γ-刀治疗后病人的神经外科处理(附6例肿瘤组织电镜分析)
作者：黄 勤 曾白云 戴文伟 黄文辉 朱建坤
单位：广州医学院第二附属医院神经外科(510260)
关键词：放射外科手术；神经外科手术(学)
实用医学杂志990405 摘 要 目的：探讨γ-刀治疗后的病人再入神经外科行其他治疗的原因及方法。方法：γ-刀治疗后32例因病灶周围水肿加剧，脑积水明显增加，肿瘤体积增大，病灶出血引起蛛网膜下腔出血入神经外科。其中脑血管病(AVM)10例，鞍区肿瘤7例，胶质瘤8例，脑膜瘤或听神经瘤7例。结果：开颅手术14例，其他治疗18例，4例死亡，2例自动出院。4例死亡原因分别为胶质瘤γ-刀治疗后脑室内出血，胶质瘤γ-刀治疗后广泛水肿，家属拒绝手术治疗，小脑蚓部血管母细胞瘤γ-刀治疗2年后出血，左顶巨大AVM γ-刀治疗后半年出血。结论：选择病人行γ-刀治疗时，要根据病变以及诸多因素加以考虑。普遍认为血管增生效应和对细胞毒性作用是放射效应的两个重要方面。尽管不同病变对放射有各种反应，不同剂量对同一病变产生的反应也各异，但通常认为病理改变有以下几期：反应水肿期、缺血坏死期、吸收与瘢痕期。
, 百拇医药
放射外科治疗已作为颅内肿瘤与一些脑血管疾病治疗手段之一。但有关治疗适应证的选择，各家不一。因此，一些放射外科治疗后的病人往往又入神经外科再行其他方法治疗。1993年9月～1998年4月，我们收治γ-刀治疗后32例病人作神经外科治疗，其中有6例肿瘤组织用电镜观察其病理改变。现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 γ-刀治疗后住院病人32例，男21例，女11例，年龄12～65岁。其中脑血管病(AVM)10例，鞍区肿瘤7例，胶质瘤8例，脑膜瘤或听神经瘤7例。
1.2 治疗与结果 开颅手术14例，其他治疗18例。4例死亡，2例自动出院。4例死亡原因分别为胶质瘤γ-刀治疗后脑室内出血；胶质瘤γ-刀治疗后广泛水肿，家属拒绝手术治疗；后颅窝蚓部血管母细胞瘤γ-刀治疗2年后出血，左顶巨大AVM γ-刀治疗后半年出血。
2 典型病例
, 百拇医药
例1 女，34岁。因头痛3年，发作性四肢抽搐2次，CT与脑血管造影证实左顶AVM。γ-刀治疗后3年，磁共振显像(MRI)发现左顶病灶囊变4 cm×3 cm×3 cm，行囊腔置管安泵引流术。术后2个月囊肿未见消退再开颅行囊肿切除。病理报告为大量坏死血管，管腔大小不等，周围有炎症细胞浸润及肉芽组织和胶质细胞反应增生。
例2 女，35岁，因拟诊“垂体腺瘤”，γ-刀治疗。随后又因脑积水行V-P分流术，术后1个月头痛伴呕吐再行开颅手术。病理证实为颅咽管瘤。电镜观察瘤细胞表面部分转平滑，部分呈指状突起有丰富成熟的桥粒连接及中间连接，细胞浆内细胞器稀少，核膜光滑异染色质丰富，见明显核仁。间中少有深浓色细胞，胞质基质浓缩有多空泡变。
例3 女，12岁。因头痛2年，呕吐20天，MRI示脑室旁胶质瘤，γ-刀治疗7小时后头痛、呕吐剧烈，接着昏迷。对症处理，脑室外引流，引出血性脑脊液，后因呼吸差，双瞳孔散大，经抢救无效死亡。
, 百拇医药
3 讨论
目前国内应用γ-刀治疗各种颅内疾病已达万计病人。但由于社会因素、家属因素及医疗因素，普遍认为选择病人治疗适应证不一，造成γ-刀治疗的一些并发症，治疗效果不理想，甚至引起病人死亡。因而，不少病人γ-刀治疗后，有以下情况再入神经外科治疗：病灶周围水肿加剧，脑积水明显增加，肿瘤体积增大，病灶出血引起蛛网膜下腔出血。(1)病灶周围水肿加剧：γ-刀治疗后引起病灶周围水肿多见于颅内AVM。本组中9例均有颅内AVM。但据临床观察几乎每例γ-刀治疗后都发生，只不过严重程度不一而已，严重者必须脱水治疗。放疗后初期水肿多为细胞组织对射线的反应，后期颅内AVM中血管内壁增生坏死使颅内血流改变了平衡，静脉回流受阻。本组例1病理证实；(2)脑积水明显增加：此情况见脑室附近肿瘤，尤以松果体区肿瘤为多见。肿瘤与周围水肿加剧使导水管闭塞，脑积水明显增加。因此，此情况治疗前应做V-P分流，以免颅内压升高；(3)肿瘤体积增大：γ-刀治疗后肿瘤体积增大有两种情况，一为放疗前诊断不明，许多病人在治疗前无病理检查，因而凭临床症状和体征及影像学特征作出诊断，有时与实际不符。这样，肿瘤对射线不敏感，一年半载后肿瘤不但不缩小反而增大。本组1例，拟诊“垂体腺瘤”行γ-刀治疗1年后肿瘤增大，不得不再手术治疗，结果病理证实为颅咽管瘤，造釉细胞型。这也说明此肿瘤对放疗敏感性较低。二为肿瘤内出血引起肿瘤体积增大，本组1例垂体腺瘤，γ-刀治疗半年后，肿瘤明显增大引起视觉症状再次手术，术中见肿瘤囊内大量坏死组织与暗红色液，病理证实为垂体腺瘤。这可能因放射治疗引起肿瘤坏死出血导致肿瘤体积增大；(4)病灶出血引起蛛网膜下腔出血：此情况多见于脑室系统附近的肿瘤。本组1例脑室旁胶质瘤，γ-刀治疗后7小时，病人昏迷，行脑室穿刺引流，见血性脑脊液。证明病灶出血已流入脑室。
, 百拇医药
因此，我们认为选择病人进行γ-刀治疗时，要根据病变以及诸多因素加以考虑。(1)严格掌握选择直径在3 cm以下位置深的肿瘤；(2)浅表肿瘤，规劝家属，提倡手术治疗；(3)颅内肿瘤伴脑积水者，必须先行V-P分流术的原则；(4)鞍区肿瘤较大，有视觉症状者，优先考虑手术治疗；(5)胶质瘤γ-刀治疗要慎重，较大者与近脑室者不宜；(6)颅内AVM宜γ-刀治疗，但要告诫家属可能发生出血的意外。总体来讲，γ-刀治疗后发生各种情况的实际统计，远不只这些数字。因为γ-刀治疗时较集中，而治疗后发生问题却都分散在各地医院。
关于放射治疗引起的病理改变已有文献报道，但用电镜观察其改变报道不多[1]。γ-刀治疗引起的病理改变研究尤以颅内AVM为多[2]。许多学者以MRI观察治疗后不同时间变化。普遍认为血管效应和神经细胞改变是放射效应的两个重要方面。其中放射产生的血管效应是治疗颅内AVM的原理之一。Schneider等[2]用常规组织病理染色和平滑肌肌纤蛋白、Ⅷ因子和Ⅳ型胶原等免疫组化技术研究γ-刀治疗后血管闭塞的病理变化。早期损伤内皮细胞，随后内膜层增生。包括Ⅳ型胶原在内的细胞外基质，平滑肌细胞增生。最后细胞退化透明化。Spiegelmann等[1]用猫做不同放射剂量试验，6个月后发现毛细血管增生、罗森塔尔氏纤维形成。见脱髓鞘变化及不同程度水肿。尽管不同病变对放射有各种反应，而且不同剂量产生反应各异，但通常认为病理改变有以下几期：反应水肿期，缺血坏死期，吸收与瘢痕期[4，5]。(1)反应水肿期：据实验研究观察，早期见血脑屏障紊乱和神经细胞轻度变性。辐射直接的毒性作用造成细胞毒性水肿。血脑屏障的破坏产生血管源性水肿。随着血管损害的加重，内皮细胞肿胀，弹力层和平滑肌变性，管壁增厚，蛋白渗出；(2)缺血坏死期：管内蛋白沉积，内皮细胞皱缩，使管腔闭塞，细胞缺血产生缺血性坏死。同时肿瘤细胞因射线的毒性作用而坏死；(3)吸收与瘢痕期：坏死细胞周围淋巴细胞浸润，血管长入，组织吸收。空泡形成，逐渐闭合，大量胶原纤维形成瘢痕。
, 百拇医药
每种肿瘤在电镜下都有自己的特点，与其标本部位有关[5]。本组1例桥脑胶质瘤电镜下见坏死神经组织，已液化伴出血。未见完好的肿瘤组织，为缺血坏死期。另1例颅咽管瘤组织超薄切片电镜观察见细胞均为纤维母细胞或纤维细胞，有大量胶原纤维形成，证明为吸收与瘢痕期。本组1例颅咽管瘤，上皮样囊肿型，超薄切片组织电镜下见瘤细胞表面部分转平滑，部分呈指状突起并有丰富成熟的桥粒连接及中间连接，细胞浆内细胞器稀少、胞浆透亮，核膜光滑平整，异染色质丰富，可见明显核仁；另于上述细胞间少量深染浓缩的暗细胞，胞质中基质浓缩，有多量空泡变的肿胀线粒体，核浓染(异染色质浓集)，未见核仁，此外在少数亮细胞胞浆中可见小束中间丝。另1例垂体腺瘤在电镜下见瘤细胞小，表面不规则，无显著的细胞间连接，与纤维组织交界之间可见基底膜。瘤细胞内可见大量空泡及扩张的滑面内质网，空泡变的线粒体。大部分瘤细胞胞浆内致密核心有膜包的内分泌颗粒：一些细胞内颗粒较小，高密度，分散于胞质内，另一些细胞内颗粒较大，中等密度，量少，分布不均匀。这些表现说明肿瘤细胞仍有活性。
, http://www.100md.com 4 参考文献
1 Spiegelmann R,Friedman WA,Bova FJ,et al. LINAC radiosur-gery:an animal model. J Neurosurg,1993,78(4):638.
2 Schneider BF,Eberhard DA,Steiner LE. Histopathology of arteriovenous malformations after gamma knife radiosurgery. J Neurosurg,1997,87(3):352.
3 Yamamoto M,Ide M,Jimbo M,et al. Middle cerebral artery stenosis caused by relatively low-does irradiation with stereotactic radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations:case report. Neurosurgery,1997,41(2):474.
4 Kihlstrom L,Hindmarsh T,Lax I,et al. Radiosurgical lesions in the normal human brain 17 years after gamma knife capsulotomy. Neurosurgery,1997,41(2):396.
5 Thompson BG,Coffey RJ,Flickinger JC，et al. Stereotactic radiosurgery of small intracranial tumors:neuropathological correlation in three patients. Surg Neurol,1990,33:96., 百拇医药
单位：广州医学院第二附属医院神经外科(510260)
关键词：放射外科手术；神经外科手术(学)
实用医学杂志990405 摘 要 目的：探讨γ-刀治疗后的病人再入神经外科行其他治疗的原因及方法。方法：γ-刀治疗后32例因病灶周围水肿加剧，脑积水明显增加，肿瘤体积增大，病灶出血引起蛛网膜下腔出血入神经外科。其中脑血管病(AVM)10例，鞍区肿瘤7例，胶质瘤8例，脑膜瘤或听神经瘤7例。结果：开颅手术14例，其他治疗18例，4例死亡，2例自动出院。4例死亡原因分别为胶质瘤γ-刀治疗后脑室内出血，胶质瘤γ-刀治疗后广泛水肿，家属拒绝手术治疗，小脑蚓部血管母细胞瘤γ-刀治疗2年后出血，左顶巨大AVM γ-刀治疗后半年出血。结论：选择病人行γ-刀治疗时，要根据病变以及诸多因素加以考虑。普遍认为血管增生效应和对细胞毒性作用是放射效应的两个重要方面。尽管不同病变对放射有各种反应，不同剂量对同一病变产生的反应也各异，但通常认为病理改变有以下几期：反应水肿期、缺血坏死期、吸收与瘢痕期。
, 百拇医药
放射外科治疗已作为颅内肿瘤与一些脑血管疾病治疗手段之一。但有关治疗适应证的选择，各家不一。因此，一些放射外科治疗后的病人往往又入神经外科再行其他方法治疗。1993年9月～1998年4月，我们收治γ-刀治疗后32例病人作神经外科治疗，其中有6例肿瘤组织用电镜观察其病理改变。现报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 γ-刀治疗后住院病人32例，男21例，女11例，年龄12～65岁。其中脑血管病(AVM)10例，鞍区肿瘤7例，胶质瘤8例，脑膜瘤或听神经瘤7例。
1.2 治疗与结果 开颅手术14例，其他治疗18例。4例死亡，2例自动出院。4例死亡原因分别为胶质瘤γ-刀治疗后脑室内出血；胶质瘤γ-刀治疗后广泛水肿，家属拒绝手术治疗；后颅窝蚓部血管母细胞瘤γ-刀治疗2年后出血，左顶巨大AVM γ-刀治疗后半年出血。
2 典型病例
, 百拇医药
例1 女，34岁。因头痛3年，发作性四肢抽搐2次，CT与脑血管造影证实左顶AVM。γ-刀治疗后3年，磁共振显像(MRI)发现左顶病灶囊变4 cm×3 cm×3 cm，行囊腔置管安泵引流术。术后2个月囊肿未见消退再开颅行囊肿切除。病理报告为大量坏死血管，管腔大小不等，周围有炎症细胞浸润及肉芽组织和胶质细胞反应增生。
例2 女，35岁，因拟诊“垂体腺瘤”，γ-刀治疗。随后又因脑积水行V-P分流术，术后1个月头痛伴呕吐再行开颅手术。病理证实为颅咽管瘤。电镜观察瘤细胞表面部分转平滑，部分呈指状突起有丰富成熟的桥粒连接及中间连接，细胞浆内细胞器稀少，核膜光滑异染色质丰富，见明显核仁。间中少有深浓色细胞，胞质基质浓缩有多空泡变。
例3 女，12岁。因头痛2年，呕吐20天，MRI示脑室旁胶质瘤，γ-刀治疗7小时后头痛、呕吐剧烈，接着昏迷。对症处理，脑室外引流，引出血性脑脊液，后因呼吸差，双瞳孔散大，经抢救无效死亡。
, 百拇医药
3 讨论
目前国内应用γ-刀治疗各种颅内疾病已达万计病人。但由于社会因素、家属因素及医疗因素，普遍认为选择病人治疗适应证不一，造成γ-刀治疗的一些并发症，治疗效果不理想，甚至引起病人死亡。因而，不少病人γ-刀治疗后，有以下情况再入神经外科治疗：病灶周围水肿加剧，脑积水明显增加，肿瘤体积增大，病灶出血引起蛛网膜下腔出血。(1)病灶周围水肿加剧：γ-刀治疗后引起病灶周围水肿多见于颅内AVM。本组中9例均有颅内AVM。但据临床观察几乎每例γ-刀治疗后都发生，只不过严重程度不一而已，严重者必须脱水治疗。放疗后初期水肿多为细胞组织对射线的反应，后期颅内AVM中血管内壁增生坏死使颅内血流改变了平衡，静脉回流受阻。本组例1病理证实；(2)脑积水明显增加：此情况见脑室附近肿瘤，尤以松果体区肿瘤为多见。肿瘤与周围水肿加剧使导水管闭塞，脑积水明显增加。因此，此情况治疗前应做V-P分流，以免颅内压升高；(3)肿瘤体积增大：γ-刀治疗后肿瘤体积增大有两种情况，一为放疗前诊断不明，许多病人在治疗前无病理检查，因而凭临床症状和体征及影像学特征作出诊断，有时与实际不符。这样，肿瘤对射线不敏感，一年半载后肿瘤不但不缩小反而增大。本组1例，拟诊“垂体腺瘤”行γ-刀治疗1年后肿瘤增大，不得不再手术治疗，结果病理证实为颅咽管瘤，造釉细胞型。这也说明此肿瘤对放疗敏感性较低。二为肿瘤内出血引起肿瘤体积增大，本组1例垂体腺瘤，γ-刀治疗半年后，肿瘤明显增大引起视觉症状再次手术，术中见肿瘤囊内大量坏死组织与暗红色液，病理证实为垂体腺瘤。这可能因放射治疗引起肿瘤坏死出血导致肿瘤体积增大；(4)病灶出血引起蛛网膜下腔出血：此情况多见于脑室系统附近的肿瘤。本组1例脑室旁胶质瘤，γ-刀治疗后7小时，病人昏迷，行脑室穿刺引流，见血性脑脊液。证明病灶出血已流入脑室。
, 百拇医药
因此，我们认为选择病人进行γ-刀治疗时，要根据病变以及诸多因素加以考虑。(1)严格掌握选择直径在3 cm以下位置深的肿瘤；(2)浅表肿瘤，规劝家属，提倡手术治疗；(3)颅内肿瘤伴脑积水者，必须先行V-P分流术的原则；(4)鞍区肿瘤较大，有视觉症状者，优先考虑手术治疗；(5)胶质瘤γ-刀治疗要慎重，较大者与近脑室者不宜；(6)颅内AVM宜γ-刀治疗，但要告诫家属可能发生出血的意外。总体来讲，γ-刀治疗后发生各种情况的实际统计，远不只这些数字。因为γ-刀治疗时较集中，而治疗后发生问题却都分散在各地医院。
关于放射治疗引起的病理改变已有文献报道，但用电镜观察其改变报道不多[1]。γ-刀治疗引起的病理改变研究尤以颅内AVM为多[2]。许多学者以MRI观察治疗后不同时间变化。普遍认为血管效应和神经细胞改变是放射效应的两个重要方面。其中放射产生的血管效应是治疗颅内AVM的原理之一。Schneider等[2]用常规组织病理染色和平滑肌肌纤蛋白、Ⅷ因子和Ⅳ型胶原等免疫组化技术研究γ-刀治疗后血管闭塞的病理变化。早期损伤内皮细胞，随后内膜层增生。包括Ⅳ型胶原在内的细胞外基质，平滑肌细胞增生。最后细胞退化透明化。Spiegelmann等[1]用猫做不同放射剂量试验，6个月后发现毛细血管增生、罗森塔尔氏纤维形成。见脱髓鞘变化及不同程度水肿。尽管不同病变对放射有各种反应，而且不同剂量产生反应各异，但通常认为病理改变有以下几期：反应水肿期，缺血坏死期，吸收与瘢痕期[4，5]。(1)反应水肿期：据实验研究观察，早期见血脑屏障紊乱和神经细胞轻度变性。辐射直接的毒性作用造成细胞毒性水肿。血脑屏障的破坏产生血管源性水肿。随着血管损害的加重，内皮细胞肿胀，弹力层和平滑肌变性，管壁增厚，蛋白渗出；(2)缺血坏死期：管内蛋白沉积，内皮细胞皱缩，使管腔闭塞，细胞缺血产生缺血性坏死。同时肿瘤细胞因射线的毒性作用而坏死；(3)吸收与瘢痕期：坏死细胞周围淋巴细胞浸润，血管长入，组织吸收。空泡形成，逐渐闭合，大量胶原纤维形成瘢痕。
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每种肿瘤在电镜下都有自己的特点，与其标本部位有关[5]。本组1例桥脑胶质瘤电镜下见坏死神经组织，已液化伴出血。未见完好的肿瘤组织，为缺血坏死期。另1例颅咽管瘤组织超薄切片电镜观察见细胞均为纤维母细胞或纤维细胞，有大量胶原纤维形成，证明为吸收与瘢痕期。本组1例颅咽管瘤，上皮样囊肿型，超薄切片组织电镜下见瘤细胞表面部分转平滑，部分呈指状突起并有丰富成熟的桥粒连接及中间连接，细胞浆内细胞器稀少、胞浆透亮，核膜光滑平整，异染色质丰富，可见明显核仁；另于上述细胞间少量深染浓缩的暗细胞，胞质中基质浓缩，有多量空泡变的肿胀线粒体，核浓染(异染色质浓集)，未见核仁，此外在少数亮细胞胞浆中可见小束中间丝。另1例垂体腺瘤在电镜下见瘤细胞小，表面不规则，无显著的细胞间连接，与纤维组织交界之间可见基底膜。瘤细胞内可见大量空泡及扩张的滑面内质网，空泡变的线粒体。大部分瘤细胞胞浆内致密核心有膜包的内分泌颗粒：一些细胞内颗粒较小，高密度，分散于胞质内，另一些细胞内颗粒较大，中等密度，量少，分布不均匀。这些表现说明肿瘤细胞仍有活性。
, http://www.100md.com 4 参考文献
1 Spiegelmann R,Friedman WA,Bova FJ,et al. LINAC radiosur-gery:an animal model. J Neurosurg,1993,78(4):638.
2 Schneider BF,Eberhard DA,Steiner LE. Histopathology of arteriovenous malformations after gamma knife radiosurgery. J Neurosurg,1997,87(3):352.
3 Yamamoto M,Ide M,Jimbo M,et al. Middle cerebral artery stenosis caused by relatively low-does irradiation with stereotactic radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations:case report. Neurosurgery,1997,41(2):474.
4 Kihlstrom L,Hindmarsh T,Lax I,et al. Radiosurgical lesions in the normal human brain 17 years after gamma knife capsulotomy. Neurosurgery,1997,41(2):396.
5 Thompson BG,Coffey RJ,Flickinger JC，et al. Stereotactic radiosurgery of small intracranial tumors:neuropathological correlation in three patients. Surg Neurol,1990,33:96., 百拇医药