
奥沙普秦HPLC分析方法已有多篇报道[2，3]，文献采用磷酸或醋酸盐缓 冲液，流动相由乙腈与水组成，乙腈含量分别为62%与45%。我们采用甲醇、乙腈与水组成三 元流动相，降低了乙腈的用量，并且避免了盐溶液对仪器可能造成的损害，降低了费用，方 法简便可行。
鉴于胶囊的相对生物利用度为(93±13)%, 且经双-单侧t检验表明胶囊 和片剂具有生物等效性，并且胶囊的Cmax小于片剂，Tmax大于片剂。因为试验品为肠溶胶囊，而对照品为普通片，Cmax和Tmax的这种差异符合制剂原有性质。奥沙普秦肠 溶胶囊拟在不影响其生物利用度的基础上，适当降低口服吸收速度，避免服药后过高的峰浓 度，以降低不良反应发生率。由于胶囊的达峰浓度(83±15) mg.L-1显著低于片 剂(126±21) mg.L-1, 临床应用中预期可避免服药后过高的峰浓度，降低不良反应 发生率。
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[1] Todd PA, Brogden RN. Oxaprozin: a preliminary review of i ts pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy[J] . Drugs 1986; 32: 291-312.
[2] McHugh SL, Kirkman SK, Knowles JA. Macro- and micromethods for high perfor m ance liquid chromatographic analysis of oxaprozin in plasma[J]. J Pharm Sci 19 80; 69: 794-6.
[3] Matlis R, Greenblatt DJ. Rapid high-performance liquid chromatographic an a lysis of oxaprozin, a non-steroidal anti-inflammatory agent[J]. J Chromatogr 1 984; 310: 445-9.
[收稿日期]1998-03-30
[接受日期]1998-10-19, 百拇医药