经皮冠状动脉成形术中使用整合素β3阻滞剂对心肌缺血事件的长期预防保护作用
作者：
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980303 Long-term Protection From Myocardial Ischemic Events in a Randomized Trial of Brief Integrin β3 Blockade with Percutaneous Coronary Intervention
Eric J. Topol, MD; James J. Ferguson, MD; Harlan F. Weisman, MD;
James E. Tcheng, MD;Stephen G. Ellis, MD; Neal S. Kleiman, MD;
, 百拇医药
Russell J. Ivanhoe, MD; Ann L. Wang; David P. Miller, MS;
Keaven M. Anderson, PhD; Robert M. Califf, MD;
for the EPIC Investigator Group
背景——abciximab为血小板受体αIIbβ3整合素(integrin)的单克隆抗体片段，可防止血小板聚集。随机安慰剂对照研究证明abciximab可改善患者经皮冠状动脉成形术(PTCA)后30天和6个月的预后。
目的——确定abciximab是否可改善PTCA术后3年的结局。
设计——双盲安慰剂对照随机试验。
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机构——美国56家大学和社区医院。
病例——随机抽取实施PTCA的高危患者2 099例。其中2 001例随访2.5年，1 599例随访3年。
干预治疗——静脉推注abciximab 0.25 mg/kg，而后12小时内以10 μg/min的速度持续静脉滴注abciximab(推注加滴注组)；静脉推注abciximab 0.25 mg/kg，而后持续静脉滴注安慰剂(推注组)；静脉推注安慰剂后继续静脉滴注安慰剂(安慰剂组)。
主要观察指标——主要结果为死亡、心肌梗死或冠脉再通术总体发生情况。次要结果为上述三项终点的单项发生情况。对初次PTCA时有顽固性不稳定型心绞痛或进展性心肌梗死以及肌酸激酶升高的亚组亦进行了分析。
结果——术后第3年，总体终点发生率在abciximab推注加滴注组为41.1%；在推注组为47.4%；在安慰剂组为47.2%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.009)。三组死亡率分别为6.8%、8.0%和8.6%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.20)；心肌梗死的发生率分别为10.7%、12.2%和13.6%(推注加滴注组与安慰剂组相比较，P=0.08)；行血管再通术者分别为34.8%、38.6%和40.1%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.02)。有顽固性不稳定型心绞痛或进展性心肌梗死的患者，三种治疗的死亡率分别为5.1%、9.2%和12.7%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.01)。手术前后肌酸激酶水平增高者死亡率亦增高。
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结论——在冠状动脉成形术时采用abciximab静脉推注加静脉点滴疗法可改善患者的预后，其效果可长达3年之久。
经皮冠状动脉成形术的主要局限是经常发生冠脉再狭窄。术后1年随访将近半数的患者需要再次手术或进行旁路手术，或两者兼需1-3。迄今为止，唯一可减少复发的有效方法是使用血管内支架。它可以使重复手术减少30%，或治疗患者的10%4-6。许多药物均不能减少再狭窄或改善长期临床预后7-14。仅有一篇大规模试验报告使用abciximab β3，一种直接针对整合素的单克隆抗体片段，在术后6个月时可使临床复发率减少23%15。但这种特殊效果能否经受长期随访的考验，仍不清楚。为了确定abciximab的疗效能否持续6个月以上，我们采用双盲法对特定的冠脉再通术后患者进行了为期2.5年的随访研究。
方法
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临床试验方案既往已有详述15，16。这种方案已经各医院的学院检查委员会批准。所有患者均签定了知情同意书。简言之，凡因进展性心肌梗死、不稳定心绞痛以及不利的人口统计学或损伤形态特性，以致球囊成形术或直接斑块旋切术期间缺血合并症危险增加者均符合入选条件。患者每天服用阿司匹林325mg，首剂在术前2小时服用。手术期间静注肝素钠使活化凝血时间达300秒以上。患者随机分为三组：安慰剂推注加安慰剂滴注12小时；abciximab(ReoPro, Centocor, Inc, Malvern, Pa)0.25mg/kg推注加安慰剂滴注；或abciximab 0.25mg/kg推注加abciximab 10μg/min滴注12小时。药物推注在实施冠脉再通术前10分钟进行。
主要终点为在30天时死亡(任何原因)、心肌梗死或急诊冠脉再通术三者的总体发生情况以及在6个月时死亡、心肌梗死或冠脉再通术的总体发生情况15，16。长期随访采用相同的总体终点指标，即死亡、心肌梗死，冠脉再通术三者的发生情况。随访期间心肌梗死的诊断必须具备：在2个或2个以上邻近导联出现新的明显的Q波，其间期≥0.04秒或深度大于相应R波振幅的1/4；或者心肌肌酸激酶(CK)大于正常范围上限2倍以上。为了研究围手术期心肌梗死面积大小对后期存活率的影响，把30天时存活的患者作为手术后CK峰值在正常上限比值的函数进行分析。预先设定的高危组患者为具有顽固不稳定性心绞痛(内科治疗期间仍有胸部不适及心电图改变)及进展性心肌梗死(症状发作12小时之内)的患者16。
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图1 EPIC临床试验2.5年随访流程图
资料由研究协调人用单独长期随访调查表进行收集。利用国家死亡索引(公共卫生部、疾病控制和预防中心、国家健康统计中心)检索证实死亡患者的死亡率及确定失访患者的死亡率。除了存活状态外，还调查确定了心肌梗死事件、经皮或外科冠脉再通术、中风或输血情况。原始文件由独立的终点委员会作盲法分析。全部患者均经审查，终点由该委员会进行评判。研究人员及主办者对具体患者的治疗设计仍保留双盲状态。
死亡率的中位随访时间为3.1年。1年时的随访率为99.5%；2年为99.1%；2.5年为97.0%；3年为62.7%。其它事件的中位随访时间为3.1年，1年时为96.1%；2年为95.4%；2.5年为95.3%；3年为76.2%。随访资料是在1995年下半年取得的。所以2.5年以后随访率下降与入选条件有关，而不是因为随访减少。
统计学分析
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报道的全部对比研究均遵循治疗意图(by intention to treat)。运用Kaplan-Meier方法17估计累积事件率。应用存活曲线图显示结果。以对数秩合检验比较各组事件发生率。使用Nelson方法18估计每100例患者的平均累积手术频率。
所有随访3年的随机化患者均收入相对风险回归模型(proportional hazards regression models)。采用的终点为死亡、心肌梗死和重复血管再通术的总体发生情况。所有模型均估计治疗效果。治疗组模型均与下列各个因素进行拟合：急性心肌梗死或不稳定心绞痛对其他高危患者、多个治疗处理阶段、移植性损伤，年龄≥60岁、女性、体重、糖尿病史、高血压病史、外周血管疾病史、脑血管疾病史(中风或一过性脑缺血)、心肌梗死史、心律失常史、充血性心力衰竭史、高胆固醇血症史和既往PTCA史等。继而将多变量模型与治疗及上述所有基线特征进行拟合。使用逆行逐步法去除与结局无关(P=0.05水平)的特征。
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结果
长期随访患者的基线特征见表1。这些患者的基线特性与总队列(2 099例)无显著差异。未完成长期随访者的基线特征见表2。随机试验流程如图1所示。
主要结局见表3。死亡、心肌梗死和冠脉再通术的总体发生情况，在第1年时abciximab推注加滴注组与安慰剂组比较下降19%(30.8%对38.6%，P=0.002)，Abciximab推注组效果不明显。在第三年时仍有持久的作用，下降13%(41.1%对47.2%，P=0.009)。如图2所示，abciximab单纯推注组仍无明显作用。
表1 长期随访病例的基线特征* 特征
安慰剂(n=662)
推注(n=663)
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推注加滴注(n=678)
中位年龄，岁
61
60
62
男性
484(73.1)
477(72.0)
486(71.7)
中位体重，kg
84
82
82
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风险因素
糖尿病
168(25.4)
156(23.5)
158(23.3)
高血压
362(54.7)
368(55.5)
363(53.5)
高胆固醇
355(53.6)
368(55.5)
, 百拇医药
352(51.9)
吸烟史
202(30.5)
232(35.0)
209(30.8)
血管疾病
外周血管
55(8.3)
56(8.5)
62(9.1)
脑血管
20(3.0)
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25(3.8)
31(4.6)
既往心肌梗死
无
305(46.1)
275(41.5)
282(41.6)
>30天
160(24.2)
179(27.0)
179(26.4)
8-30天
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83(12.5)
81(12.2)
93(13.7)
<8天
185(28.0)
192(29.0)
192(28.3)
既往冠脉手术
血管成形术
164(24.8)
132(19.9)
149(22.0)
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旁路手术
101(15.3)
94(14.2)
110(16.2)
疾病血管数
1
358(54.2)
343(51.7)
376(55.5)
2
192(29.1)
220(33.2)
, 百拇医药
211(31.1)
3
111(16.8)
100(15.1)
91(13.4)
冠状动脉手术
球囊成形术
584(88.4)
590(89.3)
593(87.9)
斑块旋切术
29(4.4)
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26(3.9)
31(4.6)
二者
35(5.3)
37(5.6)
34(5.0)
*表内数值均为例数(%)，除非另有说明
图2 死亡、心肌梗死和血管再通术总体发生情况。
在3年时推注加滴注组与安慰剂组比较危险比减少，P=0.009
对于单项发生情况，“高危组”死亡率有显著的差别，包括了具有进展性心肌梗死或不稳定性心绞痛的患者。如图3所示，在第3年时，高危组死亡率降低60%(12.7%对5.1%，P=0.01)。这种效果仅见于该组。其它各组死亡率相似(安慰剂组7.2%，abciximab推注加静滴组7.4%，P=0.91)。手术前后心肌梗死和长期存活率的关系如图4所示。请注意，随着时间的变化存活曲线出现分离，特别是在那些围手术期CK值增加5倍以上的患者。从表4可见，死亡危险比随着CK的增加而增加，无论是在手术期间还是在30天存活的患者。
, 百拇医药
在随访期间，药物对心肌梗死的效果如表3所示。这些结果表明，abciximab对心肌梗死具有持久的预防保护作用(P=0.08)。与安慰剂比较，abciximab推注加滴注组在绝对和相对效果方面并无明显时间变化。在PTCA后长期随访中最常见的不良结果为需要进行血管再通术。本临床试验未见晚期出血合并症、中风及其它事件的报道，也未发现这些情况与参加者有什么关系。在6个月以后有更多的优点，与安慰剂组比较，abciximab推注加滴注组8%的患者避免了再次手术，每100例患者可避免大约12次缺血事件。在随访头2年，可使12%的患者免除再次手术，即使在第3年仍可减少9%。
表2 未完成长期随访病例的基线特征* 特征
安慰剂(n=34)
推注(n=32)
推注加滴注(n=30)
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中位年龄，岁
55
56
53.5
男性
22(64.7)
25(78.1)
20(66.7)
中位体重，kg
84.5
85
81.5
风险因素
, 百拇医药
糖尿病
12(35.3)
7(21.9)
5(16.7)
高血压
16(47.1)
11(34.4)
15(50.0)
高胆固醇
17(50.0)
17(53.1)
13(43.3)
, 百拇医药
吸烟史
15(44.1)
20(62.5)
18(60.0)
血管疾病
外周
4(11.8)
4(12.5)
2(6.7)
脑
3(8.8)
0(0.0)
0(0.0)
, 百拇医药
既往心肌梗死
无
13(38.2)
5(15.6)
6(20.0)
>30 d
9(26.5)
14(43.8)
8(26.7)
8-30d
6(17.7)
10(31.3)
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6(20.0)
<8 d
11(32.4)
12(37.5)
14(46.7)
既往冠脉手术
血管成形术
6(17.7)
5(15.6)
4(13.3)
旁路手术
3(8.8)
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1(3.1)
3(10.0)
疾病血管数
2
9(26.5)
13(40.6)
10(33.3)
3
3(8.8)
2(6.3)
0(0.0)
冠脉手术
球囊成形术
, 百拇医药
31(91.2)
29(90.6)
26(86.7)
斑块旋切术
2(5.9)
1(3.1)
1(3.3)
二者
0(0.0)
2(6.3)
1(3.3)
*表内数值均为例数(%)，除非另有说明
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表3 临床结局：死亡/心肌梗死/冠脉再通术* 终点
安慰剂
(n=696)
推注
(n=698)
推注加滴注
(n=708)
P值
优势比(95%
可信区间)
总体发生
1年
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266(38.6)
251(36.3)
216(30.8)
0.002
0.75(0.63-0.90)
2年
290(42.3)
290(42.4)
253(36.3)
0.009
0.80(0.68-0.95)
3年
, 百拇医药
319(47.2)
321(47.4)
283(41.1)
0.009
0.81(0.69-0.95)
死亡
1年
31(4.5)
29(4.2)
30(4.2)
0.841
0.95(0.58-1.57)
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2年
46(6.6)
40(5.8)
37(5.2)
0.277
0.79(0.51-1.22)
3年
59(8.6)
54(8.0)
47(6.8)
0.202
0.78(0.53-1.14)
, 百拇医药
心肌梗死
1年
77(11.2)
62(9.0)
55(7.9)
0.032
0.69(0.49-0.97)
2年
84(12.4)
73(10.8)
64(9.3)
0.057
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0.73(0.53-1.01)
3年
91(13.6)
81(12.2)
72(10.7)
0.075
0.76(0.56-1.03)
血管再通术
1年
221(32.6)
207(30.4)
178(25.6)
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0.004
0.75(0.62-0.91)
2年
242(36.0)
237(35.3)
207(30.2)
0.013
0.79(0.66-0.95)
3年
265(40.1)
256(38.6)
234(34.8)
, 百拇医药
0.021
0.81(0.68-0.97)
*P值和优势比为推注加滴注组与安慰剂组比较。表内数值均为例数(%)，除非另有说明
在单项协变量模型中，糖尿病[风险比(hazard ratio)1.3; P=0.002]、多次治疗(风险比1.4; P<0.001)、移植性损伤(风险比1.6;P<0.001)、年龄≥65岁(风险比1.2; P=0.003)、心绞痛史(风险比1.9; P<0.001)、外周血管病史(风险比1.4; P<0.001)、高血压史(风险比1.3; P<0.001)、充血性心力衰竭史(风险比1.3; P=0.02)、心肌梗死史(风险比0.8; P=0.005)、PTCA史(风险比1.2; P=0.02)、冠脉旁路移植手术史(风险比1.4; P<0.001)和吸烟史(风险比0.8; P=0.02)均与事件发生率的差异有关。在多变量模型中，有些在单项协变量模型中具有显著性的协变量其作用下降，而其它一些在单项协变量模型中无显著性的协变量则与事件发生有显著关系。最后模型中的协变量包括推注加滴注治疗(风险比0.8;P=0.02)、体重(体重每增加20kg的风险比0.9;P=0.04)、糠尿病史(风险比1.2; P=0.04)、多次治疗(风险比1.4; P<0.001)、移植性损伤(风险比1.4; P=0.006)、女性(风险比0.8; P=0.04)、心绞痛史(风险比1.8; P<0.001)、外周血管疾病史(风险比1.3; P=0.03)、高血压史(风险比1.3; P<0.001)及心肌梗死史(风险比0.9; P=0.047)。因为变量的选择加之可能缺乏相对风险模型拟合，这种多变量模型的解释可能存在某些问题。
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评论
本文首次对大量接受abciximab治疗的患者进行了长期随访研究，结果发现abciximab对PTCA后死亡、心肌梗死及重复血管再通术确有预防保护作用。这种抗体片段对3种预后事件均有持久而肯定的预防保护作用。虽然目前还未证实PTCA后药物治疗可改善临床结局，然而，在使用abciximab后观察6个月的结果却是令人鼓舞的15。为此，需要进一步观察确定这种持久的保护作用是否为永久性的。
图3 全体(左)与进展性心肌梗死和不稳定心绞痛亚组(右)病例的死亡率曲线。
abciximab推注加滴注组与安慰剂组相比较，死亡率减少P值在全体(总队列)P=0.20，而在进展性心肌梗死和不稳定心绞痛高危亚群，P=0.01
, 百拇医药
图4 与CK不高的患者比较，围手术期CK值较正常值升高1至10倍患者的死亡率。
病例数和P值分别为：升高≥1倍，n=562，P=0.02；≥3倍，n=285，P<0.001；
≥5倍，n=205，P<0.001；≥10倍，n=118，P<0.001
鉴于PTCA术后1年有可能发生新的冠状动脉粥样硬化事件(从不同损伤部位或冠状动脉)，我们并未预料到在随访2.5年时仍具保护作用。既往使用血管内超声和血管内造影术的研究证实，一旦发生灶性冠状动脉粥样硬化损害，就可导致整个冠状动脉树的广泛病变19。仅仅12小时的抗血小板聚集治疗对重要缺血性合并症会有永久性保护作用似乎是不可能的。所以人们预料，由于冠脉疾病自然病程之原因，事件发生曲线在1年以后就会有趋同现象。
此外，在开始时有急性冠脉综合征的患者，死亡率的下降亦是相当引人注目的，并且仅在随访的第一年就表现出其实质性的效果。目前虽然有一些观察性研究报道了手术前后CK值升高与一年后存活率的关系20-25。但是，直至今日始有试验证实一种可降低围手术期心肌梗死发病率的治疗方法可以使患者的存活得到改善。这就大大地加强了围手术期心肌梗死与后期心原性死亡之间的内在联系和因果关系。
, 百拇医药
表4 围手术期心肌梗死与存活率的关系 CK峰值/
正常值
死亡危险比
(95%可信区间)
手术期间
30天存活者
≥1倍
1.47(1.07-2.01)
0.95(0.65-1.38)
≥2倍
1.65(1.17-2.32)
0.99(0.64-1.54)
, 百拇医药
≥3倍
1.94(1.36-2.78)
1.24(0.79-1.96)
≥5倍
2.16(1.47-3.19)
1.46(0.89-2.40)
≥10倍
2.40(1.51-3.83)
1.74(0.96-3.14)
这种长期疗效可能为abciximab抗体片段的双重作用所致。虽然开发这种抗体的目的在于结合IIb/IIIa(αⅡbβ3)整合素26，但它与αvβ3整合素(Vitronectin受体)有完全的交叉反应。αvβ3整合素在活化的内皮细胞和平滑肌细胞表面高度表达27。αvβ3整合素阻滞剂可强烈抑制平滑肌细胞的游移。这点已在使用胰岛素生长因子的平滑肌细胞培养以及活体球囊损伤实验模型中发现28。αvβ3受体在调节p53基因和平滑肌细胞凋亡方面具有关键作用。最近在人体进行的冠脉再狭窄研究已经强调了调节p53基因的潜在重要性32，33。而且IIb/IIIa和αvβ3二者同时受到抑制，对凝血酶形成还有分别抑制这些整合素之外的重要的抑制作用。
, 百拇医药
在更多的长期随访研究完成之前，对PTCA患者应用abciximab治疗仍然是个重要问题。自从1995年以来，冠脉手术时一直使用FDA批准的abciximab制剂。本研究为这种制剂的长期疗效提供了证据。另一个大规模abciximab临床试验是在常规患者而不是在高危患者进行的。并且使用了比以前研究为低的肝素剂量。结果证明应用abciximab可使30天时的死亡率及心肌梗死的发病率降低58%，没有发现任何过量出血合并症35。使用abciximab 1例患者需1 350美元，因此在推广使用abciximab前，还需对药物的持久作用以及效益价格比进行论证。更具深远意义的是，本研究首次证明了粘聚分子阻滞剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病的长期保护作用。对这种疾病目前只能使用阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂、β-阻滞剂、肝脏羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂进行调治。本工作有可能导致以稳定冠心病为目的新的生物学治疗途径的出现。 JAMA 1997；278：479～484
(参考文献从略), http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版980303 Long-term Protection From Myocardial Ischemic Events in a Randomized Trial of Brief Integrin β3 Blockade with Percutaneous Coronary Intervention
Eric J. Topol, MD; James J. Ferguson, MD; Harlan F. Weisman, MD;
James E. Tcheng, MD;Stephen G. Ellis, MD; Neal S. Kleiman, MD;
, 百拇医药
Russell J. Ivanhoe, MD; Ann L. Wang; David P. Miller, MS;
Keaven M. Anderson, PhD; Robert M. Califf, MD;
for the EPIC Investigator Group
背景——abciximab为血小板受体αIIbβ3整合素(integrin)的单克隆抗体片段，可防止血小板聚集。随机安慰剂对照研究证明abciximab可改善患者经皮冠状动脉成形术(PTCA)后30天和6个月的预后。
目的——确定abciximab是否可改善PTCA术后3年的结局。
设计——双盲安慰剂对照随机试验。
, 百拇医药
机构——美国56家大学和社区医院。
病例——随机抽取实施PTCA的高危患者2 099例。其中2 001例随访2.5年，1 599例随访3年。
干预治疗——静脉推注abciximab 0.25 mg/kg，而后12小时内以10 μg/min的速度持续静脉滴注abciximab(推注加滴注组)；静脉推注abciximab 0.25 mg/kg，而后持续静脉滴注安慰剂(推注组)；静脉推注安慰剂后继续静脉滴注安慰剂(安慰剂组)。
主要观察指标——主要结果为死亡、心肌梗死或冠脉再通术总体发生情况。次要结果为上述三项终点的单项发生情况。对初次PTCA时有顽固性不稳定型心绞痛或进展性心肌梗死以及肌酸激酶升高的亚组亦进行了分析。
结果——术后第3年，总体终点发生率在abciximab推注加滴注组为41.1%；在推注组为47.4%；在安慰剂组为47.2%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.009)。三组死亡率分别为6.8%、8.0%和8.6%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.20)；心肌梗死的发生率分别为10.7%、12.2%和13.6%(推注加滴注组与安慰剂组相比较，P=0.08)；行血管再通术者分别为34.8%、38.6%和40.1%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.02)。有顽固性不稳定型心绞痛或进展性心肌梗死的患者，三种治疗的死亡率分别为5.1%、9.2%和12.7%(推注加滴注组与安慰剂组相比，P=0.01)。手术前后肌酸激酶水平增高者死亡率亦增高。
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结论——在冠状动脉成形术时采用abciximab静脉推注加静脉点滴疗法可改善患者的预后，其效果可长达3年之久。
经皮冠状动脉成形术的主要局限是经常发生冠脉再狭窄。术后1年随访将近半数的患者需要再次手术或进行旁路手术，或两者兼需1-3。迄今为止，唯一可减少复发的有效方法是使用血管内支架。它可以使重复手术减少30%，或治疗患者的10%4-6。许多药物均不能减少再狭窄或改善长期临床预后7-14。仅有一篇大规模试验报告使用abciximab β3，一种直接针对整合素的单克隆抗体片段，在术后6个月时可使临床复发率减少23%15。但这种特殊效果能否经受长期随访的考验，仍不清楚。为了确定abciximab的疗效能否持续6个月以上，我们采用双盲法对特定的冠脉再通术后患者进行了为期2.5年的随访研究。
方法
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临床试验方案既往已有详述15，16。这种方案已经各医院的学院检查委员会批准。所有患者均签定了知情同意书。简言之，凡因进展性心肌梗死、不稳定心绞痛以及不利的人口统计学或损伤形态特性，以致球囊成形术或直接斑块旋切术期间缺血合并症危险增加者均符合入选条件。患者每天服用阿司匹林325mg，首剂在术前2小时服用。手术期间静注肝素钠使活化凝血时间达300秒以上。患者随机分为三组：安慰剂推注加安慰剂滴注12小时；abciximab(ReoPro, Centocor, Inc, Malvern, Pa)0.25mg/kg推注加安慰剂滴注；或abciximab 0.25mg/kg推注加abciximab 10μg/min滴注12小时。药物推注在实施冠脉再通术前10分钟进行。
主要终点为在30天时死亡(任何原因)、心肌梗死或急诊冠脉再通术三者的总体发生情况以及在6个月时死亡、心肌梗死或冠脉再通术的总体发生情况15，16。长期随访采用相同的总体终点指标，即死亡、心肌梗死，冠脉再通术三者的发生情况。随访期间心肌梗死的诊断必须具备：在2个或2个以上邻近导联出现新的明显的Q波，其间期≥0.04秒或深度大于相应R波振幅的1/4；或者心肌肌酸激酶(CK)大于正常范围上限2倍以上。为了研究围手术期心肌梗死面积大小对后期存活率的影响，把30天时存活的患者作为手术后CK峰值在正常上限比值的函数进行分析。预先设定的高危组患者为具有顽固不稳定性心绞痛(内科治疗期间仍有胸部不适及心电图改变)及进展性心肌梗死(症状发作12小时之内)的患者16。
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图1 EPIC临床试验2.5年随访流程图
资料由研究协调人用单独长期随访调查表进行收集。利用国家死亡索引(公共卫生部、疾病控制和预防中心、国家健康统计中心)检索证实死亡患者的死亡率及确定失访患者的死亡率。除了存活状态外，还调查确定了心肌梗死事件、经皮或外科冠脉再通术、中风或输血情况。原始文件由独立的终点委员会作盲法分析。全部患者均经审查，终点由该委员会进行评判。研究人员及主办者对具体患者的治疗设计仍保留双盲状态。
死亡率的中位随访时间为3.1年。1年时的随访率为99.5%；2年为99.1%；2.5年为97.0%；3年为62.7%。其它事件的中位随访时间为3.1年，1年时为96.1%；2年为95.4%；2.5年为95.3%；3年为76.2%。随访资料是在1995年下半年取得的。所以2.5年以后随访率下降与入选条件有关，而不是因为随访减少。
统计学分析
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报道的全部对比研究均遵循治疗意图(by intention to treat)。运用Kaplan-Meier方法17估计累积事件率。应用存活曲线图显示结果。以对数秩合检验比较各组事件发生率。使用Nelson方法18估计每100例患者的平均累积手术频率。
所有随访3年的随机化患者均收入相对风险回归模型(proportional hazards regression models)。采用的终点为死亡、心肌梗死和重复血管再通术的总体发生情况。所有模型均估计治疗效果。治疗组模型均与下列各个因素进行拟合：急性心肌梗死或不稳定心绞痛对其他高危患者、多个治疗处理阶段、移植性损伤，年龄≥60岁、女性、体重、糖尿病史、高血压病史、外周血管疾病史、脑血管疾病史(中风或一过性脑缺血)、心肌梗死史、心律失常史、充血性心力衰竭史、高胆固醇血症史和既往PTCA史等。继而将多变量模型与治疗及上述所有基线特征进行拟合。使用逆行逐步法去除与结局无关(P=0.05水平)的特征。
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结果
长期随访患者的基线特征见表1。这些患者的基线特性与总队列(2 099例)无显著差异。未完成长期随访者的基线特征见表2。随机试验流程如图1所示。
主要结局见表3。死亡、心肌梗死和冠脉再通术的总体发生情况，在第1年时abciximab推注加滴注组与安慰剂组比较下降19%(30.8%对38.6%，P=0.002)，Abciximab推注组效果不明显。在第三年时仍有持久的作用，下降13%(41.1%对47.2%，P=0.009)。如图2所示，abciximab单纯推注组仍无明显作用。
表1 长期随访病例的基线特征* 特征
安慰剂(n=662)
推注(n=663)
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推注加滴注(n=678)
中位年龄，岁
61
60
62
男性
484(73.1)
477(72.0)
486(71.7)
中位体重，kg
84
82
82
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风险因素
糖尿病
168(25.4)
156(23.5)
158(23.3)
高血压
362(54.7)
368(55.5)
363(53.5)
高胆固醇
355(53.6)
368(55.5)
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352(51.9)
吸烟史
202(30.5)
232(35.0)
209(30.8)
血管疾病
外周血管
55(8.3)
56(8.5)
62(9.1)
脑血管
20(3.0)
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25(3.8)
31(4.6)
既往心肌梗死
无
305(46.1)
275(41.5)
282(41.6)
>30天
160(24.2)
179(27.0)
179(26.4)
8-30天
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83(12.5)
81(12.2)
93(13.7)
<8天
185(28.0)
192(29.0)
192(28.3)
既往冠脉手术
血管成形术
164(24.8)
132(19.9)
149(22.0)
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旁路手术
101(15.3)
94(14.2)
110(16.2)
疾病血管数
1
358(54.2)
343(51.7)
376(55.5)
2
192(29.1)
220(33.2)
, 百拇医药
211(31.1)
3
111(16.8)
100(15.1)
91(13.4)
冠状动脉手术
球囊成形术
584(88.4)
590(89.3)
593(87.9)
斑块旋切术
29(4.4)
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26(3.9)
31(4.6)
二者
35(5.3)
37(5.6)
34(5.0)
*表内数值均为例数(%)，除非另有说明
图2 死亡、心肌梗死和血管再通术总体发生情况。
在3年时推注加滴注组与安慰剂组比较危险比减少，P=0.009
对于单项发生情况，“高危组”死亡率有显著的差别，包括了具有进展性心肌梗死或不稳定性心绞痛的患者。如图3所示，在第3年时，高危组死亡率降低60%(12.7%对5.1%，P=0.01)。这种效果仅见于该组。其它各组死亡率相似(安慰剂组7.2%，abciximab推注加静滴组7.4%，P=0.91)。手术前后心肌梗死和长期存活率的关系如图4所示。请注意，随着时间的变化存活曲线出现分离，特别是在那些围手术期CK值增加5倍以上的患者。从表4可见，死亡危险比随着CK的增加而增加，无论是在手术期间还是在30天存活的患者。
, 百拇医药
在随访期间，药物对心肌梗死的效果如表3所示。这些结果表明，abciximab对心肌梗死具有持久的预防保护作用(P=0.08)。与安慰剂比较，abciximab推注加滴注组在绝对和相对效果方面并无明显时间变化。在PTCA后长期随访中最常见的不良结果为需要进行血管再通术。本临床试验未见晚期出血合并症、中风及其它事件的报道，也未发现这些情况与参加者有什么关系。在6个月以后有更多的优点，与安慰剂组比较，abciximab推注加滴注组8%的患者避免了再次手术，每100例患者可避免大约12次缺血事件。在随访头2年，可使12%的患者免除再次手术，即使在第3年仍可减少9%。
表2 未完成长期随访病例的基线特征* 特征
安慰剂(n=34)
推注(n=32)
推注加滴注(n=30)
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中位年龄，岁
55
56
53.5
男性
22(64.7)
25(78.1)
20(66.7)
中位体重，kg
84.5
85
81.5
风险因素
, 百拇医药
糖尿病
12(35.3)
7(21.9)
5(16.7)
高血压
16(47.1)
11(34.4)
15(50.0)
高胆固醇
17(50.0)
17(53.1)
13(43.3)
, 百拇医药
吸烟史
15(44.1)
20(62.5)
18(60.0)
血管疾病
外周
4(11.8)
4(12.5)
2(6.7)
脑
3(8.8)
0(0.0)
0(0.0)
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既往心肌梗死
无
13(38.2)
5(15.6)
6(20.0)
>30 d
9(26.5)
14(43.8)
8(26.7)
8-30d
6(17.7)
10(31.3)
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6(20.0)
<8 d
11(32.4)
12(37.5)
14(46.7)
既往冠脉手术
血管成形术
6(17.7)
5(15.6)
4(13.3)
旁路手术
3(8.8)
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1(3.1)
3(10.0)
疾病血管数
2
9(26.5)
13(40.6)
10(33.3)
3
3(8.8)
2(6.3)
0(0.0)
冠脉手术
球囊成形术
, 百拇医药
31(91.2)
29(90.6)
26(86.7)
斑块旋切术
2(5.9)
1(3.1)
1(3.3)
二者
0(0.0)
2(6.3)
1(3.3)
*表内数值均为例数(%)，除非另有说明
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表3 临床结局：死亡/心肌梗死/冠脉再通术* 终点
安慰剂
(n=696)
推注
(n=698)
推注加滴注
(n=708)
P值
优势比(95%
可信区间)
总体发生
1年
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266(38.6)
251(36.3)
216(30.8)
0.002
0.75(0.63-0.90)
2年
290(42.3)
290(42.4)
253(36.3)
0.009
0.80(0.68-0.95)
3年
, 百拇医药
319(47.2)
321(47.4)
283(41.1)
0.009
0.81(0.69-0.95)
死亡
1年
31(4.5)
29(4.2)
30(4.2)
0.841
0.95(0.58-1.57)
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2年
46(6.6)
40(5.8)
37(5.2)
0.277
0.79(0.51-1.22)
3年
59(8.6)
54(8.0)
47(6.8)
0.202
0.78(0.53-1.14)
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心肌梗死
1年
77(11.2)
62(9.0)
55(7.9)
0.032
0.69(0.49-0.97)
2年
84(12.4)
73(10.8)
64(9.3)
0.057
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0.73(0.53-1.01)
3年
91(13.6)
81(12.2)
72(10.7)
0.075
0.76(0.56-1.03)
血管再通术
1年
221(32.6)
207(30.4)
178(25.6)
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0.004
0.75(0.62-0.91)
2年
242(36.0)
237(35.3)
207(30.2)
0.013
0.79(0.66-0.95)
3年
265(40.1)
256(38.6)
234(34.8)
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0.021
0.81(0.68-0.97)
*P值和优势比为推注加滴注组与安慰剂组比较。表内数值均为例数(%)，除非另有说明
在单项协变量模型中，糖尿病[风险比(hazard ratio)1.3; P=0.002]、多次治疗(风险比1.4; P<0.001)、移植性损伤(风险比1.6;P<0.001)、年龄≥65岁(风险比1.2; P=0.003)、心绞痛史(风险比1.9; P<0.001)、外周血管病史(风险比1.4; P<0.001)、高血压史(风险比1.3; P<0.001)、充血性心力衰竭史(风险比1.3; P=0.02)、心肌梗死史(风险比0.8; P=0.005)、PTCA史(风险比1.2; P=0.02)、冠脉旁路移植手术史(风险比1.4; P<0.001)和吸烟史(风险比0.8; P=0.02)均与事件发生率的差异有关。在多变量模型中，有些在单项协变量模型中具有显著性的协变量其作用下降，而其它一些在单项协变量模型中无显著性的协变量则与事件发生有显著关系。最后模型中的协变量包括推注加滴注治疗(风险比0.8;P=0.02)、体重(体重每增加20kg的风险比0.9;P=0.04)、糠尿病史(风险比1.2; P=0.04)、多次治疗(风险比1.4; P<0.001)、移植性损伤(风险比1.4; P=0.006)、女性(风险比0.8; P=0.04)、心绞痛史(风险比1.8; P<0.001)、外周血管疾病史(风险比1.3; P=0.03)、高血压史(风险比1.3; P<0.001)及心肌梗死史(风险比0.9; P=0.047)。因为变量的选择加之可能缺乏相对风险模型拟合，这种多变量模型的解释可能存在某些问题。
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评论
本文首次对大量接受abciximab治疗的患者进行了长期随访研究，结果发现abciximab对PTCA后死亡、心肌梗死及重复血管再通术确有预防保护作用。这种抗体片段对3种预后事件均有持久而肯定的预防保护作用。虽然目前还未证实PTCA后药物治疗可改善临床结局，然而，在使用abciximab后观察6个月的结果却是令人鼓舞的15。为此，需要进一步观察确定这种持久的保护作用是否为永久性的。
图3 全体(左)与进展性心肌梗死和不稳定心绞痛亚组(右)病例的死亡率曲线。
abciximab推注加滴注组与安慰剂组相比较，死亡率减少P值在全体(总队列)P=0.20，而在进展性心肌梗死和不稳定心绞痛高危亚群，P=0.01
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图4 与CK不高的患者比较，围手术期CK值较正常值升高1至10倍患者的死亡率。
病例数和P值分别为：升高≥1倍，n=562，P=0.02；≥3倍，n=285，P<0.001；
≥5倍，n=205，P<0.001；≥10倍，n=118，P<0.001
鉴于PTCA术后1年有可能发生新的冠状动脉粥样硬化事件(从不同损伤部位或冠状动脉)，我们并未预料到在随访2.5年时仍具保护作用。既往使用血管内超声和血管内造影术的研究证实，一旦发生灶性冠状动脉粥样硬化损害，就可导致整个冠状动脉树的广泛病变19。仅仅12小时的抗血小板聚集治疗对重要缺血性合并症会有永久性保护作用似乎是不可能的。所以人们预料，由于冠脉疾病自然病程之原因，事件发生曲线在1年以后就会有趋同现象。
此外，在开始时有急性冠脉综合征的患者，死亡率的下降亦是相当引人注目的，并且仅在随访的第一年就表现出其实质性的效果。目前虽然有一些观察性研究报道了手术前后CK值升高与一年后存活率的关系20-25。但是，直至今日始有试验证实一种可降低围手术期心肌梗死发病率的治疗方法可以使患者的存活得到改善。这就大大地加强了围手术期心肌梗死与后期心原性死亡之间的内在联系和因果关系。
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表4 围手术期心肌梗死与存活率的关系 CK峰值/
正常值
死亡危险比
(95%可信区间)
手术期间
30天存活者
≥1倍
1.47(1.07-2.01)
0.95(0.65-1.38)
≥2倍
1.65(1.17-2.32)
0.99(0.64-1.54)
, 百拇医药
≥3倍
1.94(1.36-2.78)
1.24(0.79-1.96)
≥5倍
2.16(1.47-3.19)
1.46(0.89-2.40)
≥10倍
2.40(1.51-3.83)
1.74(0.96-3.14)
这种长期疗效可能为abciximab抗体片段的双重作用所致。虽然开发这种抗体的目的在于结合IIb/IIIa(αⅡbβ3)整合素26，但它与αvβ3整合素(Vitronectin受体)有完全的交叉反应。αvβ3整合素在活化的内皮细胞和平滑肌细胞表面高度表达27。αvβ3整合素阻滞剂可强烈抑制平滑肌细胞的游移。这点已在使用胰岛素生长因子的平滑肌细胞培养以及活体球囊损伤实验模型中发现28。αvβ3受体在调节p53基因和平滑肌细胞凋亡方面具有关键作用。最近在人体进行的冠脉再狭窄研究已经强调了调节p53基因的潜在重要性32，33。而且IIb/IIIa和αvβ3二者同时受到抑制，对凝血酶形成还有分别抑制这些整合素之外的重要的抑制作用。
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在更多的长期随访研究完成之前，对PTCA患者应用abciximab治疗仍然是个重要问题。自从1995年以来，冠脉手术时一直使用FDA批准的abciximab制剂。本研究为这种制剂的长期疗效提供了证据。另一个大规模abciximab临床试验是在常规患者而不是在高危患者进行的。并且使用了比以前研究为低的肝素剂量。结果证明应用abciximab可使30天时的死亡率及心肌梗死的发病率降低58%，没有发现任何过量出血合并症35。使用abciximab 1例患者需1 350美元，因此在推广使用abciximab前，还需对药物的持久作用以及效益价格比进行论证。更具深远意义的是，本研究首次证明了粘聚分子阻滞剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病的长期保护作用。对这种疾病目前只能使用阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂、β-阻滞剂、肝脏羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂进行调治。本工作有可能导致以稳定冠心病为目的新的生物学治疗途径的出现。 JAMA 1997；278：479～484
(参考文献从略), http://www.100md.com