MK-801和Nimodipine对感染性脑水肿的影响
作者：陈立华 杨于嘉 袁贤瑞 刘运生 曹美鸿 陈 翔 陶永光
单位：陈立华 袁贤瑞 刘运生 曹美鸿 湖南医科大学湘雅医院神经外科(长沙 410008)；杨于嘉 陈 翔 陶永光 儿科研究室
关键词：百日咳毒素类；脑水肿；尼莫地平
中国病理生理杂志990207 摘 要 目的和方法：观察百日咳菌液诱导的感染性脑水肿不同时间大鼠脑含水量和伊文思兰(EB)含量的变化，以及MK-801预处理和尼莫地平(nimodipine)对感染性脑水肿脑含水量和EB含量的影响。结果：感染性脑水肿在注菌后30min，脑含水量和EB含量已明显升高，应用MK-801预处理或nimodipine治疗后，脑组织含水量和EB含量显著降低，脑水肿明显减轻。
The effect of nimodipine and MK-801 on brain edema induced
, 百拇医药
by injection of Pertusis Bacilli in rats
CHEN Li-Hua,YANG Yu-Jia,YUAN Xiang-Rui，LIU Yun-Sheng,CAO Mei-Hong, CHEN Xiang,TAO Yong-Guang
Department of Neurosurgery,Xiang Ya Hospital,Hunan Medical University,Changsha(410008)
Abstract AIM and METHODS:TO study the changes of brain water content and Evan blues (EB)in 82 SD rats.MK-801(0.5 mg.kg-1.d-1 in total of 2 injections) was given at 24 and 48 hours before the injection of Pertussis Bacilli(PB).Nimodipine(Nim) was also employed to show its effect on the brain edema induced by PB.RESULTS:The brain water content and EB content increased significantly after injection of PB(P<0.05), and that there was close relationship between water content and EB content. Nimodipine and MK-801 could significantly reduce brain water and EB content, and brain edema was also attenuated.Nimodipine and MK-801 have the protective effect on brain edema induced by PB.
, 百拇医药
MeSH Pertussis toxins; Brain edema;Nimodipine
MK-801是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竟争性拮抗剂，最早作为抗癫痫和抗焦虑药，80年代发现其具有抗脑损伤和脑水肿作用，其作用与特异性阻断NMDA受体离子通道内部的结合位点、进而阻断钙离子内流有关[1]，关于MK-801对感染性脑水肿的作用尚未见有文献报道；将尼莫地平(nimodipine)应用于感染性脑水肿及其作用机制的研究，文献很少有报道。为此，本研究采用感染性脑水肿模型，研究MK-801和特异性L-型钙离子通道阻断剂nimodipine对感染性脑水肿脑含水量和EB含量的影响，旨在为临床治疗提供实验和理论依据。
材料与方法
1.动物分组：健康SD大鼠(符合国家二级动物标准)共82只，雌雄不分，随机分为4组，即(1)生理盐水对照(NS)组，19只；(2)百日咳菌液(PB)组(百日咳菌液由北京生物制品研究所提供的灭活菌液)，25只；(3)Nimodipine治疗(Nim)组，20只；(4)MK-801预处理(MK-801)组，18只。各组又分为30min、4h和24h3个时间亚组。
, http://www.100md.com
2.感染性脑水肿模型复制：经左颈内动脉于30s内匀速注入百日咳菌液0.2mL/kg(含菌量108亿/L)。注菌后5min内向腹腔内注入nimodipine (Nim治疗组，0.25mg/kg体重)，24h nimodipine治疗组每8h重复注射1次相同剂量；MK-801预处理组于实验前48 h和24h向腹腔内注入MK-801(0.5mg/kg，共2次)，预处理后再进行实验。盐水组同菌液组操作一样，在同样时间内注射等体积的生理盐水。注菌或注生理盐水后10min内从舌下静脉注入2%的伊文思兰(0.2mL/100g体重)。
3.脑组织水份含量及伊文思兰含量测定：各组动物观察至规定时间后断头处死，迅速取脑，去除皮质表面的软脑膜及凝血块，取左侧大脑半球后1/3全层脑组织标本(约0.1～0.2g，包括灰质和白质)，采用干湿法测定脑组织含水量。取大鼠左大脑半球前1/3全层脑组织，称重后置入存有3 mL甲酰胺的试管中，37℃水浴48h后用722光栅分光光度计进行比色，波长为632nm，蒸馏水作空白比色，测定其光密度值，根据标准曲线，计算出EB的含量。
, 百拇医药
4.脑组织电镜检查：盐水组或菌液组SD大鼠观察至规定时间后，采用多聚甲醛-戊二醛固定液从左颈总动脉活体灌注固定30min，断头开颅取脑置于上述固定液中，4℃冰箱保存过夜，常规脱水包埋制片，经H6000型电镜观察。
5.数据处理：本文测定值用均数±标准差(
±s)来表示，相同时间亚组的多个均数比较采用方差分析，显著性检验水准α＝0.05；脑水份含量和EB之间的关系采用直线回归相关分析。全部资料用SPSS软件在计算机上分析。
结 果
各个时间组感染性脑水肿脑组织含水量与EB含量的均数、标准差、方差分析及其相关分析结果见下表。各个时间菌液组(PB)脑组织含水量明显高于盐水对照组相应侧脑组织含水量(P<0.05)；菌液组EB含量明显高于盐水对照组相应侧EB含量(P<0.05)，尤以4h菌液组最明显，差异有高度的显著性(P<0.01)。应用nimodipine治疗后注菌侧脑组织含水量和EB含量明显低于百日咳菌液组脑组织含水量和EB含量(P<0.05)，以4h治疗组疗效最佳。MK-801预处理组脑组织含水量与EB含量在30min时间组无明显改变，在4和24h组则明显降低(P<0.05)。菌液组各时间亚组脑组织含水量与EB的含量呈高度正相关(r>0.90，P<0.05)。
, 百拇医药
表1 不同时间大鼠感染性脑水肿EB和脑含水量(BWC)及其相关系数
Tab 1 The changes of EB and BWC in the brain edema induced by injection of PB,and relationship between EB and BWC
n
BWC(%)
EB(μg/g ww)
r(P)
30 min
NS
5
, http://www.100md.com 78.60±0.40
1.30±0.30
0.87(P<0.05)
PB
5
80.35±0.51△
2.62±0.63△
0.98(P<0.01)
Nim
5
79.04±0.35*
, 百拇医药
1.73±0.16*
0.95(P<0.01)
MK-801
5
79.97±0.65△
2.04±0.46△
0.97(P<0.01)
4 h
NS
8
78.91±0.21
, 百拇医药
1.63±0.32
0.98(P<0.01)
PB
10
82.09±1.74△△
4.65±1.55△△
0.97(P<0.01)
Nim
8
78.93±0.68*
1.72±0.61**
, http://www.100md.com
0.96(P<0.01)
MK-801
6
79.02±0.45*
2.30±0.38*
0.75(P<0.05)
24 h
NS
6
78.61±0.20
1.46±0.36
0.99(P<0.01)
, 百拇医药
PB
10
81.06±1.06△
2.70±0.78△
0.91(P<0.01)
Nim
7
78.76±0.51*
1.74±0.52*
0.66(P>0.05)
MK-801
, http://www.100md.com
7
79.17±0.69*
1.84±0.67*
0.54(P>0.05)
*P<0.05，**P<0.01，vs PB group；△P<0.05，△△P<0.01，vs NS group；BWC＝brain water content;EB＝Evan blues；PB＝Pertussis Bacilli
电镜检查结果表明：4 h菌液组内皮细胞明显肿胀，脑血管周围间隙增宽，胶质细胞足突明显肿胀；胞浆结构模糊，线粒体水肿，细胞器胀肿。24 h菌液组除上述改变外，主要表现为神经细胞核浓聚固缩，出现“暗黑细胞”，说明24 h菌液组发生神经元迟发性坏死。
, 百拇医药
讨 论
一、Nimodipine对感染性脑水肿的影响：
本组实验采用甲酰胺来测定EB的含量，以此来反映血脑屏障(BBB)的破坏程度。注菌后30min、4h和24h菌液组注菌测脑组织EB含量均明显高于生理盐水对照组，有显著性差异(P<0.05)，见表。说明感染性脑水肿30min即已发生BBB破坏，引起BBB通透性明显增高，EB含量升高，即发生了血管源性脑水肿。菌液组脑组织含水量与EB的含量之间具有高度的正相关(r>0.9，P<0.001)，脑组织水份含量随EB含量的增加而增加。24h菌液组EB的含量较4 h组有所下降，可能与EB随脑水肿液的廓清有关，即EB只能反映早期BBB损伤的严重程度。
Nimodipine是一种选择性较强的二氢吡啶类有机钙拮抗剂，易于透过BBB，一方面选择性作用于脑血管，对脑血管具有选择性扩张作用，解除脑血管痉孪、改善脑微循环和保护BBB；另一方面，nimodipine特异性阻断神经细胞膜上L-型钙离子通道，恢复Ca2+-ATP酶的活性，减轻脑损伤时Ca2+内流，从而减轻脑水肿[2]。Hogan等[3]用放射自显影方法观察到，大鼠脑缺血后5 min，在缺血最严重的尾状核区域出现nimodipine浓集，此时尚未造成血脑屏障破坏；而在梗塞灶周围区内，至缺血后4h才见到nimodipine与受体结合增加。因而推测超早期损伤区nimodipine的增加是nimodipine能够迅速与损伤灶神经元细胞膜上激活的钙离子通道结合，这也支持本组应用nimodipine治疗感染性脑水肿在30min时间组即已产生明显的效果。有实验报道nimodipine对缺血性脑损伤有肯定的治疗作用，但对感染性脑损伤的作用，目前尚未见有报道。Harris等[4]认为nimodipine增加脑血流量(CBF)的同时也增加受损区的液体和蛋白质外渗，加重脑水肿；而Hadley等[5]则在狒狒的脑损伤实验中观察了nimodipine对BBB的影响，结果发现BBB通透性无明显增加。
, 百拇医药
二、MK-801对脑水肿的影响：
NMDA是一种受体-离子复合物，谷氨酸作用于细胞膜上的NMDA受体，其通道开放所引起的钙内流不受电压依赖性的影响，通道开放后细胞膜对Ca2+、Na+的通透性增加，促使Ca2+、Na+内流，最终引起细胞内Ca2+浓度升高，从而引起细胞毒性脑水肿。NMDA受体介导引起的脑水肿主要为迟发性神经细胞内Ca2+、Na+增加。MK-801是NMDA受体非竟争性拮抗剂，它阻断NMDA受体介导的迟发性Ca2+内流，从而可预防和减轻迟发性脑水肿的发生。本研究发现30min MK-801预处理组感染性脑水肿脑组织水份含量和EB含量均无明显下降，而4h和24h MK-801预处理组脑组织水份含量和EB的含量则明显下降，说明MK-801预处理后，它能阻断NMDA受体介导的迟发性Ca2+内流，显著降低注菌后脑组织水含量和EB含量，对于迟发性脑水肿有防治作用。即MK-801预处理对大鼠百日咳菌液所致的感染性脑水肿有减轻脑水肿的作用。
, 百拇医药
L-型钙离子通道阻滞剂(如nimodipine)不能抑制NMDA受体介导的Ca2+内流，对于NMDA等这类受体依赖性钙通道引起的Ca2+内流无能为力。有研究报道表明，MK-801对缺血性脑损伤有预防或减轻脑损伤作用，预先给大鼠注射MK-801可以预防脑缺血所造成的脑损伤，对已缺血的脑组织亦能不同程度地减轻脑损伤[6]，但MK-801对于早期因BBB通透性增高而引起的血管源性脑水肿无治疗作用。如果将L-型钙离子通道阻滞剂(如nimodipine)与NMDA受体拮抗剂联合应用，可从不同的环节阻断细胞外Ca2+内流，相信将会取得更好的疗效。
*国家自然科学基金资助 (No.39470233)
参考文献
1 Gill R,Foster L,Woodruff GN,et al.Systemic administration of MK-801 protects against ischemia induced hippocampal neurodegeneration in the gerbil.J Neurosci,1987，7:3343.
, 百拇医药
2 陈立华，曹美鸿，马建荣，等.冷冻伤性脑水肿钙-ATP酶活性与脑水肿的关系.中华创伤杂志，1997，13：158.
3 Hogan M,Gjedde A,Hakim AM.Nimodipine binding in focal cerebral ischemia. Stroke,1990，21(S-IV):78.
4 Harris RJ,Branston NM, Symon L, et al. The effects of a calcium antagonist,nimodipine,upon physiological responses of the cerebral vasculature and its possible influence upon focal cerebral ischemia.Stroke,1982，13:759.
5 Hadley HN,Spetzler RF,Fifield MS,et al.The effect of nimodipine on intracranial pressure.J Neurosurg,1987，67:387.
6 Yang GY,Chan PH,Chen SF,et al.Reduction of vasogenic edema and infarction by MK-801 in rats after temporary focal cerebral ischemia. Neurosurgery,1994，34:339.
收稿日期：1996年11月29日
修稿日期：1997年10月25日, 百拇医药
单位：陈立华 袁贤瑞 刘运生 曹美鸿 湖南医科大学湘雅医院神经外科(长沙 410008)；杨于嘉 陈 翔 陶永光 儿科研究室
关键词：百日咳毒素类；脑水肿；尼莫地平
中国病理生理杂志990207 摘 要 目的和方法：观察百日咳菌液诱导的感染性脑水肿不同时间大鼠脑含水量和伊文思兰(EB)含量的变化，以及MK-801预处理和尼莫地平(nimodipine)对感染性脑水肿脑含水量和EB含量的影响。结果：感染性脑水肿在注菌后30min，脑含水量和EB含量已明显升高，应用MK-801预处理或nimodipine治疗后，脑组织含水量和EB含量显著降低，脑水肿明显减轻。
The effect of nimodipine and MK-801 on brain edema induced
, 百拇医药
by injection of Pertusis Bacilli in rats
CHEN Li-Hua,YANG Yu-Jia,YUAN Xiang-Rui，LIU Yun-Sheng,CAO Mei-Hong, CHEN Xiang,TAO Yong-Guang
Department of Neurosurgery,Xiang Ya Hospital,Hunan Medical University,Changsha(410008)
Abstract AIM and METHODS:TO study the changes of brain water content and Evan blues (EB)in 82 SD rats.MK-801(0.5 mg.kg-1.d-1 in total of 2 injections) was given at 24 and 48 hours before the injection of Pertussis Bacilli(PB).Nimodipine(Nim) was also employed to show its effect on the brain edema induced by PB.RESULTS:The brain water content and EB content increased significantly after injection of PB(P<0.05), and that there was close relationship between water content and EB content. Nimodipine and MK-801 could significantly reduce brain water and EB content, and brain edema was also attenuated.Nimodipine and MK-801 have the protective effect on brain edema induced by PB.
, 百拇医药
MeSH Pertussis toxins; Brain edema;Nimodipine
MK-801是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竟争性拮抗剂，最早作为抗癫痫和抗焦虑药，80年代发现其具有抗脑损伤和脑水肿作用，其作用与特异性阻断NMDA受体离子通道内部的结合位点、进而阻断钙离子内流有关[1]，关于MK-801对感染性脑水肿的作用尚未见有文献报道；将尼莫地平(nimodipine)应用于感染性脑水肿及其作用机制的研究，文献很少有报道。为此，本研究采用感染性脑水肿模型，研究MK-801和特异性L-型钙离子通道阻断剂nimodipine对感染性脑水肿脑含水量和EB含量的影响，旨在为临床治疗提供实验和理论依据。
材料与方法
1.动物分组：健康SD大鼠(符合国家二级动物标准)共82只，雌雄不分，随机分为4组，即(1)生理盐水对照(NS)组，19只；(2)百日咳菌液(PB)组(百日咳菌液由北京生物制品研究所提供的灭活菌液)，25只；(3)Nimodipine治疗(Nim)组，20只；(4)MK-801预处理(MK-801)组，18只。各组又分为30min、4h和24h3个时间亚组。
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2.感染性脑水肿模型复制：经左颈内动脉于30s内匀速注入百日咳菌液0.2mL/kg(含菌量108亿/L)。注菌后5min内向腹腔内注入nimodipine (Nim治疗组，0.25mg/kg体重)，24h nimodipine治疗组每8h重复注射1次相同剂量；MK-801预处理组于实验前48 h和24h向腹腔内注入MK-801(0.5mg/kg，共2次)，预处理后再进行实验。盐水组同菌液组操作一样，在同样时间内注射等体积的生理盐水。注菌或注生理盐水后10min内从舌下静脉注入2%的伊文思兰(0.2mL/100g体重)。
3.脑组织水份含量及伊文思兰含量测定：各组动物观察至规定时间后断头处死，迅速取脑，去除皮质表面的软脑膜及凝血块，取左侧大脑半球后1/3全层脑组织标本(约0.1～0.2g，包括灰质和白质)，采用干湿法测定脑组织含水量。取大鼠左大脑半球前1/3全层脑组织，称重后置入存有3 mL甲酰胺的试管中，37℃水浴48h后用722光栅分光光度计进行比色，波长为632nm，蒸馏水作空白比色，测定其光密度值，根据标准曲线，计算出EB的含量。
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4.脑组织电镜检查：盐水组或菌液组SD大鼠观察至规定时间后，采用多聚甲醛-戊二醛固定液从左颈总动脉活体灌注固定30min，断头开颅取脑置于上述固定液中，4℃冰箱保存过夜，常规脱水包埋制片，经H6000型电镜观察。
5.数据处理：本文测定值用均数±标准差(
±s)来表示，相同时间亚组的多个均数比较采用方差分析，显著性检验水准α＝0.05；脑水份含量和EB之间的关系采用直线回归相关分析。全部资料用SPSS软件在计算机上分析。结 果
各个时间组感染性脑水肿脑组织含水量与EB含量的均数、标准差、方差分析及其相关分析结果见下表。各个时间菌液组(PB)脑组织含水量明显高于盐水对照组相应侧脑组织含水量(P<0.05)；菌液组EB含量明显高于盐水对照组相应侧EB含量(P<0.05)，尤以4h菌液组最明显，差异有高度的显著性(P<0.01)。应用nimodipine治疗后注菌侧脑组织含水量和EB含量明显低于百日咳菌液组脑组织含水量和EB含量(P<0.05)，以4h治疗组疗效最佳。MK-801预处理组脑组织含水量与EB含量在30min时间组无明显改变，在4和24h组则明显降低(P<0.05)。菌液组各时间亚组脑组织含水量与EB的含量呈高度正相关(r>0.90，P<0.05)。
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表1 不同时间大鼠感染性脑水肿EB和脑含水量(BWC)及其相关系数
Tab 1 The changes of EB and BWC in the brain edema induced by injection of PB,and relationship between EB and BWC
n
BWC(%)
EB(μg/g ww)
r(P)
30 min
NS
5
, http://www.100md.com 78.60±0.40
1.30±0.30
0.87(P<0.05)
PB
5
80.35±0.51△
2.62±0.63△
0.98(P<0.01)
Nim
5
79.04±0.35*
, 百拇医药
1.73±0.16*
0.95(P<0.01)
MK-801
5
79.97±0.65△
2.04±0.46△
0.97(P<0.01)
4 h
NS
8
78.91±0.21
, 百拇医药
1.63±0.32
0.98(P<0.01)
PB
10
82.09±1.74△△
4.65±1.55△△
0.97(P<0.01)
Nim
8
78.93±0.68*
1.72±0.61**
, http://www.100md.com
0.96(P<0.01)
MK-801
6
79.02±0.45*
2.30±0.38*
0.75(P<0.05)
24 h
NS
6
78.61±0.20
1.46±0.36
0.99(P<0.01)
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PB
10
81.06±1.06△
2.70±0.78△
0.91(P<0.01)
Nim
7
78.76±0.51*
1.74±0.52*
0.66(P>0.05)
MK-801
, http://www.100md.com
7
79.17±0.69*
1.84±0.67*
0.54(P>0.05)
*P<0.05，**P<0.01，vs PB group；△P<0.05，△△P<0.01，vs NS group；BWC＝brain water content;EB＝Evan blues；PB＝Pertussis Bacilli
电镜检查结果表明：4 h菌液组内皮细胞明显肿胀，脑血管周围间隙增宽，胶质细胞足突明显肿胀；胞浆结构模糊，线粒体水肿，细胞器胀肿。24 h菌液组除上述改变外，主要表现为神经细胞核浓聚固缩，出现“暗黑细胞”，说明24 h菌液组发生神经元迟发性坏死。
, 百拇医药
讨 论
一、Nimodipine对感染性脑水肿的影响：
本组实验采用甲酰胺来测定EB的含量，以此来反映血脑屏障(BBB)的破坏程度。注菌后30min、4h和24h菌液组注菌测脑组织EB含量均明显高于生理盐水对照组，有显著性差异(P<0.05)，见表。说明感染性脑水肿30min即已发生BBB破坏，引起BBB通透性明显增高，EB含量升高，即发生了血管源性脑水肿。菌液组脑组织含水量与EB的含量之间具有高度的正相关(r>0.9，P<0.001)，脑组织水份含量随EB含量的增加而增加。24h菌液组EB的含量较4 h组有所下降，可能与EB随脑水肿液的廓清有关，即EB只能反映早期BBB损伤的严重程度。
Nimodipine是一种选择性较强的二氢吡啶类有机钙拮抗剂，易于透过BBB，一方面选择性作用于脑血管，对脑血管具有选择性扩张作用，解除脑血管痉孪、改善脑微循环和保护BBB；另一方面，nimodipine特异性阻断神经细胞膜上L-型钙离子通道，恢复Ca2+-ATP酶的活性，减轻脑损伤时Ca2+内流，从而减轻脑水肿[2]。Hogan等[3]用放射自显影方法观察到，大鼠脑缺血后5 min，在缺血最严重的尾状核区域出现nimodipine浓集，此时尚未造成血脑屏障破坏；而在梗塞灶周围区内，至缺血后4h才见到nimodipine与受体结合增加。因而推测超早期损伤区nimodipine的增加是nimodipine能够迅速与损伤灶神经元细胞膜上激活的钙离子通道结合，这也支持本组应用nimodipine治疗感染性脑水肿在30min时间组即已产生明显的效果。有实验报道nimodipine对缺血性脑损伤有肯定的治疗作用，但对感染性脑损伤的作用，目前尚未见有报道。Harris等[4]认为nimodipine增加脑血流量(CBF)的同时也增加受损区的液体和蛋白质外渗，加重脑水肿；而Hadley等[5]则在狒狒的脑损伤实验中观察了nimodipine对BBB的影响，结果发现BBB通透性无明显增加。
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二、MK-801对脑水肿的影响：
NMDA是一种受体-离子复合物，谷氨酸作用于细胞膜上的NMDA受体，其通道开放所引起的钙内流不受电压依赖性的影响，通道开放后细胞膜对Ca2+、Na+的通透性增加，促使Ca2+、Na+内流，最终引起细胞内Ca2+浓度升高，从而引起细胞毒性脑水肿。NMDA受体介导引起的脑水肿主要为迟发性神经细胞内Ca2+、Na+增加。MK-801是NMDA受体非竟争性拮抗剂，它阻断NMDA受体介导的迟发性Ca2+内流，从而可预防和减轻迟发性脑水肿的发生。本研究发现30min MK-801预处理组感染性脑水肿脑组织水份含量和EB含量均无明显下降，而4h和24h MK-801预处理组脑组织水份含量和EB的含量则明显下降，说明MK-801预处理后，它能阻断NMDA受体介导的迟发性Ca2+内流，显著降低注菌后脑组织水含量和EB含量，对于迟发性脑水肿有防治作用。即MK-801预处理对大鼠百日咳菌液所致的感染性脑水肿有减轻脑水肿的作用。
, 百拇医药
L-型钙离子通道阻滞剂(如nimodipine)不能抑制NMDA受体介导的Ca2+内流，对于NMDA等这类受体依赖性钙通道引起的Ca2+内流无能为力。有研究报道表明，MK-801对缺血性脑损伤有预防或减轻脑损伤作用，预先给大鼠注射MK-801可以预防脑缺血所造成的脑损伤，对已缺血的脑组织亦能不同程度地减轻脑损伤[6]，但MK-801对于早期因BBB通透性增高而引起的血管源性脑水肿无治疗作用。如果将L-型钙离子通道阻滞剂(如nimodipine)与NMDA受体拮抗剂联合应用，可从不同的环节阻断细胞外Ca2+内流，相信将会取得更好的疗效。
*国家自然科学基金资助 (No.39470233)
参考文献
1 Gill R,Foster L,Woodruff GN,et al.Systemic administration of MK-801 protects against ischemia induced hippocampal neurodegeneration in the gerbil.J Neurosci,1987，7:3343.
, 百拇医药
2 陈立华，曹美鸿，马建荣，等.冷冻伤性脑水肿钙-ATP酶活性与脑水肿的关系.中华创伤杂志，1997，13：158.
3 Hogan M,Gjedde A,Hakim AM.Nimodipine binding in focal cerebral ischemia. Stroke,1990，21(S-IV):78.
4 Harris RJ,Branston NM, Symon L, et al. The effects of a calcium antagonist,nimodipine,upon physiological responses of the cerebral vasculature and its possible influence upon focal cerebral ischemia.Stroke,1982，13:759.
5 Hadley HN,Spetzler RF,Fifield MS,et al.The effect of nimodipine on intracranial pressure.J Neurosurg,1987，67:387.
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收稿日期：1996年11月29日
修稿日期：1997年10月25日, 百拇医药