茶碱控释胶囊在不同介质中的释放度试验
作者：闫惠琴 李鸿彬
单位：(甘肃省嘉峪关市酒钢医院 嘉峪关735100)
关键词：茶碱；控释胶囊；释放度；紫外分光光度法
中国医院药学杂志990304
摘要 目的：考察茶碱控释胶囊(TCRC)在不同介质中的释放度。方法:用紫外分光光度法考察TCRC分别在水、人工肠液、人工胃-肠液中的释放度。结果:TCRC在不同介质中的累积释放度无差异(P>0.05)，释放度参数Td差异有极显著性(P<0.01)，T50，T80有显著性差异(P<0.05)。结论:TCRC在不同介质中的累积释放度只在几个时间点有差异，而总的释放度无差异。
The test on dissolution of theophylline
, 百拇医药
controlled-release capsule in different medium
Yan Huiqin,Li Hongbing
(Clinical Pharmacol Laboratory of Jiuquan Iron
& Steel Co.Hospital,Jiayuquan 735100)
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the dissolution of theophylline controlled release capsule(TCRC) in different medium.METHODS：The dissolution of TCRC were determined with distilled water,artificial intestinal juice,artificial gastric-intesinal juice with UV spectrophotometry.RESULTS:There was no difference in the total cumulative dissolution of TCRC(P<0.05);The dissolution parameter Td、T50 and T80 showed extremely marked difference.CONCLUSIONS：The dissolution of TCRC in above medium were different only in a several time points,but there was no difference in the total cumulative dissolution.
, 百拇医药
KEY WORDS theophylline,controlled release capsule,dissolution,UV spectrophotometry
体外释放度试验是模仿缓释，控释制剂在胃肠道运转状态制定的。药物在胃肠道内的吸收时间一般为9～12 h，其中在胃中停留时间为2 h(pH 1)，小肠停留4 h(pH 8.0)以上，随着胃肠道pH值的变化，药物在不同介质中的释放速率是否会产生差异还未见报道。为此，本文考察了茶碱控释胶囊(TCRC)在不同介质中即水，人工肠液及人工胃液-人工肠液中的释放度，以监控该制剂的质量。
1 药物与仪器
1.1药物 茶碱对照品(121-9101，中国药品生物制品检定所)；磷酸二氢钾；氢氧化钠；盐酸；时尔平(茶碱控释胶囊)(杭州民生制药厂，批号：960362)。
1.2 仪器 ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂生产)；EPSON-LQ-150K打印机；Legend LX-P5/166PCI计算机；GENERAL TU-1221紫外分光光度计；PKBP-N1程序包(南京军区南京总医院)。
, 百拇医药
2 体外释放度试验
2.1标准曲线的制作 精密称取茶碱对照品13.2 mg置500 ml的量瓶中，用水稀释至刻度；再分别精密吸取2，4，6，8，10 ml，用水稀释到10 ml,在272 nm波长处分别测定吸收度(人工肠液、人工胃-肠液在此处的吸收度均小于0.002可忽略不计)，将浓度和吸收度回归得线性方程：A=0.058 C+0.003 3(r=0.999 9)。方法的检测限为<40 μg.ml-1。
2.2 释放度测定 参照中国药典1995年版规定，分别以介质为水、人工肠液、人工胃液-人工肠液(前2 h为人工胃液，后10 h为人工肠液)，用量900 ml，转速50 r.min-1，取样时间为1，2，3，4，6，8，10，12 h，每次取样3 ml，同时补加介质3 ml。精密吸取滤液适量，各加水定量稀释成每1 ml约含7 μg溶液，在272 nm波长处分别测定吸收度；另精密吸取茶碱标准溶液，加水定量稀释成不同浓度(5.028～26.4 μg.ml-1)，同时测定吸收度，分别计算每粒胶囊在不同时间的释药量。TCRC在不同介质中的释放度见表1及图1所示。
, 百拇医药
图 1 茶碱控释胶囊在不同介质中的释放度
—○— 水 —□— 人工肠液 —△— 人工胃-肠液
表 1 茶碱控释胶囊在不同介质中的释放度(
±s，%) 介质
1 h
2 h
3 h
4 h
6 h
8 h
10 h
, http://www.100md.com 12 h
水
9.0±0.4
17.2±1.3
26.3±1.5
33.9±1.5
47.6±1.2
59.6±1.0
66.8±1.3
72.8±1.3
人工肠液
9.5±0.6
, http://www.100md.com
21.7±4.7
25.5±0.9
33.9±1.5
47.5±3.5
60.6±2.1
60.8±2.0
67.1±1.5
人工胃-肠液
10.7±1.1
18.9±1.0
27.4±1.0
32.2±1.0
, 百拇医药
43.2±1.4
54.9±2.7
65.3±1.2
74.5±1.6
3 回收率和方法精密度
分别精密量取茶碱的标准贮备液(浓度为202 μg.ml-1)2.5，5.0，10 ml各5份，加水稀释到100 ml的容量瓶中摇匀，于24 h内测量5次，求得日内差；每隔24 h进行测量共5次，求得日间差。根据上述的线性回归方程计算其相对回收率以及日内、日间相对标准差(RSD)，结果见表2。
表 2 方法精密度(n=5) 理论浓度
μg.ml-1
, http://www.100md.com
实测浓度
μg.ml-1
相对回收率
%
日内误差
RSD/%
日间误差
RSD/%
5.005
5.037±0.05
100.6±0.9
0.99
, 百拇医药
0.99
10.01
10.052±0.05
100.2±0.6
0.49
0.50
20.02
20.050±0.05
99.9±0.33
0.25
0.45
4 数据处理
, http://www.100md.com
将每粒TCRC在不同时间对应的累积释放百分率输入微机用PKBP-N1软件进行处理，提取释放参数m、Td、T50、T80，结果见表3。对不同介质中释放度参数进行方差分析，结果见表4。
表 3 茶碱控释胶囊在不同介质中的释放参数(±s,min) 介质
Td
T80
T50
m
水
9.06±0.27
, http://www.100md.com
14.3±0.5
6.40±0.29
1.06±0.07
人工肠液
9.9±0.4
16.7±0.9
6.8±0.3
0.97±0.04
人工胃-肠液
9.74±0.25
15.8±0.8
6.71±0.09
, 百拇医药
0.99±0.05
5 讨论
5.1不同介质的释放度 中国药典1995年版[1]，以水为溶剂测定茶碱缓释片释放度；美国药典23版[2]，以各种磷酸盐缓冲液(pH 1.2，3.0，4.5，6.6，7.4)为介质测定茶碱缓释片的释放度。本文除采用上述两种介质外，同时也以人工胃-肠液为介质考察了TCRC的释放度。对TCRC在3种不同介质中累积释放度及释放参数进行方差分析，结果显示，TCRC在不同介质中的累积释放度无差异(P>0.05)，释放度参数Td差异有极显著性(P<0.01)，T50，T80差异有显著性(P<0.05)。由此可知，TCRC在不同介质中的释放度只在几个时间点有差异，而总的释放度无差异。这对控释制剂的释放度研究具有一定的参考价值。从表3可知TCRC的释放度与所规定的缓释片的释放度一致。这对控释制剂的质量控制和评价具有一定的参考价值。从释放度测定结果看，TCRC的释放以一级速度释放，定时、定量，无“突然释放”或前“负荷型”的状况出现。由此可推知，其血药浓度曲线较平稳，不会出现“峰谷”现象。这为临床安全用药提供了可靠的证据。
, http://www.100md.com
表 4 不同介质中溶出参数方差分析 方差
分析
Td
T80
T50
组内
组间
组内
组间
组内
组间
V
, 百拇医药
15.00
2.00
15.00
2.00
15.00
2.00
SS
1.71
1.78
7.81
12.99
0.54
0.28
, 百拇医药
MS
0.11
0.89
0.52
6.49
0.04
0.14
F
7.83
12.46
3.86
P值
<0.01
, 百拇医药
<0.05
<0.05
5.2 对酸碱的影响 从不同介质中的释放参数Td，T50和T80可知，茶碱控释胶囊的释放不受酸碱环境的影响对临床合理用药具有参考价值。
5.3 建立体外释放度与体内生物利用度间的相关性。体外释放度试验获得的数据，经拟合处理得出的参数，可建立体内外参数间的定量关系。目前我院已开展了茶碱血药浓度的监测工作，可对该制剂作生物利用度测定，可望建立体外释放度与体内生物利用度间的相关性。
参考文献
1 中国药典.二部.1995：465
2 USP Ⅹ Ⅹ Ⅲ.1995：1 522
(1998年2月4日收稿), http://www.100md.com
单位：(甘肃省嘉峪关市酒钢医院 嘉峪关735100)
关键词：茶碱；控释胶囊；释放度；紫外分光光度法
中国医院药学杂志990304
摘要 目的：考察茶碱控释胶囊(TCRC)在不同介质中的释放度。方法:用紫外分光光度法考察TCRC分别在水、人工肠液、人工胃-肠液中的释放度。结果:TCRC在不同介质中的累积释放度无差异(P>0.05)，释放度参数Td差异有极显著性(P<0.01)，T50，T80有显著性差异(P<0.05)。结论:TCRC在不同介质中的累积释放度只在几个时间点有差异，而总的释放度无差异。
The test on dissolution of theophylline
, 百拇医药
controlled-release capsule in different medium
Yan Huiqin,Li Hongbing
(Clinical Pharmacol Laboratory of Jiuquan Iron
& Steel Co.Hospital,Jiayuquan 735100)
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the dissolution of theophylline controlled release capsule(TCRC) in different medium.METHODS：The dissolution of TCRC were determined with distilled water,artificial intestinal juice,artificial gastric-intesinal juice with UV spectrophotometry.RESULTS:There was no difference in the total cumulative dissolution of TCRC(P<0.05);The dissolution parameter Td、T50 and T80 showed extremely marked difference.CONCLUSIONS：The dissolution of TCRC in above medium were different only in a several time points,but there was no difference in the total cumulative dissolution.
, 百拇医药
KEY WORDS theophylline,controlled release capsule,dissolution,UV spectrophotometry
体外释放度试验是模仿缓释，控释制剂在胃肠道运转状态制定的。药物在胃肠道内的吸收时间一般为9～12 h，其中在胃中停留时间为2 h(pH 1)，小肠停留4 h(pH 8.0)以上，随着胃肠道pH值的变化，药物在不同介质中的释放速率是否会产生差异还未见报道。为此，本文考察了茶碱控释胶囊(TCRC)在不同介质中即水，人工肠液及人工胃液-人工肠液中的释放度，以监控该制剂的质量。
1 药物与仪器
1.1药物 茶碱对照品(121-9101，中国药品生物制品检定所)；磷酸二氢钾；氢氧化钠；盐酸；时尔平(茶碱控释胶囊)(杭州民生制药厂，批号：960362)。
1.2 仪器 ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂生产)；EPSON-LQ-150K打印机；Legend LX-P5/166PCI计算机；GENERAL TU-1221紫外分光光度计；PKBP-N1程序包(南京军区南京总医院)。
, 百拇医药
2 体外释放度试验
2.1标准曲线的制作 精密称取茶碱对照品13.2 mg置500 ml的量瓶中，用水稀释至刻度；再分别精密吸取2，4，6，8，10 ml，用水稀释到10 ml,在272 nm波长处分别测定吸收度(人工肠液、人工胃-肠液在此处的吸收度均小于0.002可忽略不计)，将浓度和吸收度回归得线性方程：A=0.058 C+0.003 3(r=0.999 9)。方法的检测限为<40 μg.ml-1。
2.2 释放度测定 参照中国药典1995年版规定，分别以介质为水、人工肠液、人工胃液-人工肠液(前2 h为人工胃液，后10 h为人工肠液)，用量900 ml，转速50 r.min-1，取样时间为1，2，3，4，6，8，10，12 h，每次取样3 ml，同时补加介质3 ml。精密吸取滤液适量，各加水定量稀释成每1 ml约含7 μg溶液，在272 nm波长处分别测定吸收度；另精密吸取茶碱标准溶液，加水定量稀释成不同浓度(5.028～26.4 μg.ml-1)，同时测定吸收度，分别计算每粒胶囊在不同时间的释药量。TCRC在不同介质中的释放度见表1及图1所示。
, 百拇医药
图 1 茶碱控释胶囊在不同介质中的释放度
—○— 水 —□— 人工肠液 —△— 人工胃-肠液
表 1 茶碱控释胶囊在不同介质中的释放度(
±s，%) 介质1 h
2 h
3 h
4 h
6 h
8 h
10 h
, http://www.100md.com 12 h
水
9.0±0.4
17.2±1.3
26.3±1.5
33.9±1.5
47.6±1.2
59.6±1.0
66.8±1.3
72.8±1.3
人工肠液
9.5±0.6
, http://www.100md.com
21.7±4.7
25.5±0.9
33.9±1.5
47.5±3.5
60.6±2.1
60.8±2.0
67.1±1.5
人工胃-肠液
10.7±1.1
18.9±1.0
27.4±1.0
32.2±1.0
, 百拇医药
43.2±1.4
54.9±2.7
65.3±1.2
74.5±1.6
3 回收率和方法精密度
分别精密量取茶碱的标准贮备液(浓度为202 μg.ml-1)2.5，5.0，10 ml各5份，加水稀释到100 ml的容量瓶中摇匀，于24 h内测量5次，求得日内差；每隔24 h进行测量共5次，求得日间差。根据上述的线性回归方程计算其相对回收率以及日内、日间相对标准差(RSD)，结果见表2。
表 2 方法精密度(n=5) 理论浓度
μg.ml-1
, http://www.100md.com
实测浓度
μg.ml-1
相对回收率
%
日内误差
RSD/%
日间误差
RSD/%
5.005
5.037±0.05
100.6±0.9
0.99
, 百拇医药
0.99
10.01
10.052±0.05
100.2±0.6
0.49
0.50
20.02
20.050±0.05
99.9±0.33
0.25
0.45
4 数据处理
, http://www.100md.com
将每粒TCRC在不同时间对应的累积释放百分率输入微机用PKBP-N1软件进行处理，提取释放参数m、Td、T50、T80，结果见表3。对不同介质中释放度参数进行方差分析，结果见表4。
表 3 茶碱控释胶囊在不同介质中的释放参数(
±s,min) 介质Td
T80
T50
m
水
9.06±0.27
, http://www.100md.com
14.3±0.5
6.40±0.29
1.06±0.07
人工肠液
9.9±0.4
16.7±0.9
6.8±0.3
0.97±0.04
人工胃-肠液
9.74±0.25
15.8±0.8
6.71±0.09
, 百拇医药
0.99±0.05
5 讨论
5.1不同介质的释放度 中国药典1995年版[1]，以水为溶剂测定茶碱缓释片释放度；美国药典23版[2]，以各种磷酸盐缓冲液(pH 1.2，3.0，4.5，6.6，7.4)为介质测定茶碱缓释片的释放度。本文除采用上述两种介质外，同时也以人工胃-肠液为介质考察了TCRC的释放度。对TCRC在3种不同介质中累积释放度及释放参数进行方差分析，结果显示，TCRC在不同介质中的累积释放度无差异(P>0.05)，释放度参数Td差异有极显著性(P<0.01)，T50，T80差异有显著性(P<0.05)。由此可知，TCRC在不同介质中的释放度只在几个时间点有差异，而总的释放度无差异。这对控释制剂的释放度研究具有一定的参考价值。从表3可知TCRC的释放度与所规定的缓释片的释放度一致。这对控释制剂的质量控制和评价具有一定的参考价值。从释放度测定结果看，TCRC的释放以一级速度释放，定时、定量，无“突然释放”或前“负荷型”的状况出现。由此可推知，其血药浓度曲线较平稳，不会出现“峰谷”现象。这为临床安全用药提供了可靠的证据。
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表 4 不同介质中溶出参数方差分析 方差
分析
Td
T80
T50
组内
组间
组内
组间
组内
组间
V
, 百拇医药
15.00
2.00
15.00
2.00
15.00
2.00
SS
1.71
1.78
7.81
12.99
0.54
0.28
, 百拇医药
MS
0.11
0.89
0.52
6.49
0.04
0.14
F
7.83
12.46
3.86
P值
<0.01
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<0.05
<0.05
5.2 对酸碱的影响 从不同介质中的释放参数Td，T50和T80可知，茶碱控释胶囊的释放不受酸碱环境的影响对临床合理用药具有参考价值。
5.3 建立体外释放度与体内生物利用度间的相关性。体外释放度试验获得的数据，经拟合处理得出的参数，可建立体内外参数间的定量关系。目前我院已开展了茶碱血药浓度的监测工作，可对该制剂作生物利用度测定，可望建立体外释放度与体内生物利用度间的相关性。
参考文献
1 中国药典.二部.1995：465
2 USP Ⅹ Ⅹ Ⅲ.1995：1 522
(1998年2月4日收稿), http://www.100md.com