长期使用Norplant皮下埋植剂妇女血清左炔诺孕酮水平的测定
作者：杜明昆 邵庆翔 周晓飞 郑怀美
单位：200011 上海医科大学妇产科医院(杜明昆，郑怀美)；浙江医学科学院计划生育研究所(邵庆翔，周晓飞)
关键词：左炔诺孕酮；避孕
中华妇产科杂志990613 【摘要】 目的 (1)测定使用Norplant 皮下埋植剂(1～11年)的妇女血清左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)水平，预测其可能使用的最长有效期限；(2)观察长期(5年)用药后血清LNG水平与受试者体重间的相关性。方法 应用放射免疫法测定血清中LNG水平。结果 使用Norplant 1、3、5年后，血清LNG均值分别为1 273.5pmol/L、924.0pmol/L和739.6pmol/L。第5～7年血清LNG均值呈线性降低，第7～10年，血清LNG均值变化不明显。通过观察使用Norplant满5年的妇女发现，血清LNG水平与体重呈负相关。结论 体重小于60 kg的妇女，一次使用Norplant 皮下埋植剂避孕的有效期限可达8～10年。
, 百拇医药
Serum Levels of Levonorgestrel during Long-term Use of Norplant
DU Mingkun*，SHAO Qingxiang，ZHOU Xiaofei, et al. * Gynecology and Obstetrics Hospital，Shanghai Medical University，Shanghai 200011
【Abstract】 Objective (1) Assessment of longest effective contraceptive duration of Norplant (containing levonorgestrel, LNG) by serum levonorgestrel levels. (2) To observe the possible relationships between the serum LNG levels of long-term use (5 years) and body weight. Methods To determine serum LNG levels in 230 women among 1 356 cases at various intervals between 1 and 11 years after implantation using RIA kits provided by WHO. Results The average serum levels of LNG in users of Norplant at the 1st, 3rd, 5th years were 1 273.5, 924.0 and 739.6pmol/L respectively. From the 5th to 7th years average serum LNG levels showed almost a linear decline, and from the 7th through 10th year it did not show much changes. The average serum LNG level was (511.1±209) pmol/L. A significant negative correlation was found between serum LNG levels and body weight at the 5th years. Conclusion One set of Norplant implants may provide effective contraception for 8～10 years in women with body weights less than 60kg.
, 百拇医药
【Key words】 Levonorgestrel Contraception
为了预测Norplant 的有效期，观察皮下埋植Norplant 妇女血清左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)水平，我们分别对皮下埋植Norplant满1～11年的165例妇女进行了血清LNG水平的测定，结合临床每年妊娠率，预测其避孕可能使用的最长有效期限。另外对65例使用满5年到期取出的妇女，进行血清LNG水平与体重的相关性检测，现报道如下。
资料与方法
一、资料来源
上海医科大学妇产科医院计划生育门诊1984～1987年接纳Norplant 使用者1 356例，年龄在40岁以下，已生育过健康的孩子，需要长期避孕，且能定期随访者，无甾体避孕药禁忌证。连续随访11年。
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Norplant 为芬兰Leiras药厂生产(美国人口理事会提供)，每套有6根硅胶囊，共含LNG 216 mg。
二、方法
每年随访1次，于埋植侧的对侧手臂，取静脉血8 ml，离心后取血清置于-20℃冰箱中待测。采用WHO提供的药盒及测定方法，测定的批内、批间误差 (实验室水平)<10%，回收率>90%。
三、分析方法
采用直线相关分析，组间比较采用t检验。
结果
一、埋植后不同时期血清LNG水平
在植入第1年末，测定血清LNG水平均值为1 273.5pmol/L，第2年末为947.2pmol/L，第3年末为924.0pmol/L，第5年末降至739.6pmol/L,在植入第5～7年末，血清LNG均值几乎呈线性关系降低。第7～10年内血清LNG的值变化不大。第11年血清LNG均值为462.8pmol/L，见表1。
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表1 使用Norplant 皮下埋植剂1～11年
妇女血清LNG水平 使用年
例数
LNG
(pmol/L，
±s)
1
15
1 273.5 ± 509.4
2
15
947.2 ± 468.4
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3
15
924.0 ± 231.9
4
16
758.8 ± 224.4
5
14
739.6 ± 210.5
6
15
603.0 ± 242.7
7
, 百拇医药
15
486.7 ± 202.7
8
15
524.2 ± 224.2
9
15
619.0 ± 227.9
10
17
511.1 ± 209.6
11
13
, 百拇医药
462.8 ± 181.8
二、血清LNG水平与体重的关系
使用Norplant 埋植剂满60个月的妇女，血清LNG平均值为706.1 pmol/L，而体重小于50 kg者，LNG平均值为914.0 pmol/L，体重≥70 kg者，LNG平均值为318.6 pmol/L，各组比较，体重<60 kg者，血清LNG水平高于体重≥60 kg者，血清LNG水平与埋植时体重(W1)呈高度负相关(r＝-0.55，P<0.001)，见表2。
表2 不同体重者Norplant埋置第5年末LNG的血清水平 埋植时体重
(kg)
例数
LNG
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(pmol/L，±s)
< 60
40
903.5 ± 393.0
≥60
25
390.4 ± 140.0
合计
65
706.1 ± 405.9
三、埋植后不同年数的妊娠率
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埋植剂使用的头3年妊娠率很低为0.08%，随着使用时间的延长，妊娠率有所增加，第4年为0.37%，第7年为1.05%，第10年为1.25%，见表3。讨论
一、Norplant药代动力学
Norplant 埋植剂置入后24小时平均血清LNG水平达到3 200.51～6 401.02 pmol/L，并维持几天，表3 生命表Norplant-Ⅰ型1 356例使用10年
每年妊娠率和累积妊娠率 使用年
例数
每年妊娠率
(%)
累积妊娠率
, 百拇医药
(%)
标准误
(%)
0
1356
1
1314
0.00
0.00
0
2
1218
0.08
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0.08
0.1
3
1125
0.00
0.08
0.1
4
1057
0.37
0.45
0.2
5
, 百拇医药
1005
0.68
1.13
0.3
6
752
0.74
1.87
0.4
7
590
1.05
2.92
, 百拇医药
0.6
8
325
0.66
3.58
0.7
9
191
0.00
3.58
0.7
10
99
, 百拇医药
1.25
4.83
0.7
这与含低剂量合成孕酮的口服避孕药开始时的血清水平相比较是低的。在使用1个月后，血清LNG水平的降低相对是迅速的。在使用头几个星期到6个月，LNG平均水平在800.13～1 280.24 pmol/L之间，以后轻度降低，但一直在这个范围的平均值以内直到4、5年。血清LNG水平在个体使用者之间也有差异，主要的影响因素有：(1) LNG的代谢率；(2) 性激素结合球蛋白(SHBG)水平；因为LNG对SHBG有较高的亲和力，故倾向于维持较高的血清LNG水平。同时LNG有抑制SHBG产生的倾向，SHBG的水平在所有妇女中是不相同的。(3) 某些局部因素可影响LNG从埋植剂中释放；埋植后第1个月，血清LNG水平较高，可能因为刚埋植，局部创伤、充血及炎症反应，从而导致血循环中LNG水平升高；随着时间的延长，埋植剂周围形成纤维包裹，使LNG进入血循环的速度减慢，由于纤维化程度有明显差异，血清LNG水平也存在明显的个体差异。埋植物取出后96小时，LNG在血中则测不出[1]。
, 百拇医药
二、血清LNG水平与体重及妊娠率的关系
本研究结果显示，Norplant埋植后的第1、3、5年末，血清LNG均值分别为1 273.5 pmol/L、924.0 pmol/L、739.6 pmol/L，与国外报道相一致[2，3]。在植入第5～7年间血清LNG均值水平几乎呈线性关系降低，第7～10年的变化是不显著的。在埋植剂使用60个月后，根据进入研究时体重的不同测得血清LNG水平，在体重<60 kg组及体重≥60 kg组间有明显差异，即体重重者血清LNG水平低。埋植剂使用满5年血清LNG水平与埋植时体重呈高度负相关。
根据本组Norplant使用者1 356例临床观察，从放置第4年起，妊娠率即有明显增高[4，5]，在连续使用5、6、7、8、9和10年，其每年妊娠率分别为0.68、0.74、1.05、0.66、0.00和1.25/100妇女，仍比使用其他可逆性的避孕方法的妊娠率为低。从血清LNG水平的测定，结合临床观察，我们初步推测：在体重<60 kg的妇女，一次埋植Norplant-1型皮下埋植剂避孕的最长有效期可达8～10年。
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本课题受国家计划生育委员会资助 参考文献
1 Croxatto HB, Diaz S, Pavez M, et al. Clearance of levonorgestreal from the circulation following removed of Norplant subdermal implants. Contraception,1988,38:509-523.
2 Croxatto HB,Diaz S, Miranda P, et al. Plasma levels of levonorgestrelin women during long-term use of Norplant. Contraception, 1980,22: 583-596.
3 Siaz S, Pavez M, Miranda P, et al. Long-term followed-up of women treated with Norplant implants. Contraception, 1987, 35: 551-567.
4 杜明昆, 郑怀美, 周联彬, 等. Norplant皮下埋植剂长期使用的有效性临床研究. 生殖与避孕,1995,15: 434.
5 Gu SJ, Du MK, Zhang LD, et al. A 5-years evaluation of Norplant contraceptive implants in China. Obstet Gynecol, 1994,83:673-678.
收稿：1998-06-20
修回：1999-02-02, 百拇医药
单位：200011 上海医科大学妇产科医院(杜明昆，郑怀美)；浙江医学科学院计划生育研究所(邵庆翔，周晓飞)
关键词：左炔诺孕酮；避孕
中华妇产科杂志990613 【摘要】 目的 (1)测定使用Norplant 皮下埋植剂(1～11年)的妇女血清左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)水平，预测其可能使用的最长有效期限；(2)观察长期(5年)用药后血清LNG水平与受试者体重间的相关性。方法 应用放射免疫法测定血清中LNG水平。结果 使用Norplant 1、3、5年后，血清LNG均值分别为1 273.5pmol/L、924.0pmol/L和739.6pmol/L。第5～7年血清LNG均值呈线性降低，第7～10年，血清LNG均值变化不明显。通过观察使用Norplant满5年的妇女发现，血清LNG水平与体重呈负相关。结论 体重小于60 kg的妇女，一次使用Norplant 皮下埋植剂避孕的有效期限可达8～10年。
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Serum Levels of Levonorgestrel during Long-term Use of Norplant
DU Mingkun*，SHAO Qingxiang，ZHOU Xiaofei, et al. * Gynecology and Obstetrics Hospital，Shanghai Medical University，Shanghai 200011
【Abstract】 Objective (1) Assessment of longest effective contraceptive duration of Norplant (containing levonorgestrel, LNG) by serum levonorgestrel levels. (2) To observe the possible relationships between the serum LNG levels of long-term use (5 years) and body weight. Methods To determine serum LNG levels in 230 women among 1 356 cases at various intervals between 1 and 11 years after implantation using RIA kits provided by WHO. Results The average serum levels of LNG in users of Norplant at the 1st, 3rd, 5th years were 1 273.5, 924.0 and 739.6pmol/L respectively. From the 5th to 7th years average serum LNG levels showed almost a linear decline, and from the 7th through 10th year it did not show much changes. The average serum LNG level was (511.1±209) pmol/L. A significant negative correlation was found between serum LNG levels and body weight at the 5th years. Conclusion One set of Norplant implants may provide effective contraception for 8～10 years in women with body weights less than 60kg.
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【Key words】 Levonorgestrel Contraception
为了预测Norplant 的有效期，观察皮下埋植Norplant 妇女血清左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)水平，我们分别对皮下埋植Norplant满1～11年的165例妇女进行了血清LNG水平的测定，结合临床每年妊娠率，预测其避孕可能使用的最长有效期限。另外对65例使用满5年到期取出的妇女，进行血清LNG水平与体重的相关性检测，现报道如下。
资料与方法
一、资料来源
上海医科大学妇产科医院计划生育门诊1984～1987年接纳Norplant 使用者1 356例，年龄在40岁以下，已生育过健康的孩子，需要长期避孕，且能定期随访者，无甾体避孕药禁忌证。连续随访11年。
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Norplant 为芬兰Leiras药厂生产(美国人口理事会提供)，每套有6根硅胶囊，共含LNG 216 mg。
二、方法
每年随访1次，于埋植侧的对侧手臂，取静脉血8 ml，离心后取血清置于-20℃冰箱中待测。采用WHO提供的药盒及测定方法，测定的批内、批间误差 (实验室水平)<10%，回收率>90%。
三、分析方法
采用直线相关分析，组间比较采用t检验。
结果
一、埋植后不同时期血清LNG水平
在植入第1年末，测定血清LNG水平均值为1 273.5pmol/L，第2年末为947.2pmol/L，第3年末为924.0pmol/L，第5年末降至739.6pmol/L,在植入第5～7年末，血清LNG均值几乎呈线性关系降低。第7～10年内血清LNG的值变化不大。第11年血清LNG均值为462.8pmol/L，见表1。
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表1 使用Norplant 皮下埋植剂1～11年
妇女血清LNG水平 使用年
例数
LNG
(pmol/L，
±s)1
15
1 273.5 ± 509.4
2
15
947.2 ± 468.4
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3
15
924.0 ± 231.9
4
16
758.8 ± 224.4
5
14
739.6 ± 210.5
6
15
603.0 ± 242.7
7
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15
486.7 ± 202.7
8
15
524.2 ± 224.2
9
15
619.0 ± 227.9
10
17
511.1 ± 209.6
11
13
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462.8 ± 181.8
二、血清LNG水平与体重的关系
使用Norplant 埋植剂满60个月的妇女，血清LNG平均值为706.1 pmol/L，而体重小于50 kg者，LNG平均值为914.0 pmol/L，体重≥70 kg者，LNG平均值为318.6 pmol/L，各组比较，体重<60 kg者，血清LNG水平高于体重≥60 kg者，血清LNG水平与埋植时体重(W1)呈高度负相关(r＝-0.55，P<0.001)，见表2。
表2 不同体重者Norplant埋置第5年末LNG的血清水平 埋植时体重
(kg)
例数
LNG
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(pmol/L，
±s)< 60
40
903.5 ± 393.0
≥60
25
390.4 ± 140.0
合计
65
706.1 ± 405.9
三、埋植后不同年数的妊娠率
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埋植剂使用的头3年妊娠率很低为0.08%，随着使用时间的延长，妊娠率有所增加，第4年为0.37%，第7年为1.05%，第10年为1.25%，见表3。讨论
一、Norplant药代动力学
Norplant 埋植剂置入后24小时平均血清LNG水平达到3 200.51～6 401.02 pmol/L，并维持几天，表3 生命表Norplant-Ⅰ型1 356例使用10年
每年妊娠率和累积妊娠率 使用年
例数
每年妊娠率
(%)
累积妊娠率
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(%)
标准误
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8
325
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0.7
9
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0.00
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这与含低剂量合成孕酮的口服避孕药开始时的血清水平相比较是低的。在使用1个月后，血清LNG水平的降低相对是迅速的。在使用头几个星期到6个月，LNG平均水平在800.13～1 280.24 pmol/L之间，以后轻度降低，但一直在这个范围的平均值以内直到4、5年。血清LNG水平在个体使用者之间也有差异，主要的影响因素有：(1) LNG的代谢率；(2) 性激素结合球蛋白(SHBG)水平；因为LNG对SHBG有较高的亲和力，故倾向于维持较高的血清LNG水平。同时LNG有抑制SHBG产生的倾向，SHBG的水平在所有妇女中是不相同的。(3) 某些局部因素可影响LNG从埋植剂中释放；埋植后第1个月，血清LNG水平较高，可能因为刚埋植，局部创伤、充血及炎症反应，从而导致血循环中LNG水平升高；随着时间的延长，埋植剂周围形成纤维包裹，使LNG进入血循环的速度减慢，由于纤维化程度有明显差异，血清LNG水平也存在明显的个体差异。埋植物取出后96小时，LNG在血中则测不出[1]。
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二、血清LNG水平与体重及妊娠率的关系
本研究结果显示，Norplant埋植后的第1、3、5年末，血清LNG均值分别为1 273.5 pmol/L、924.0 pmol/L、739.6 pmol/L，与国外报道相一致[2，3]。在植入第5～7年间血清LNG均值水平几乎呈线性关系降低，第7～10年的变化是不显著的。在埋植剂使用60个月后，根据进入研究时体重的不同测得血清LNG水平，在体重<60 kg组及体重≥60 kg组间有明显差异，即体重重者血清LNG水平低。埋植剂使用满5年血清LNG水平与埋植时体重呈高度负相关。
根据本组Norplant使用者1 356例临床观察，从放置第4年起，妊娠率即有明显增高[4，5]，在连续使用5、6、7、8、9和10年，其每年妊娠率分别为0.68、0.74、1.05、0.66、0.00和1.25/100妇女，仍比使用其他可逆性的避孕方法的妊娠率为低。从血清LNG水平的测定，结合临床观察，我们初步推测：在体重<60 kg的妇女，一次埋植Norplant-1型皮下埋植剂避孕的最长有效期可达8～10年。
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本课题受国家计划生育委员会资助 参考文献
1 Croxatto HB, Diaz S, Pavez M, et al. Clearance of levonorgestreal from the circulation following removed of Norplant subdermal implants. Contraception,1988,38:509-523.
2 Croxatto HB,Diaz S, Miranda P, et al. Plasma levels of levonorgestrelin women during long-term use of Norplant. Contraception, 1980,22: 583-596.
3 Siaz S, Pavez M, Miranda P, et al. Long-term followed-up of women treated with Norplant implants. Contraception, 1987, 35: 551-567.
4 杜明昆, 郑怀美, 周联彬, 等. Norplant皮下埋植剂长期使用的有效性临床研究. 生殖与避孕,1995,15: 434.
5 Gu SJ, Du MK, Zhang LD, et al. A 5-years evaluation of Norplant contraceptive implants in China. Obstet Gynecol, 1994,83:673-678.
收稿：1998-06-20
修回：1999-02-02, 百拇医药