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编号:10287422
(E)-4-芳酰氧基苯基丁烯-3-酮-2衍生物的合成及生物活性
http://www.100md.com 《中国药物化学杂志》 2000年第4期
     作者:刘鹰翔 马玉卓 江涛 计志忠

    单位:刘鹰翔 马玉卓 江涛(广东药学院药学系,广州 510224);计志忠(沈阳药科大学制药系,沈阳 110015)

    关键词:(E)-4-芳酰氧基苯基丁烯-3-酮-2;衍生物;抗炎;抗血小板聚集

    中国药物化学杂志000403 摘 要 设计合成了11个(E)-3-甲氧基-4-芳酰氧基苯基丁烯-3-酮-2衍生物.其中10个目标物未见文献报道.体内药理筛选结果表明,部分目标化合物具有不同程度的抗炎活性和抗血小板聚集活性.

    Synthesis and Biological Activities of (E)-4-

    Aryloxyphenyl-3-buten-2-ones Derivatives
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    Liu Yingxiang,Ma Yuzhuo,Jiang Tao

    (Guangdong Pharmacy College,Guangzhou 510224)

    Ji Zhizhong

    (Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)

    Abstract In order to search for novel antiinflammatory agents and platelet aggregation inhibitors,eleven of (E)-4-aryloxyphenyl-3-buten-2-ones derivatives were designed and synthesized.Ten of them have not been reported before in literature except (9).Some of the target compounds possessed good antiinflammatory activities and platelet aggregation inhibition.
, 百拇医药
    Key words 4-aryloxyphenyl-3-buten-2-one;derivatives;antiinflammatory activity;anti-aggregation activity

    大量文献报道天然的及合成的苯乙烯酮类物质作为抗氧化剂具有抗炎、抗癌、抗菌、抗过敏、抗凝血、抗血小板聚集和护肝等多方面的药理活性.Dimmock等曾合成大量苯乙烯酮及其Mannich碱并进行抗炎活性和相关药理作用机制的研究〔1〕.Salanha发现取代苯乙烯酮类的抗炎活性与抑制超氧自由基相关联〔2〕.其中去氢姜酮(dehydrozingerone)作为抗炎候选化合物得到深入研究〔3~5〕.Flynn等研究认为去氢姜酮类似物curcumin和yakuchinon类是有效的花生四烯酸环氧酶/脂氧酶代谢途径双重抑制剂〔6,7〕.20世纪90年代以来发现去氢姜酮和curcumin类物质具有抑制蛋白激酶C、酪氨酸蛋白激酶和白细胞介素-1的活性〔8,9〕,认为curcumin类是第三代癌化学预防药物〔10〕.
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    1 合成路线设计

    剖析去氢姜酮衍生物和curcumin类似物分子结构并研究其结构-药效关系,认为1)与苯环相连的α,β-不饱和碳碳双键是与酶发生亲和作用的配基〔11〕;2)苯环上引入多种吸电或斥电基团与抗氧化活性和抑制酶活性相关;3,4-位羟基酰基化后增强抗炎活性〔5〕.计志忠等研究发现去氢姜酮衍生物拥有较好的抗炎、抗血小板聚集和抗癌活性〔12,13〕.基于上述研究,本文进一步设计了一系列以苯基丁烯-3酮-2为活性基团的化合物.合成路线如图1所示.

    Fig.1 Routes of synthesis for the target compounds

    化合物(1)~(9)在基本结构苯基丁烯-3-酮-2的苯环上存在3-位甲氧基,而化合物(10)和(11)在苯环的3-位无甲氧基.原料姜酮以香草醛或者对羟基苯甲醛为起始原料,在氢氧化钠的碱性溶液催化下与过量丙酮发生Claisen-Schmidt缩合反应,一般搅拌反应4 h或室温下放置5 d,得到去氢姜酮或4-羟基苯基丁烯-3-酮-2.采用路线A、B和C完成目标化合物的合成.路线A是取代芳酸和苯磺酰氯形成的混合酸酐与去氢姜酮反应,这样制得化合物(1)、(4)和(5).路线B是在二环己基碳二亚胺和N,N-二甲胺基吡啶存在下,取代芳酸与去氢姜酮或4-羟基苯基丁烯-3-酮-2缩合,分别制备化合物(2)、(3)、(10)和(11).路线C系取代芳甲酸与氯化亚砜形成酰氯,然后与去氢姜酮反应,得到化合物(7)~(9).
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    经波谱解析确证目标化合物分子结构侧链上的α,β-不饱和双键均为E构型.合成的11个目标化合物中除化合物(9)以外,其余10个目标化合物未见文献报道.所得到的目标化合物侧链的α,β-不饱和碳碳双键的构型均为反式,所合成的目标化合物的结构、收率、熔点、元素分析及波谱数据见表1.

    Tab.1 The physical and chemical data of the target compounds

    Compd.

    R1

    R2

    Yield/%

    mp/℃

    Elemental analysis
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    Calcd.(Found)

    IR(KBr)/cm-1

    1H-NMR(DMSO-d6) δ

    C

    H

    1

    OCH3

    37.2

    165~167

    67.32
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    (67.01

    4.80

    5.11)

    1728(ν-COO-),1669(ν-CO-CH3),1630(ν-C=C-)

    2.30(s,3H,CH3),3.80(s,3H,OCH3),6.80~6.98(d,J=16 Hz,1H,CH—)

    2

    OCH3

    45.6

    156~158
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    66.12

    (66.01

    4.88

    5.01)

    1715(ν-COO-),1685(ν-CO-CH3),1630(ν-C=C-)

    3.77(s,3H,CH3),3.89(s,3H,OCH3),6.55~6.72(d,J=16 Hz,1H,CH—)

    3

    OCH3

    33.7
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    131~134

    67.32

    (67.15

    4.80

    5.02)

    1742(ν-COO-),1670(ν-CO-CH3),1636(ν-C=C-)

    2.30(s,3H,CH3),3.85(s,3H,OCH3),6.77~6.95(d,J=16 Hz,1H,CH—)

    4

    OCH3
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    59.1

    152~153

    71.57

    (71.23

    5.72

    5.49)

    1710(ν-COO-),1690,1665 (ν-CO-CH3),1630(ν-C=C-)

    2.43(s,3H,CH3),3.92,3.94(s,3H×2,OCH3),6.52~6.70(d,J=16 Hz,1H,CH—),6.77~6.99(d,J=16 Hz,1H)
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    5

    OCH3

    39.6

    167~169

    69.10

    (68.77

    5.80

    5.52)

    1730(ν-COO-),1675(ν-CO-CH3),1630(ν-C=C-)

    2.44(s,3H,CH3),3.95(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3)
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    6

    OCH3

    44.3

    133~135

    69.22

    (69.27

    5.16

    5.30)

    1728(ν-COO-),1685(ν-CO-CH3),1640(ν-C=C-)

    2.30(s,3H,CH3),3.80(s,3H,OCH3),6.50~6.66(d,J=16 Hz,1H,CH—)
, 百拇医药
    7

    OCH3

    50.0

    153~154

    65.36

    (65.29

    4.57

    4.03)

    1730(ν-COO-),1665(ν-CO-CH3),1642(ν-C=C-)

    2.42(s,3H,CH3),3.90(s,3H,OCH3),6.67~6.85(d,J=16 Hz,1H,CH—)
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    8

    OCH3

    43.9

    121~122

    57.62

    (57.68

    4.03

    3.90)

    1730(ν-COO-),1668(ν-CO-CH3),1640(ν-C=C-)

    2.40(s,3H,CH3),3.81(s,3H,OCH3),6.76~6.92(d,J=16 Hz,1H,CH—)
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    9

    OCH3

    38.9

    132~135

    —

    —

    1730(ν-COO-),1663(ν-CO-CH3),1630(ν-C=C-)

    —

    10

    H

    51.9
, 百拇医药
    165~167

    69.83

    (69.98

    4.63

    4.56)

    1728(ν-COO-),1659(ν-CO-CH3),1628(ν-C=C-)

    2.30(s,3H,CH3),6.40~6.55(d,1H),6.76~6.82(d,J=16 Hz,1H,CH—)

    11

    H
, 百拇医药
    49.1

    150~151

    72.33

    (71.95

    5.00

    4.91)

    1728(ν-COO-),1669(ν-CO-CH3),1630(ν-C=C-)

    2.37(s,3H,CH3),6.77~6.83(d,1H),6.96~7.02(d,J=16 Hz,1H,CH—)

    Note:compound(9) was known
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    2 实验部分

    IR采用岛津IR-27G型红外光谱仪测定,溴化钾压片.1H-NMR采用JNM-FX60Q型核磁共振氢谱仪测定,TMS为内标物.元素分析采用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定.熔点用毛细管法测定,温度未经校正.实验动物昆明种小鼠由沈阳药科大学动物室提供,Wistar大鼠由中山医科大学提供,ADP为美国Sigma公司产品,SH-93智能血液凝聚仪为上海生化仪器厂产品.

    2.1 4-(3-甲氧基-4-羟基)苯基丁烯-3-酮-2的合成

    根据Elias等报道的合成方法〔5〕,制备得到浅黄色针晶状的去氢姜酮,收率:68.9%,mp 125~126℃.

    2.2 4-(4-羟基)苯基丁烯-3-酮-2的合成
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    根据Onnishi等报道的合成方法〔9〕,制备得到淡黄色针晶状的4-(4-羟基)苯基丁烯-3-酮-2,收率:30.8%,mp 114~116℃.

    2.3 4-{3-甲氧基-4-〔3-(4-氯)苯基〕丙烯酰氧基}苯基丁烯-3-酮-2(3)的合成

    将0.0175 mol 4-氯苯丙烯酸、0.0195 mol去氢姜酮加入到100 mL三颈瓶中,加入15 mL干燥吡啶,搅拌使固体溶解.加入0.0175 mol二环己基碳二亚胺和0.00163 mol N,N-二甲氨基吡啶.20~25℃下搅拌反应12 h,溶液由黄色溶液逐渐变得混浊,最后形成黄色浆状液.反应完毕,滴入3.0 g冰乙酸,随后放置过夜.抽滤,以水洗涤,滤液加入氯仿15 mL和5 mol*L-1盐酸30 mL,振摇,分离氯仿层,以10%碳酸钾洗涤有机层,最后以水洗至中性.硫酸镁干燥,蒸发氯仿,残余物以45%乙醇重结晶,并用活性炭脱色,得到白色结晶1.2 g,mp 131~134℃,产率:33.7%.用IR和1H-NMR确证结构.
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    2.4 4-{3-甲氧基-4-〔3-(4-甲氧基)苯基〕丙烯酰氧基}苯基丁烯-3-酮-2(4)的合成

    将0.0197 mol 4-甲氧基苯丙烯酸和23 mL干燥吡啶加入100 mL三颈瓶中,加毕,搅拌使固体溶解.在冰浴冷却下,缓慢滴加0.0197 mol新蒸苯磺酰氯,室温下反应15 min.用冰水浴冷却,再滴加0.0199 mol去氢姜酮和9 mL吡啶的混合液,搅拌反应9 h.倾入60 g碎冰中,抽滤,5%氢氧化钠溶液洗涤,水洗至中性,干燥.以75%乙醇重结晶,得到白色针晶4.1 g,mp 152~153℃,收率为59.1%.用IR和1H-NMR确证结构.

    2.5 4-{3-甲氧基-4-〔2-(乙酰氧基)苯基〕甲酰氧基}苯基丁烯-3-酮-2(9)的合成

    将0.10 mol乙酰水杨酸、0.4 g无水三氯化铝、20 mL无水苯及0.10 mol新蒸氯化亚砜依次投入反应瓶中,搅拌下于大约80℃下回流3 h,反应毕,减压下回收溶剂及未反应的氯化亚砜,再加入40 mL无水丙酮,避光保存备用.
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    将0.077 mol去氢姜酮、80 mL无水丙酮、200 mL水及2 mol*L-1氢氧化钠溶液40 mL依次投入反应瓶中,搅拌至澄清.再以冰盐浴冷却至-5℃以下,滴加含有0.077 mol乙酰水杨酰氯的丙酮溶液,同时不断滴加1 mol*L-1氢氧化钠溶液,保持反应液的pH 7.5~8.0,加毕,-5℃下继续搅拌2.5 h.过滤,滤液用稀盐酸调pH 1~2,析出固体.过滤,滤饼用水洗至中性.干燥,得到淡黄色固体.以60%乙醇重结晶,并以活性炭脱色,得到白色颗粒状结晶10.6 g,mp 132~135℃,产率:38.9%.用IR和1H-NMR确证结构.

    2.6 抗炎活性实验

    昆明种小鼠雌雄不分,随机分组,每组10只小鼠,动物体重(18~22)g.分别灌胃给予1%阿拉伯胶混悬的受试化合物溶液,剂量为200 mg*kg-1.空白组为等量的1%阿拉伯胶混悬液,阳性对照组为布洛芬和吲哚美辛,剂量分别为200和20 mg*kg-1.末次给药1 h后于右耳二侧均匀涂布二甲苯30 mL,左耳作对照.致炎2 h后剪下两耳廓,用8 mm打孔器取耳片并且称重,以两耳片重量差计算肿胀度,以肿胀抑制率为指标评价受试化合物的药理活性.
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    2.7 抗血小板聚集实验

    从大鼠颈总动脉取血,3.8%枸橼酸钠抗凝(体积比为9∶1).以1 000 r/min离心10 min,制备富血小板血浆(PRP),剩余血浆以4 000 r/min离心10 min制备贫血小板血浆(PPP),用PPP调PRP中血小板数为4×108*mL-1.取PRP 200 μL于比浊管内,加入ADP 10 μmol*L-1诱导血小板聚集,37℃预温5 min,按照Born比浊法测定血小板聚集率.

    3 结果与讨论

    a.以布洛芬(Ibuprofen)和吲哚美辛(Indomethacin)为阳性对照药物,随机抽取4个化合物进行初步抗炎药理实验.筛选模型为二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀.药理实验结果表明,在200 mg*kg-1给药剂量下,化合物(1)、(5)和(10)对小鼠耳廓肿胀模型具有不同程度的抑制作用,而化合物(9)无活性.并且上述化合物的活性均弱于阳性对照药物布洛芬和吲哚美辛(结果见表2).Tab.2 The effects of the test compounds on ear swelling caused by xylene in mice(p.o.)
, 百拇医药
    Compd.

    Dose/mg*kg-1

    Number of animals

    Inhibition/%

    1

    200

    10

    17.8

    5

    200

    10

    11.6
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    9

    200

    10

    NA

    10

    200

    10

    16.5

    Ibuprofen

    200

    10

    30.0

    Indomethacin
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    20

    10

    32.6

    NA:no active

    b.两个候选化合物(2)、(3)和去氢姜酮(DZ)的抗血小板聚集活性的体外筛选药理结果表明(2)、(3)和DZ分别给予20 μmol*L-1剂量时呈现不同程度的抗血小板聚集活性,但是DZ给予10 μmol*L-1活性较低,而在30 μmol*L-1剂量时与(2)的体外抗血小板聚集活性接近.结果见表3.Tab.3 The effects of the test compounds on platelet aggregation induced by ADP in vitro

    Compd.
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    Dose/μmol*L-1

    Inhibition/%

    Normal saline

    20

    2

    20

    68

    3

    20

    46

    DZ

    10

    18
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    DZ

    20

    41

    DZ

    30

    57

    NA:no active,DZ:dehydrozingerone

    致谢:元素分析与波谱数据分别由中国医学科学院药物研究所、第二军医大学药学院、沈阳药科大学和中山大学理化测试中心代测.

    参 考 文 献

    1,Dimmock JR,Hamon NW,Chow EWK,et al.Evaluation some conjugated styryl ketones and related compounds as inhibitors of mitochandrial funtion,mutagents and general pharmacological agent.Can J Pharm Sci,1981,15(4):84~88
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    2,Salanha LA,Elias G,Rao MNA.Oxygen radical scavenging activity of phenyl butenones and their correlation with antiinflammatory activity.Arzneim-Forsch,1990,40(1):89~41

    3,Singh GB,Leach GDH,Atal CK.Pharmacological and acute toxicity of methyl-and phenyl-3-methoxy-4-styryl ketones.Arzneim-Forsch,1987,37(6):708~712

    4,Elias G,Rao MNA.Inhibition of albumin denaturation of antiinflammatory action of dehyrozingerone and its analogus.Indian J Exp Biol,1988,26(7):540~542
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    5,Elias G,Rao MNA.Synthesis and antiinflammatory activity of substituted (E)-4-phenyl-3-buten-2-ones.Eur J Med Chem,1988,23(4):379~380

    6,Flynn DL,Rafferty MF,Bocter AM.Inhibition of 5-hydroxyeicasatetraenoic acid (5-HETE) formation in intact human neutrophils by naturally occurring diarylhe ptanoids:inhibitory activitives of curcuminoids and yakuchinones.Prostaglandins Leukotriene Med,1986,22(3):357~360

    7,Flynn DL,Belliotti TR,Boctor AM,et al.Styrylprazoles,styrylisoxazoles,and styrylisothiazoles,novel 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors.J Med Chem,1991,34(4):518~525
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    收稿日期:2000-05-08, 百拇医药