计划生育学
作者：乌毓明
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院妇产科
关键词：
中华医学杂志981228 一、抗孕激素药物——米非司酮
目前，米非司酮的临床应用的范围已不断扩大，如应用于紧急避孕、终止中期妊娠、扩张宫颈及晚期妊娠促宫颈成熟与引产，也有将米非司酮用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位和用作避孕的探讨性研究，其中以米非司酮用于紧急避孕的研究较为成熟。关于对米非司酮作用机理的研究，已从组织学、组织化学、分子生物学以至基因水平等各方面进行的较为深入，归纳起来可分为以下几个方面。
1.对人早孕绒毛的影响：用免疫组织化学方法研究发现，米非司酮能使流产绒毛细胞滋养细胞增殖指数下降，细胞浆阳性现象消失，合体滋养细胞和细胞滋养细胞的凋亡指数显著增加。用免疫方法探讨米非司酮对绒毛组织中表皮生长因子含量的影响，发现用米非司酮后，孕囊的增长幅度减少，血清中表皮生长因子和孕酮(P)含量均有轻度下降，且明显低于人工流产者。米非司酮使绒毛组织中一氧化碳合酶活性明显增高，能促使二磷酸腺苷磷酸化增强，DNA合成下降，使细胞受损。同时米非司酮使子宫动脉和滋养层动脉血流的阻力指数、收缩期血流峰值与舒张期血流最小值的比值比服药前明显增高，使早孕子宫局部血流阻力增大。从蜕膜绒毛的超微结构显示，颗粒细胞脱颗粒释放松弛素，溶解内膜网状纤维。对早孕蜕膜中纤维蛋白溶酶原激活及抑制因子，及其尿激酶受体的分布与表达的研究提示，米非司酮刺激蜕膜中尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子受体合成增加，抑制纤维蛋白溶酶原激活因子的特异受体-1合成作用的结果，使尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子活性在细胞周围增加，细胞外基质蛋白水解作用升高，起到松动胚胎绒毛粘附的作用。米非司酮使妊娠妇女血浆中雌激素与孕激素的比值增加(P<0.05)，6-酮类固醇-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)在用药后有腹痛和(或)子宫出血的妇女蜕膜组织中水平明显高于无症状和对照者；绒毛中PGF2α，血栓素B2和6-Keto-PGF1α水平在用药后均有明显增加。说明米非司酮对早孕的改变，是通过抑制滋养细胞增生，促进其凋亡，导致绒毛和蜕膜缺血，继而变性坏死，对胚胎发育产生不利影响。同时又通过内分泌激素和前列腺素之间比率的改变，起到促进子宫收缩，软化宫颈等综合机制而引起流产。
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2.对卵巢功能的影响：9名妇女分别于月经的第3、10、17、24天时口服米非司酮25 mg，结果其中5名的黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)和P处于低水平，提示排卵被抑制，其中3名停药后4～18天恢复了排卵；另外4名用药时仍有排卵，说明间断给药抑制排卵的作用不一致，但避孕作用除抑制排卵外，应包括它对下丘脑-垂体-卵巢轴和靶器官的综合作用。为此，米非司酮作为一种避孕的新选择尚需进行多方面的深入研究。如试用于月经周期的分泌晚期作为一次性催经止孕；周期性的分泌晚期服用；分泌早期(LH+2)服用；用作紧急避孕；周期连续服用或持续应用低剂量米非司酮等达到避孕作用。其中以用作紧急避孕药最为有效，剂量已从国际上应用的600 mg减低到25 mg，甚至10 mg。通过对2 400例不同剂量米非司酮以及配伍双炔失碳酯的多中心随机比较性临床研究，结果表明，米非司酮25 mg组、米非司酮25 mg加双炔失碳酯7.5 mg组、米非司酮10 mg加双炔失碳酯5 mg组和米非司酮10 mg组的妊娠率分别为1.34%，1.18%，0.67%和2.17%；避孕有效率分别为80.97%，85.26%，90.61%和67.29%。认为单次服用米非司酮25 mg或10 mg加双炔失碳酯5 mg是安全、有效和副反应低的紧急避孕方法。
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3.对子宫肌瘤的影响：米非司酮使子宫肌瘤组织表皮生长因子基因表达含量降低，同时抑制子宫肌瘤中孕激素受体基因表达和降低孕激素受体蛋白水平，阻断了孕激素刺激肌瘤组织中表皮生长因子的表达，使肌瘤生长受到抑制。给予子宫肌瘤患者米非司酮每日10 mg或20 mg服用，共12周，可使子宫肌瘤分别缩小41%和43%，痛经和下腹痛消失，并达到了闭经。子宫肌瘤患者服用米非司酮后，内膜变薄发育不良，无周期性改变，大部分基底致密，基质与腺体发育不同步，以增殖样改变为主，腺体以分泌期样为主，腺体大小形态不一，分泌不良。内膜雌激素受体和孕激素受体明显分布不匀，相当于对照组增殖早中期的水平。说明，每日10 mg米非司酮明显抑制排卵，影响内膜成熟。在无孕激素存在情况下，米非司酮有微弱的孕激素样作用。
二、宫内节育器(简称节育器)
近一年来主要对含消炎痛节育器和吉妮(Gyne Fix)系列节育器的临床观察和作用机理等方面研究较多。含消炎痛铜节育器与不含消炎痛的同类含铜节育器临床效果显示：妊娠率、脱落率、因症取出率和续用率基本相似，但置器后近期内的副反应、月经血量及点滴出血量含消炎痛铜节育器都优于不含消炎痛节育器。放置第1年内月经血量测定，含药铜型节育器放置前后无改变或减少7%～13%，而不含药铜型节育器则增加23%～27%。说明消炎痛能减少置器后第一年的月经失血量。消炎痛铜节育器和消炎痛硅橡胶节育器均未引起子宫内膜的病理改变，而铜节育器可使组织水肿，纤维组织增生及散在白细胞增多等轻度病理改变。血管的状态为，使用消炎痛铜节育器后子宫内膜微血管以正常及收缩状态为主，不含消炎痛铜节育器以微血管以舒张状态为主(70%)。放置宫内节育器前后子宫内膜螺旋动脉形态计量学的研究结果显示：T铜220C使内膜致密层和海绵层螺旋动脉的平均截面积、最大直径和最小直径显著增加，而含消炎痛铜γ型节育器的海绵层螺旋动脉平均截面积和最大直径无变化，致密层螺旋动脉平均截面积和最大直径增加的程度均小于T铜220C，各层最小直径增加较T铜220C更为明显，可能与γ型节育器减少出血副反应的机理有关。每日释放20 μg的左炔诺孕酮节育器放置后内膜细胞DNA含量显著下降，而每日释放2 μg的左炔诺孕酮节育器不改变DNA含量，说明对内膜增殖活性的影响与释放量密切相关，对内膜的抑制程度又与应用节育器的临床表现密切相关。
, http://www.100md.com
90年代研制成功的第一代无支架、可屈曲、固定于子宫底部的含铜表面积330 mm2的吉妮节育器(Gyne Fix IN)与Tcu380A节育器临床随机对比性研究，结果表明，吉妮节育器1年内无妊娠发生，脱落率和因症取出率分别为每百妇女2.67和1.02，Tcu 380A分别为4.6和3.1；疼痛主诉者也低于Tcu 380A，说明此种新型节育器经过培训人员放置，具有良好的避孕效果和副反应低的特点。现正在全国大中城市组织培训技术人员并扩大使用中，以观察远期避孕效果和安全性。观察126例产后立即放置Gyne FixTMPP型节育器与118例未放置节育器者的产后出血、血性恶露及产后子宫内膜炎的情况，发现产后或术后出血量、产后2小时及24小时出血总量和产褥期感染均差异无显著意义，但放器组血性恶露持续时间明显大于对照组，差异有显著意义。说明产后立即放置Gyne FixTMPP型节育器是一种较好避孕方法，但对血性恶露产生的原因有待于进一步研究。
三、皮下埋植剂
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皮下埋植剂避孕法作为一种避孕新措施，因具有简便、高效、安全、长效和可逆的优点，已在全国推广应用。其主要副反应为月经失调，也是终止使用的主要原因。分析使用埋植剂的妇女，阴道流血总天数随着使用时间的延长而逐渐减少，主要为点滴出血天数减少，出血和严重出血的天数变化不大，闭经的发生率在各个不同参考时限占0.5%～5.4%。对皮下埋植剂的出血机理研究表明，黄体功能不足是皮下埋植剂避孕作用机理之一，血清P和E2水平均偏低，有一半以上使用者排卵受抑制，均与埋植剂中的左炔诺孕酮的抑制作用有关。以埋植剂使用5年妇女的外周血淋巴细胞姊妹染色单体及微核率为指标，与对照组妇女比较，未见明显的细胞遗传学改变，这为长期使用埋植剂的遗传安全性提供了依据。
(收稿：1998-09-02), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院妇产科
关键词：
中华医学杂志981228 一、抗孕激素药物——米非司酮
目前，米非司酮的临床应用的范围已不断扩大，如应用于紧急避孕、终止中期妊娠、扩张宫颈及晚期妊娠促宫颈成熟与引产，也有将米非司酮用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位和用作避孕的探讨性研究，其中以米非司酮用于紧急避孕的研究较为成熟。关于对米非司酮作用机理的研究，已从组织学、组织化学、分子生物学以至基因水平等各方面进行的较为深入，归纳起来可分为以下几个方面。
1.对人早孕绒毛的影响：用免疫组织化学方法研究发现，米非司酮能使流产绒毛细胞滋养细胞增殖指数下降，细胞浆阳性现象消失，合体滋养细胞和细胞滋养细胞的凋亡指数显著增加。用免疫方法探讨米非司酮对绒毛组织中表皮生长因子含量的影响，发现用米非司酮后，孕囊的增长幅度减少，血清中表皮生长因子和孕酮(P)含量均有轻度下降，且明显低于人工流产者。米非司酮使绒毛组织中一氧化碳合酶活性明显增高，能促使二磷酸腺苷磷酸化增强，DNA合成下降，使细胞受损。同时米非司酮使子宫动脉和滋养层动脉血流的阻力指数、收缩期血流峰值与舒张期血流最小值的比值比服药前明显增高，使早孕子宫局部血流阻力增大。从蜕膜绒毛的超微结构显示，颗粒细胞脱颗粒释放松弛素，溶解内膜网状纤维。对早孕蜕膜中纤维蛋白溶酶原激活及抑制因子，及其尿激酶受体的分布与表达的研究提示，米非司酮刺激蜕膜中尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子受体合成增加，抑制纤维蛋白溶酶原激活因子的特异受体-1合成作用的结果，使尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子活性在细胞周围增加，细胞外基质蛋白水解作用升高，起到松动胚胎绒毛粘附的作用。米非司酮使妊娠妇女血浆中雌激素与孕激素的比值增加(P<0.05)，6-酮类固醇-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)在用药后有腹痛和(或)子宫出血的妇女蜕膜组织中水平明显高于无症状和对照者；绒毛中PGF2α，血栓素B2和6-Keto-PGF1α水平在用药后均有明显增加。说明米非司酮对早孕的改变，是通过抑制滋养细胞增生，促进其凋亡，导致绒毛和蜕膜缺血，继而变性坏死，对胚胎发育产生不利影响。同时又通过内分泌激素和前列腺素之间比率的改变，起到促进子宫收缩，软化宫颈等综合机制而引起流产。
, 百拇医药
2.对卵巢功能的影响：9名妇女分别于月经的第3、10、17、24天时口服米非司酮25 mg，结果其中5名的黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)和P处于低水平，提示排卵被抑制，其中3名停药后4～18天恢复了排卵；另外4名用药时仍有排卵，说明间断给药抑制排卵的作用不一致，但避孕作用除抑制排卵外，应包括它对下丘脑-垂体-卵巢轴和靶器官的综合作用。为此，米非司酮作为一种避孕的新选择尚需进行多方面的深入研究。如试用于月经周期的分泌晚期作为一次性催经止孕；周期性的分泌晚期服用；分泌早期(LH+2)服用；用作紧急避孕；周期连续服用或持续应用低剂量米非司酮等达到避孕作用。其中以用作紧急避孕药最为有效，剂量已从国际上应用的600 mg减低到25 mg，甚至10 mg。通过对2 400例不同剂量米非司酮以及配伍双炔失碳酯的多中心随机比较性临床研究，结果表明，米非司酮25 mg组、米非司酮25 mg加双炔失碳酯7.5 mg组、米非司酮10 mg加双炔失碳酯5 mg组和米非司酮10 mg组的妊娠率分别为1.34%，1.18%，0.67%和2.17%；避孕有效率分别为80.97%，85.26%，90.61%和67.29%。认为单次服用米非司酮25 mg或10 mg加双炔失碳酯5 mg是安全、有效和副反应低的紧急避孕方法。
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3.对子宫肌瘤的影响：米非司酮使子宫肌瘤组织表皮生长因子基因表达含量降低，同时抑制子宫肌瘤中孕激素受体基因表达和降低孕激素受体蛋白水平，阻断了孕激素刺激肌瘤组织中表皮生长因子的表达，使肌瘤生长受到抑制。给予子宫肌瘤患者米非司酮每日10 mg或20 mg服用，共12周，可使子宫肌瘤分别缩小41%和43%，痛经和下腹痛消失，并达到了闭经。子宫肌瘤患者服用米非司酮后，内膜变薄发育不良，无周期性改变，大部分基底致密，基质与腺体发育不同步，以增殖样改变为主，腺体以分泌期样为主，腺体大小形态不一，分泌不良。内膜雌激素受体和孕激素受体明显分布不匀，相当于对照组增殖早中期的水平。说明，每日10 mg米非司酮明显抑制排卵，影响内膜成熟。在无孕激素存在情况下，米非司酮有微弱的孕激素样作用。
二、宫内节育器(简称节育器)
近一年来主要对含消炎痛节育器和吉妮(Gyne Fix)系列节育器的临床观察和作用机理等方面研究较多。含消炎痛铜节育器与不含消炎痛的同类含铜节育器临床效果显示：妊娠率、脱落率、因症取出率和续用率基本相似，但置器后近期内的副反应、月经血量及点滴出血量含消炎痛铜节育器都优于不含消炎痛节育器。放置第1年内月经血量测定，含药铜型节育器放置前后无改变或减少7%～13%，而不含药铜型节育器则增加23%～27%。说明消炎痛能减少置器后第一年的月经失血量。消炎痛铜节育器和消炎痛硅橡胶节育器均未引起子宫内膜的病理改变，而铜节育器可使组织水肿，纤维组织增生及散在白细胞增多等轻度病理改变。血管的状态为，使用消炎痛铜节育器后子宫内膜微血管以正常及收缩状态为主，不含消炎痛铜节育器以微血管以舒张状态为主(70%)。放置宫内节育器前后子宫内膜螺旋动脉形态计量学的研究结果显示：T铜220C使内膜致密层和海绵层螺旋动脉的平均截面积、最大直径和最小直径显著增加，而含消炎痛铜γ型节育器的海绵层螺旋动脉平均截面积和最大直径无变化，致密层螺旋动脉平均截面积和最大直径增加的程度均小于T铜220C，各层最小直径增加较T铜220C更为明显，可能与γ型节育器减少出血副反应的机理有关。每日释放20 μg的左炔诺孕酮节育器放置后内膜细胞DNA含量显著下降，而每日释放2 μg的左炔诺孕酮节育器不改变DNA含量，说明对内膜增殖活性的影响与释放量密切相关，对内膜的抑制程度又与应用节育器的临床表现密切相关。
, http://www.100md.com
90年代研制成功的第一代无支架、可屈曲、固定于子宫底部的含铜表面积330 mm2的吉妮节育器(Gyne Fix IN)与Tcu380A节育器临床随机对比性研究，结果表明，吉妮节育器1年内无妊娠发生，脱落率和因症取出率分别为每百妇女2.67和1.02，Tcu 380A分别为4.6和3.1；疼痛主诉者也低于Tcu 380A，说明此种新型节育器经过培训人员放置，具有良好的避孕效果和副反应低的特点。现正在全国大中城市组织培训技术人员并扩大使用中，以观察远期避孕效果和安全性。观察126例产后立即放置Gyne FixTMPP型节育器与118例未放置节育器者的产后出血、血性恶露及产后子宫内膜炎的情况，发现产后或术后出血量、产后2小时及24小时出血总量和产褥期感染均差异无显著意义，但放器组血性恶露持续时间明显大于对照组，差异有显著意义。说明产后立即放置Gyne FixTMPP型节育器是一种较好避孕方法，但对血性恶露产生的原因有待于进一步研究。
三、皮下埋植剂
, 百拇医药
皮下埋植剂避孕法作为一种避孕新措施，因具有简便、高效、安全、长效和可逆的优点，已在全国推广应用。其主要副反应为月经失调，也是终止使用的主要原因。分析使用埋植剂的妇女，阴道流血总天数随着使用时间的延长而逐渐减少，主要为点滴出血天数减少，出血和严重出血的天数变化不大，闭经的发生率在各个不同参考时限占0.5%～5.4%。对皮下埋植剂的出血机理研究表明，黄体功能不足是皮下埋植剂避孕作用机理之一，血清P和E2水平均偏低，有一半以上使用者排卵受抑制，均与埋植剂中的左炔诺孕酮的抑制作用有关。以埋植剂使用5年妇女的外周血淋巴细胞姊妹染色单体及微核率为指标，与对照组妇女比较，未见明显的细胞遗传学改变，这为长期使用埋植剂的遗传安全性提供了依据。
(收稿：1998-09-02), 百拇医药