病毒性肝炎患者血清γ-IFN与肝纤维化关系的研究
作者：周俊英 赵彩彦 甄真 曹志宸 冯忠军
单位：周俊英(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；赵彩彦(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；甄真(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；曹志宸(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；冯忠军(河北医科大学第三医院中心实验室，石家庄 050051)
关键词：γ-IFN；肝纤维化
中国免疫学杂志000616 摘 要 目的：研究病毒性肝炎患者γ-IFN与肝纤维化指标 HA、LN、PCⅢ血清水平的变化，探讨其在肝纤维化机制中的作用。方法：对80例各种类型病毒性肝炎检测血清γ-IFN、HA、LN、PCⅢ，并与肝组织病理学变化进行对照研究。结果：γ-IFN 在AH、CH、LC组中依次降低，γ-IFN 与HA、PCⅢ血清水平负相关，并且γ-IFN 血清水平降低与肝脏病理学纤维组织增生程度有关。结论：γ-IFN 是病毒性肝炎发病及肝纤维化进展过程中重要的细胞因子，参与并抑制病毒性肝炎肝纤维化的发病过程。
, 百拇医药
中国图书分类号 R512.6
Study on the correlation between serum gama-IFN and liver fibrosis in viral hepatitis
ZHOU Jun-Ying， ZHAO Cai-Yan，ZHEN Zhen et al
(Department of Infection, Center Laboratory,the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051)
Abstract Objective：The aim of article is to study serum gama-IFN ,HA, LN and PCⅢ change in patients with viral hepatitis and discuss their function in the mechanism of liver fibrosis.Methods：Serum gama-IFN, HA, LN and PCⅢ were examined in 80 patients with viral hepatitis and contrast study were performed between those serum markers and hepatic pathology.Results：The level of serum gama-IFN decreased successively in group AH, CH, LC. In addition, the serum gama-IFN level and HA, PCⅢ were negative correlation. Besides the decrease of serum gama-IFN level and liver fibrosis were correlation.Conclusion：Serum gama-IFN is an important cytokine in occurrence of viral hepatitis and in the development of liver fibrosis in viral hepatitis.
, 百拇医药
Key words Gama-IFN Liver fibrosis
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，业已证实血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、前Ⅲ胶原(PCⅢ)含量变化能反映肝细胞损害和肝纤维化程度[1]。有关γ-干扰素(γ-IFN)与肝纤维化关系的报告尚少见，本研究旨在通过检测γ-IFN在病毒性肝炎患者血清水平的变化，结合血清HA、 LN、 PCⅢ水平和肝脏病理学资料探讨其在肝纤维化机制中的作用。
1 对象与方法
1.1 对象 本研究共检测各种病毒性肝炎80例,男58例,女22例,平均年龄38±12.5岁,HAV感染8例,HEV感染2例,HBV感染48例，HCV感染6例,HDV、HBV重叠感染9例，HBV、HCV重叠感染7例；其中急性肝炎(AH)10例，慢性肝炎轻度(CH-Ⅰ)11例，慢性肝炎中、重度(CH-Ⅱ-Ⅲ)34例，肝炎、肝硬化(LC)17例，重型肝炎(SH)8例，27例进行了肝穿病理检查，诊断依据1995年北京全国传染病与寄生虫病会议制定诊断标准[2]，并以14例健康献血员作为正常对照组(NC)，男10例，女4例，平均年龄32±4.5岁。
, 百拇医药
1.2 方法 γ-IFN 采用双抗体夹心ELISA法检测,试剂由 A Coulter 公司提供;肝纤维化指标HA试剂盒分别由重庆肿瘤研究所，LN、PCⅢ由上海海军医学研究所提供;操作按说明书放免法由专人测定。
1.3 统计学处理 计量资料间比较采用t检验，因素间的相关性采用直线相关分析。
2 结果
2.1 80例病毒性肝炎患者血清γ-IFN、HA、LN、PCⅢ含量与临床类型间关系见表1。
表1 血清γ-IFN、HA、LN、PCⅢ含量与临床分型间关系(
±s)
Tab.1 Relationship between serum γ-IFN,HA,LN,PCⅢ and clinical type (±s) Clinical
, 百拇医药
n
γ-IFN(ng/L)
HA(μg/L)
LN(μg/L)
PCⅢ(μg/L)
type
AH
10
1.085 0±0.078 22)3)
101.85±45.381)
135.25±52.33
, 百拇医药
150.85±41.522)
CH-Ⅰ
11
0.975 6±0.068 81)
157.67±35.162)
127.78±48.88
208.67±57.652)3)
CH-Ⅱ-Ⅲ
34
0.967 6±0.055 21)
, 百拇医药
332.67±82.022)
188.10±30.122)
248.93±65.892)
LC
17
0.958 8±0.035 61)
553.68±153.752)
210.37±95.352)
250.68±78.762)
, 百拇医药
SH
8
1.102 7±0.083 52)4)
528.68±178.252)
223.84±75.862)
248.75±72.082)
NC
14
0.933 5±0.041 2
58.38±25.38
103.79±18.42
, 百拇医药
88.47±17.84
Note:1)P<0.05 ,2)P<0.01,compared with NC;3)P<0.05 compared with CH-Ⅰ;4)P<0.01 compared with AH
2.2 血清γ-IFN水平与肝组织病理检查肝纤维化分期的关系见表2。
表2 血清γ-IFN水平与肝组织病理检查肝纤维化分期的关系
Tab.2 Relationship between serum γ-IFN and hepatic fibrosis stage Fibrosis
n
γ-IFN(ng/L)
, 百拇医药
HA(μg/L)
LN(μg/L)
PCⅢ(μg/L)
stage
0
4
1.267 8±0.085 2
59.23±19.45
104.23±12.36
83.25±14.25
Ⅰ
7
, 百拇医药
1.188 9±0.058 31)
88.65±25.321)
118.36±15.32
119.26±36.581)
Ⅱ
6
1.105 4±0.058 81)
298.67±174.212)
138.24±15.681)
178.98±38.24C2)
, http://www.100md.com
Ⅲ
6
1.035 2±0.043 81)
526.54±122.351)
182.49±56.351)
245.36±98.57
Ⅳ
4
0.945 0±0.048 22)
534.69±132.57
213.25±78.63
, 百拇医药
252.38±56.323)
Note: 1)P<0.05 ,2)P<0.01; 3)P<0.05 compared withⅡ
2.3 γ-IFN与HA、LN、PCⅢ间的相关系数(r值)分别为-0.298 5(P<0.01)、-0.148 1(P>0.05)和-0.286 5(P<0.01)。
3 讨论
肝纤维化形成是肝病慢性化的主要环节，各种不同类型的肝病常有不同程度的肝胶原合成活跃及纤维增生[3]。肝纤维化的实质是细胞因子网络等多种因素激活储脂细胞所致细胞外基质(ECM)的异常沉积。王泰龄等通过对92例慢性病毒性肝炎的病理变化分析证明炎症活动度与纤维化程度明显相关[4]，纤维化程度与血清学指标HA、LN、PCⅢ、Ⅳ型胶原呈正相关，认为肝内纤维化程度加重，纤维化血清学指标升高。本组资料结果显示各型肝炎患者血清HA、LN、PCⅢ水平显著高于对照组，并且随着肝纤维化病理程度的加重，血清水平依次增高，因此检测血清HA、LN、PCⅢ水平能间接反映肝内纤维化状态。
, 百拇医药
Gantner等在刀豆蛋白诱发的实验性小鼠急性肝损害模型中研究发现[5]，经刀豆蛋白刺激后小鼠血循环中可测得TNF-α、IL-2、γ-IFN等多种细胞因子。病毒感染是单核/巨噬细胞分泌TNF-α的强刺激剂，TNF-α除可诱导肝脏Schwartzman反应和免疫病理反应外，尚可直接介导肝细胞凋亡，γ-IFN可增加肝细胞对TNF-α敏感性，加重TNF-α介导的肝损害。本研究结果显示γ-IFN在各型肝炎中的血清水平显著高于对照组，并且随着CHⅠ-AH- SH肝脏炎症活动程度的加重，γ-IFN血清水平明显增高,表明γ-IFN参与肝脏损害的炎症病理过程。而肝细胞的坏死及炎症反应与储脂细胞的激活增生促进肝纤维化的发生有关。Rockey等通过细胞培养实验证实γ-IFN对储脂细胞的激活有明显抑制作用[6]。贺永文等研究发现注射外源性γ-IFN后，日本血吸虫尾蚴感染小鼠模型肝组织内Ⅰ及Ⅲ型胶原减少[7]。本结果显示随着肝组织纤维化程度的加重，血中γ-IFN含量降低，通过直线相关分析发现γ-IFN 与HA、PCⅢ水平存在明显负相关性。表明γ-IFN 不论在体内还是在体外均抑制肝纤维化的形成。肝纤维化是一个极为复杂的病理过程，是多种因素共同作用的结果。本研究认为γ-IFN是病毒性肝炎发病及抑制肝纤维化进展过程中重要的细胞因子，与病毒性肝炎肝纤维化的发病过程有关。另外本研究也为临床应用γ-IFN抑制病毒性肝炎肝纤维化提供了理论基础。
, 百拇医药
作者简介：周俊英，女，34岁，传染病专业硕士研究生，主要研究病毒性肝炎肝纤维化的临床治疗
参考文献
1，李兵顺，王 继，刘金星 et al. 联合检测血清PCⅢ、HA、LN对肝纤维化的诊断价值. 中华传染病杂志，1998;16(2)：85
2，病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995；13(4)：241
3，Gulubova M V. Collagen type Ⅲ and IV detection in and around human hepatocellular carcinoma. Gen Diagn Pathol， 1997;142(3-4):155
4，王泰龄，王宝恩，刘 霞 et al.慢性病毒性肝炎纤维化分期与血清学指标的关系. 中华病理学杂志， 1998；27(3)：185
, http://www.100md.com
5，Gantner F, Leist M, Lohse A W et al. Concanvalin A-induced T-cell-mediated heptic injury in mice: the role of tumor necrosis. Hepatology，1995;21(1):190
6，Rockey D C, Maher J J, Jarnagin W R et al. Inhibition of rat hepatic lipocyte activation in culture by interferon-gamma. Hepatology，1992;16(3):776
7，贺永文，罗端德，刘 薇 et al. γ干扰素及白细胞介素1对日本血吸虫病肝纤维化的影响.中华传染病杂志，1997；15(3)：154
1999-08-31
1999-11-30, 百拇医药
单位：周俊英(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；赵彩彦(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；甄真(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；曹志宸(河北医科大学第三医院感染科，石家庄 050051)；冯忠军(河北医科大学第三医院中心实验室，石家庄 050051)
关键词：γ-IFN；肝纤维化
中国免疫学杂志000616 摘 要 目的：研究病毒性肝炎患者γ-IFN与肝纤维化指标 HA、LN、PCⅢ血清水平的变化，探讨其在肝纤维化机制中的作用。方法：对80例各种类型病毒性肝炎检测血清γ-IFN、HA、LN、PCⅢ，并与肝组织病理学变化进行对照研究。结果：γ-IFN 在AH、CH、LC组中依次降低，γ-IFN 与HA、PCⅢ血清水平负相关，并且γ-IFN 血清水平降低与肝脏病理学纤维组织增生程度有关。结论：γ-IFN 是病毒性肝炎发病及肝纤维化进展过程中重要的细胞因子，参与并抑制病毒性肝炎肝纤维化的发病过程。
, 百拇医药
中国图书分类号 R512.6
Study on the correlation between serum gama-IFN and liver fibrosis in viral hepatitis
ZHOU Jun-Ying， ZHAO Cai-Yan，ZHEN Zhen et al
(Department of Infection, Center Laboratory,the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051)
Abstract Objective：The aim of article is to study serum gama-IFN ,HA, LN and PCⅢ change in patients with viral hepatitis and discuss their function in the mechanism of liver fibrosis.Methods：Serum gama-IFN, HA, LN and PCⅢ were examined in 80 patients with viral hepatitis and contrast study were performed between those serum markers and hepatic pathology.Results：The level of serum gama-IFN decreased successively in group AH, CH, LC. In addition, the serum gama-IFN level and HA, PCⅢ were negative correlation. Besides the decrease of serum gama-IFN level and liver fibrosis were correlation.Conclusion：Serum gama-IFN is an important cytokine in occurrence of viral hepatitis and in the development of liver fibrosis in viral hepatitis.
, 百拇医药
Key words Gama-IFN Liver fibrosis
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，业已证实血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、前Ⅲ胶原(PCⅢ)含量变化能反映肝细胞损害和肝纤维化程度[1]。有关γ-干扰素(γ-IFN)与肝纤维化关系的报告尚少见，本研究旨在通过检测γ-IFN在病毒性肝炎患者血清水平的变化，结合血清HA、 LN、 PCⅢ水平和肝脏病理学资料探讨其在肝纤维化机制中的作用。
1 对象与方法
1.1 对象 本研究共检测各种病毒性肝炎80例,男58例,女22例,平均年龄38±12.5岁,HAV感染8例,HEV感染2例,HBV感染48例，HCV感染6例,HDV、HBV重叠感染9例，HBV、HCV重叠感染7例；其中急性肝炎(AH)10例，慢性肝炎轻度(CH-Ⅰ)11例，慢性肝炎中、重度(CH-Ⅱ-Ⅲ)34例，肝炎、肝硬化(LC)17例，重型肝炎(SH)8例，27例进行了肝穿病理检查，诊断依据1995年北京全国传染病与寄生虫病会议制定诊断标准[2]，并以14例健康献血员作为正常对照组(NC)，男10例，女4例，平均年龄32±4.5岁。
, 百拇医药
1.2 方法 γ-IFN 采用双抗体夹心ELISA法检测,试剂由 A Coulter 公司提供;肝纤维化指标HA试剂盒分别由重庆肿瘤研究所，LN、PCⅢ由上海海军医学研究所提供;操作按说明书放免法由专人测定。
1.3 统计学处理 计量资料间比较采用t检验，因素间的相关性采用直线相关分析。
2 结果
2.1 80例病毒性肝炎患者血清γ-IFN、HA、LN、PCⅢ含量与临床类型间关系见表1。
表1 血清γ-IFN、HA、LN、PCⅢ含量与临床分型间关系(
±s)Tab.1 Relationship between serum γ-IFN,HA,LN,PCⅢ and clinical type (
±s) Clinical, 百拇医药
n
γ-IFN(ng/L)
HA(μg/L)
LN(μg/L)
PCⅢ(μg/L)
type
AH
10
1.085 0±0.078 22)3)
101.85±45.381)
135.25±52.33
, 百拇医药
150.85±41.522)
CH-Ⅰ
11
0.975 6±0.068 81)
157.67±35.162)
127.78±48.88
208.67±57.652)3)
CH-Ⅱ-Ⅲ
34
0.967 6±0.055 21)
, 百拇医药
332.67±82.022)
188.10±30.122)
248.93±65.892)
LC
17
0.958 8±0.035 61)
553.68±153.752)
210.37±95.352)
250.68±78.762)
, 百拇医药
SH
8
1.102 7±0.083 52)4)
528.68±178.252)
223.84±75.862)
248.75±72.082)
NC
14
0.933 5±0.041 2
58.38±25.38
103.79±18.42
, 百拇医药
88.47±17.84
Note:1)P<0.05 ,2)P<0.01,compared with NC;3)P<0.05 compared with CH-Ⅰ;4)P<0.01 compared with AH
2.2 血清γ-IFN水平与肝组织病理检查肝纤维化分期的关系见表2。
表2 血清γ-IFN水平与肝组织病理检查肝纤维化分期的关系
Tab.2 Relationship between serum γ-IFN and hepatic fibrosis stage Fibrosis
n
γ-IFN(ng/L)
, 百拇医药
HA(μg/L)
LN(μg/L)
PCⅢ(μg/L)
stage
0
4
1.267 8±0.085 2
59.23±19.45
104.23±12.36
83.25±14.25
Ⅰ
7
, 百拇医药
1.188 9±0.058 31)
88.65±25.321)
118.36±15.32
119.26±36.581)
Ⅱ
6
1.105 4±0.058 81)
298.67±174.212)
138.24±15.681)
178.98±38.24C2)
, http://www.100md.com
Ⅲ
6
1.035 2±0.043 81)
526.54±122.351)
182.49±56.351)
245.36±98.57
Ⅳ
4
0.945 0±0.048 22)
534.69±132.57
213.25±78.63
, 百拇医药
252.38±56.323)
Note: 1)P<0.05 ,2)P<0.01; 3)P<0.05 compared withⅡ
2.3 γ-IFN与HA、LN、PCⅢ间的相关系数(r值)分别为-0.298 5(P<0.01)、-0.148 1(P>0.05)和-0.286 5(P<0.01)。
3 讨论
肝纤维化形成是肝病慢性化的主要环节，各种不同类型的肝病常有不同程度的肝胶原合成活跃及纤维增生[3]。肝纤维化的实质是细胞因子网络等多种因素激活储脂细胞所致细胞外基质(ECM)的异常沉积。王泰龄等通过对92例慢性病毒性肝炎的病理变化分析证明炎症活动度与纤维化程度明显相关[4]，纤维化程度与血清学指标HA、LN、PCⅢ、Ⅳ型胶原呈正相关，认为肝内纤维化程度加重，纤维化血清学指标升高。本组资料结果显示各型肝炎患者血清HA、LN、PCⅢ水平显著高于对照组，并且随着肝纤维化病理程度的加重，血清水平依次增高，因此检测血清HA、LN、PCⅢ水平能间接反映肝内纤维化状态。
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Gantner等在刀豆蛋白诱发的实验性小鼠急性肝损害模型中研究发现[5]，经刀豆蛋白刺激后小鼠血循环中可测得TNF-α、IL-2、γ-IFN等多种细胞因子。病毒感染是单核/巨噬细胞分泌TNF-α的强刺激剂，TNF-α除可诱导肝脏Schwartzman反应和免疫病理反应外，尚可直接介导肝细胞凋亡，γ-IFN可增加肝细胞对TNF-α敏感性，加重TNF-α介导的肝损害。本研究结果显示γ-IFN在各型肝炎中的血清水平显著高于对照组，并且随着CHⅠ-AH- SH肝脏炎症活动程度的加重，γ-IFN血清水平明显增高,表明γ-IFN参与肝脏损害的炎症病理过程。而肝细胞的坏死及炎症反应与储脂细胞的激活增生促进肝纤维化的发生有关。Rockey等通过细胞培养实验证实γ-IFN对储脂细胞的激活有明显抑制作用[6]。贺永文等研究发现注射外源性γ-IFN后，日本血吸虫尾蚴感染小鼠模型肝组织内Ⅰ及Ⅲ型胶原减少[7]。本结果显示随着肝组织纤维化程度的加重，血中γ-IFN含量降低，通过直线相关分析发现γ-IFN 与HA、PCⅢ水平存在明显负相关性。表明γ-IFN 不论在体内还是在体外均抑制肝纤维化的形成。肝纤维化是一个极为复杂的病理过程，是多种因素共同作用的结果。本研究认为γ-IFN是病毒性肝炎发病及抑制肝纤维化进展过程中重要的细胞因子，与病毒性肝炎肝纤维化的发病过程有关。另外本研究也为临床应用γ-IFN抑制病毒性肝炎肝纤维化提供了理论基础。
, 百拇医药
作者简介：周俊英，女，34岁，传染病专业硕士研究生，主要研究病毒性肝炎肝纤维化的临床治疗
参考文献
1，李兵顺，王 继，刘金星 et al. 联合检测血清PCⅢ、HA、LN对肝纤维化的诊断价值. 中华传染病杂志，1998;16(2)：85
2，病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995；13(4)：241
3，Gulubova M V. Collagen type Ⅲ and IV detection in and around human hepatocellular carcinoma. Gen Diagn Pathol， 1997;142(3-4):155
4，王泰龄，王宝恩，刘 霞 et al.慢性病毒性肝炎纤维化分期与血清学指标的关系. 中华病理学杂志， 1998；27(3)：185
, http://www.100md.com
5，Gantner F, Leist M, Lohse A W et al. Concanvalin A-induced T-cell-mediated heptic injury in mice: the role of tumor necrosis. Hepatology，1995;21(1):190
6，Rockey D C, Maher J J, Jarnagin W R et al. Inhibition of rat hepatic lipocyte activation in culture by interferon-gamma. Hepatology，1992;16(3):776
7，贺永文，罗端德，刘 薇 et al. γ干扰素及白细胞介素1对日本血吸虫病肝纤维化的影响.中华传染病杂志，1997；15(3)：154
1999-08-31
1999-11-30, 百拇医药