变态反应基础知识(六)药物不良反应
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990312Ductal carcinoma in situ of the breast
Melvin J Silverstein
本文要点
由于乳腺X线摄影术的改进和病理学家对微小病变的逐步熟悉，乳腺导管原位癌的病例有了明显增加
乳腺导管原位癌具有各种不同类型的病变，没有一种治疗方法适合所有病人
虽然推荐肿块切除后采用放疗，但是对于所有亚组病人来说，这种疗法可能不都是必要的[HJ0〗
, 百拇医药
VanNuys预后指数结合3个预后因素进行评分。这种指数从3分(预后最好)到9分(预后最差)，对计划治疗可能有用
切除边缘距肿瘤的宽度是影响预后的最重要因素
8年死亡率和浸润复发率的风险分别为1.4%和7%。
导管原位癌是乳腺导管小叶系统内恶性上皮细胞的一种增殖，并且在显微镜下看不到通过基底膜浸润到周围基质的迹象。有些组织结构的形式是可以辨认的。最常见的有：粉刺状、筛状、实体状、微乳头状和乳头状(图1)。
图1 导管原位癌：两种组织学形式——微乳头状癌(左)和粉刺样癌(右)
直到前不久，导管原位癌一直被认为是一种相对不常见的疾病，仅占所有新近诊断乳腺癌病例的1%1。这种病通常被认为是一种单纯疾病并采用单一方法治疗,即乳房单纯切除术。大多数导管原位癌病人有可触及包块或者乳头溢液的症状。过去10年间，由于乳腺X线摄影术的广泛使用，技术也越来越好，新发病例数明显增加。现在，大多数病人的病变触及不到并且无临床症状，而且导管原位癌作为单纯疾病的概念已成为过去。现在一致确认它是具有不同恶性潜能的一组复杂病变。随着我们对此病了解的加深，治疗方法更为广泛，因此作出如何处理此病的决定过程越来越复杂，越来越有争议。导管原位癌已经变得比较常见并且令人困惑，因而直到1997年有关导管原位癌的第一本专著2才出版。
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方法
为此文选择文章的依据是文章的科学性和临床重要性。但是我的重点是在乳腺中心工作19年的经验，这个中心在治疗导管原位癌方面有丰富的经验。
诊断
1997年间，在美国诊断了36000例导管原位癌新病例。占所有新发现的乳腺癌病人的17%3。这些病例的大多数是由乳腺X线摄影术诊断的。先进的乳腺X线摄影术能够发现一系列无症状、无浸润、触及不到的病变。比起过去用较落后的乳腺摄影设备所发现的病变，这些病变常常较小、核分级(nucleargrade,指核的异型性——编者注)较低，而且能显示微小得多的变化。
技术优良的乳腺X线摄影术应特别注意细小变化，必须请放射学专家做读片解释，对此，怎样强调都不为过。乳腺X线摄影术最常见的发现是微小钙化，有些病变可能表现为肿块或结构上的变形，或有或无微小钙化。
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VanNuys乳腺中心对检测导管原位癌的方法进行了分析与评价，肯定了现代化乳腺X线摄影术的重要作用。在使用的头3年中(1979～1981)，只有一部过时的乳腺摄影机供使用，而且没有专职的放射学专家，平均每年发现5例病人，其中16%的病人无肿块，是由乳腺X线摄影机检测出来的。从1982年开始，增添了4台新型乳腺X线摄影机，一位专职的放射学专家操作机器，新发现病例的数字明显增加。在过去5年中，所有新诊断为导管原位癌的病人中，92%没有可触及的包块，是由乳腺X线摄影机发现的4，是第一年使用机器检查出病例数的11倍。
分类
1997年4月，在费城由乳腺保健研究所主办召开了乳腺导管原位癌的病理学讨论共识会议。虽然在基本方面取得了许多一致意见，如切除边缘与肿块距离应达到足够的宽度，测量肿块大小，注意核分级、组织学结构与分化等。但对导管原位癌的统一分类没有取得共识5。
目前，根据组织学结构、核分级、粉刺样坏死、细胞核分化及这些因素的不同结合，可有几种分类。核分级、粉刺样坏死、肿瘤大小及肿瘤距切除边缘的宽度是导管原位癌保乳术后局部复发的最重要的预后因素6-13。上述因素中的两种因素即核分级和坏死又被用于进一步构成了一个简便且重复性好的分类方法，称为VanNuys分类(图2)7，14。此种分类将导管原位癌的病人分为不同的3个亚组，其保乳术后局部复发率不同。但是单独使用组织学分类，不论哪一种分类标准都不足以用于决定适当的治疗。对于似乎有浸润的小病变，如果肿块切除的周边组织没有病变，肿块单纯切除可能是足够的。而对于肿块较大似乎没有浸润，但切除肿块的周边组织不干净的病变，最好行乳房单纯切除术，同时重建乳房。无疑，在制订治疗计划时除了上述诸因素外，还必须考虑形态外观因素8，12。
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图2 乳腺导管原位癌的VanNuys病理分类。经允许引用7
治疗
多年来，大多数乳腺导管原位癌病人的标准治疗是乳房单纯切除术。虽然对许多病人来说，乳房单纯切除的治疗显然有些过分，但由此使乳腺癌的局部复发率和死亡率明显降低16。在过去10年中，对乳腺导管原位癌病人行保乳手术已引起重视。一些评估保乳手术的前瞻性随机试验正在欧洲进行，包括欧洲癌症研究和治疗组织以及英国的临床试验(包括三苯氧胺试验)，这两组实验已进入尾声，很快将有结果。迄今，只发表了一组前瞻性随机试验的资料。这就是B-17方案，此方案是由美国全国外科乳腺辅助治疗项目组实施的15。
B-17方案
于1995和1998年对B-17方案的结果进行了补充13,16。此项研究中，800多例导管原位癌的病人做了肿块单纯切除，切缘无肿瘤，并随机分为两组，一组于肿块单纯切除后进行观察，另一组肿块单纯切除后加放疗。进行了8年随访，放疗组乳腺导管原位癌的局部复发率明显降低，并且发生浸润性乳腺癌的病人数也明显降低。8年中，肿块单纯切除病人的总复发率为27%，肿块单纯切除加放疗病人局部复发率为12%16。术后加放疗可使导管原位癌病人无论有无浸润，其局部复发率都有明显降低。这些结果致使美国全国外科乳腺辅助治疗项目组继续向患有导管原位癌但希望保留乳房的病人推荐术后放疗。我认为此项推荐在现阶段过于广泛。
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对B-17方案的评论
由于许多原因B-17方案受到了批评，最主要是缺乏不同病理类型的分析，以及在初始阶段40%以上病例缺乏肿块大小的测量数据17，18。其他问题包括缺乏摄影与病理学相对应的资料，或标本放射照片资料；对组织的处理或肿块大小的估计没有统一标准；作者对于什么是肿块完整切除没有准确定义。项目组对切缘干净的定义是肿瘤未被横断切除，在肿块和切除标记边缘间仅有少量脂肪细胞和胶质纤维可称为切缘干净。如果以此法作为评估切缘的标准，一些有残存肿瘤的病人将被归入切缘干净组了。
美国全国乳腺外科辅助治疗项目组在答辩中称，它的试验设计开始于14年前，当时研究人员提出一个单纯的概括性问题：乳腺导管原位癌保乳手术后放疗对病人有好处吗？回答是清楚的，而且是肯定的。然而，当初的设计者没有打算精确地回答我们现在提出的那么多复杂的问题，如亚组病人是否可获益于放疗？能获益多少？如果亚组病人获益很少，那么，从放疗得到的益处将可能被它的价格和副作用大大抵消。
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亚组与放疗
放疗价格昂贵，极少数病例会伴有相当大的副作用，如心脏毒性和肺纤维化19。放疗后纤维化是一种常见的合并症，在80年代，特别是使用一些陈旧的放疗技术就更常见。这种并发症可引起乳腺实质的改变，使乳腺摄影的随访更困难，如果有局部复发，可能延迟诊断。医生们从避免局部复发和改善生存考虑,应当相信放疗的益处，同时还需权衡考虑到副作用、并发症、不便及费用等问题。
看下面两个病例，如按照B-17方案推荐的治疗，两个病人均需做术后放疗。第一例是一位核分级低、直径7mm肿块的导管原位癌病人，做了距肿块周边15mm范围的广泛切除。第二例是一位肿块17mm大小，核分级高，显示出粉刺样坏死的病人，导管原位癌离标记边缘不到0.3mm，但未侵及边缘。
根据B-17方案，两个病人应该作放疗，建议不作进一步切除。而在我们中心，第一例病人不再接受任何治疗。只需要术后定期仔细查体和每6个月作一次乳腺X线摄影检查。第二例病人需要在最后治疗方案确定前再做一次较大范围的切除，如果靠近新的切缘仍可见到残留病变，建议做乳房单纯切除和即时乳房重建手术。如果新的切缘发现少许或没有残留导管原位癌，建议手术后放疗，或只做术后随访。对于上述建议治疗的资料将在下面VanNuys预后指数一节中讨论。
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现代治疗
导管原位癌的现代治疗，包括从单纯肿块切除至各种类型的较大范围切除(区段切除、象限切除)，以及乳房单纯切除或同时乳房重建。所有小于乳房单纯切除治疗的病人均需要做术后放疗。当选择治疗方案时，因为导管原位癌是一种很复杂的一组病变，又因选择治疗时必须考虑病人的各体情况，所以，没有一种单一的治疗方法适合本病的所有类型。因此对于每一例病人，必须选择对其最佳的治疗方法。
如果不治疗，看上去最少危害的导管原位癌(如核分级低、小细胞且无坏死，雌激素、孕激素受体阳性及c-erbB2阴性)可能不引起临床症状。约有40%不治疗的低级别病变，经过约25～30年变为浸润性病变20。这样就给医生和病人提出一个问题，即是否这些病变在初始阶段就应该诊断为乳腺癌。另一方面，危害最大的导管原位癌(如核分级高、大细胞伴粉刺样坏死)如果不治疗，在相当短的时间内大多数会发展成为浸润性导管癌。
, 百拇医药 医生们需要知道哪些病变如果不治疗将成为浸润性乳癌。他们也应知道哪些病变如果行保守治疗局部复发率较高，实际上需作乳房切除术。他们还应知道哪一组病人仅需要做肿块单纯切除，而不需要做乳房单纯切除就可得到治疗，以及哪些病人术后需要做放疗。问题很简单，但回答则不简单，这也是国际上争论的焦点。
腋窝
现在，对于乳腺导管原位癌病人的腋窝淋巴结不需处理已达成一致的意见21，22。在我们中心，乳腺导管原位癌的病人行保乳治疗后，腋窝淋巴结不做任何形式的治疗。不做放疗、不取任何淋巴结标本或解剖腋窝。对于病变足够大需要行乳房单纯切除的病人，当乳房单纯切除时，用活性蓝染料和放射性示踪物或两者同时使用做前哨淋巴结活检23-25。当乳房单纯切除的标本显示一个或多个浸润灶时，即行前哨淋巴结活检，如果证实有浸润，不论它多么小，则病变不再被认为是导管原位癌，而是一个导管成分外延的浸润性癌。病变大小是指最大浸润灶的最大直径(而不是指导管原位癌的直径)。前哨淋巴结或其他淋巴结可经苏木精和曙红染色来评估，如果这两种常规染色是阴性的，应该接着做细胞角蛋白的免疫组化检查。
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VanNuys预后指数
导管原位癌病人的核分级、是否存在粉刺样坏死、肿瘤大小、切除边缘距肿瘤的宽度都是预示局部复发的重要因素6-12。通过综合这些因素，有可能从病人中选择亚组，即哪些病人选择保乳手术而不需要放疗，哪些病人具有潜在的高复发率即使做了乳房单纯切除仍需要放疗。
上述这些预后因素中的前两个，即核分级和粉刺样坏死用于VanNuys病理分类7。然而，核分级和粉刺样坏死作为选择治疗方案的唯一指导原则是不够的，肿瘤大小、切除边缘距肿瘤的宽度同样也很重要12。VanNuys预后指数综合了上述这些因素而进一步有所发展8。对448例导管原位癌保乳治疗病人局部复发的3种不同预后因素(肿瘤大小、肿瘤切除边缘宽度、病理分类)分别给予评分，分值为1～3分。表1表示了VanNuys预后指数的评分系统。给每一例病人的每一项预后因素进行评分，累积后产生一个总分，从最低3分开始(预后最好)到最高9分(预后最差)。图3显示了448例病人复发的可能性，依据评分把它们分成3个亚组(3或4分，5、6或7分,8或9分)，每一组局部复发的可能性有明显不同。更重要的是，低评分的病人(3或4分)不管她们是否做过放疗，几年中她们的局部复发生存率无差别。因此这些病人可以只做肿块单纯切除。中等评分的病人(5、6或7分)术后放疗，局部复发率明显的降低。保守治疗的病人评分在8或9分，术后尽管做了放疗但局部复发率非常高，这部分病人应考虑做乳房单纯切除术。
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表1 VanNuys预后指数评分系统 预后因素
评分
1
2
3
肿瘤大小(mm)
≤15
16～40
≥41
切除边缘宽度(mm)
≥10
1～9
<1
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病理分类
核分级
1～2级
核分级
1～2级
核分级
3级
无坏死
有坏死
有或无坏死
注：每一项预后因素的评分为1～3分，积累成预后指标总评分，从低分3分到高分9分。得到允许引用8
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图3 448例导管原位癌病人保乳术后无局部复发生存率(趋势)图形分布及其相关的VanNuys预后指数评分
VanNuys预后指数是用数字显示的肿瘤特性(病人和医生不能控制)，来源于系列大样本乳腺导管原位癌病人复发率数据。这样使我们可以对易于计算的预后因素进行定量分析。并且把病人分到已定义好的3个危险组中的一组,评分公式是为有接受能力的任何医院设计的。指数的制定使导管原位癌的治疗更趋于合理。目前这一指数常常是基于实践经验。预后指数的设计是用于与临床经验和前瞻性随机试验资料相结合，而不是取而代之。作为所有这些有助于治疗计划的因素，均需要单独获准。
边缘宽度
边缘宽度是指导管原位癌至标记边缘的最近距离，反映肿块是否被完整切除。虽然多变量分析产生的VanNuys预后指数认为3个主要因素(边缘宽度、肿瘤大小、分类)有同等的重要性，但是边缘宽度的确应被认为是有无浸润和转移的最重要的因素。另一方面,由于导管原位癌是一种非浸润病变，不具有浸润和转移的能力(两个足以表达恶性表现型的最重要指标)，完整切除能使病人治愈。当今评估完整切除的最好方法是确定边缘宽度。Holland和Faverly的工作提示边缘宽度超过10mm时,相邻组织肿瘤残留的可能性相对很小26。VanNuys乳腺中心的资料表明，肿瘤整块切除时无论核分级如何27或是否存在粉刺样坏死28，如果周边宽度大于10mm,术后再做放疗没有什么好处。
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边缘宽度的价值已得到英国诺丁汉小组的肯定29。他们报道了一组48例病人，行肿块单纯性切除的边缘宽度大于10mm，局部复发率为6%。这一结果在今年早些时候的荷兰Heemskerk欧洲癌症研究和治疗组织召开的第四次共识会议上，由Blamey进行补充，他们继续支持足够的边缘宽度这一重要原则。
复发后的结局
导管原位癌治疗后出现局部复发则情况不容乐观，如果发生浸润可以危及生命。在大多数的系列报道中，所有局部复发者中大约50%是有浸润的3，6，10。在这篇综述中，我收集了1997年6月之前的VanNuys系列全部病例，总共707例，共有74例病人复发，其中35例病人有浸润，39例没有浸润(表2)。所有非浸润复发者生存良好，未发生远处转移，也没有人死于乳腺癌30。
表2 707例导管原位癌病人复发的结果分析及相关治疗* 类别
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乳房单纯
切除
肿块单纯
切除加放疗
肿块单纯
切除
病人总数(n=707)
259
208
240
总复发数(n=74)
2
36
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36
浸润复发(n=35)
2
18
15
远处转移(n=7)
1
5
1
死于乳癌(n=5)
0
4
1
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平均肿瘤大小(mm)
40
18
14
局部复发率(%)
0.5
16
21
远处转移率(%)
0.5
3.4
1
乳癌死亡率(%)
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0
3
0.9
各种原因的死亡率(%)
6
7
9
*以Kaplan-meier法评估8年中局部复发和死亡率 35例有浸润复发的病人中一半是1期，另一半是2A期或超过2A期。其中7例病人发生了远处转移，5例死于乳腺癌。35例有浸润复发的病人随访时间的中位数是9.3年。按Kaplan-meier方法计算，乳腺癌8年死亡率是14%，远处转移的发生率是27%。与Solin等报道的死亡率和远处转移率一致31，32。导管原位癌治疗后的浸润复发非常重要，它可使分期为0期的病人转变成1期，或平均为2A期(从1～4期)。
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对有浸润性复发病人的治疗应按复发后的分期来治疗。通常先行乳房切除术，病人需要在复发切除后接受胸壁放疗及化疗。对于肿块切除加放疗的病人，复发后需做乳房切除，如果浸润复发后核分级高、病变直径大于1cm或预后指标差，尚需化疗。对于以前只做过肿块单纯切除的病人，复发后可以再次切除。如果肿瘤切除边缘没有癌细胞，可考虑加用放疗的保乳治疗。然而，对许多病人将选用乳房切除。是否决定术后辅助化疗，应取决于肿瘤的各种因素。我们不应忽视这样一个事实，即总体来讲，导管原位癌病人有较好的预后。当我们考虑全组707例病人时，8年中发生浸润复发的机会为7%，死于乳腺癌的可能性只有1.4%。然而，当导管原位癌复发成为浸润性乳腺癌时，就成为灾难，病人最终会死于本病。对做保乳手术治疗的病人应该密切随访，在我们中心，病人每6个月检查1次，直至终生。每6个月行同侧乳房摄影1次。每年行对侧乳房摄影1次。
展望
直到最近，我们才把对导管原位癌的研究重点放在它的形态学而不是病因学方面。调查研究的焦点已转移到基因型而不是表现型。导管原位癌癌旁组织形态学看似正常，可能像原发癌一样已经出现了杂合丢失33-36。很有可能，基因的改变先于形态学改变。医学界必须学会如何认识这些基因改变，如何发现它们，并在将来如何预防它们。导管原位癌是一种具有无限制生长的完全恶性表现型、血管生成、基因组可塑性(genomic elasticity)、浸润和转移特性，但尚未完全表达的病变。随着时间的推移，大多数非浸润病变将具有浸润和转移的能力。我们必须搞清楚怎样预防这种情况的发生。
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(杨德启 译 孙燕 校), http://www.100md.com
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由于乳腺X线摄影术的改进和病理学家对微小病变的逐步熟悉，乳腺导管原位癌的病例有了明显增加
乳腺导管原位癌具有各种不同类型的病变，没有一种治疗方法适合所有病人
虽然推荐肿块切除后采用放疗，但是对于所有亚组病人来说，这种疗法可能不都是必要的[HJ0〗
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VanNuys预后指数结合3个预后因素进行评分。这种指数从3分(预后最好)到9分(预后最差)，对计划治疗可能有用
切除边缘距肿瘤的宽度是影响预后的最重要因素
8年死亡率和浸润复发率的风险分别为1.4%和7%。
导管原位癌是乳腺导管小叶系统内恶性上皮细胞的一种增殖，并且在显微镜下看不到通过基底膜浸润到周围基质的迹象。有些组织结构的形式是可以辨认的。最常见的有：粉刺状、筛状、实体状、微乳头状和乳头状(图1)。
图1 导管原位癌：两种组织学形式——微乳头状癌(左)和粉刺样癌(右)
直到前不久，导管原位癌一直被认为是一种相对不常见的疾病，仅占所有新近诊断乳腺癌病例的1%1。这种病通常被认为是一种单纯疾病并采用单一方法治疗,即乳房单纯切除术。大多数导管原位癌病人有可触及包块或者乳头溢液的症状。过去10年间，由于乳腺X线摄影术的广泛使用，技术也越来越好，新发病例数明显增加。现在，大多数病人的病变触及不到并且无临床症状，而且导管原位癌作为单纯疾病的概念已成为过去。现在一致确认它是具有不同恶性潜能的一组复杂病变。随着我们对此病了解的加深，治疗方法更为广泛，因此作出如何处理此病的决定过程越来越复杂，越来越有争议。导管原位癌已经变得比较常见并且令人困惑，因而直到1997年有关导管原位癌的第一本专著2才出版。
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方法
为此文选择文章的依据是文章的科学性和临床重要性。但是我的重点是在乳腺中心工作19年的经验，这个中心在治疗导管原位癌方面有丰富的经验。
诊断
1997年间，在美国诊断了36000例导管原位癌新病例。占所有新发现的乳腺癌病人的17%3。这些病例的大多数是由乳腺X线摄影术诊断的。先进的乳腺X线摄影术能够发现一系列无症状、无浸润、触及不到的病变。比起过去用较落后的乳腺摄影设备所发现的病变，这些病变常常较小、核分级(nucleargrade,指核的异型性——编者注)较低，而且能显示微小得多的变化。
技术优良的乳腺X线摄影术应特别注意细小变化，必须请放射学专家做读片解释，对此，怎样强调都不为过。乳腺X线摄影术最常见的发现是微小钙化，有些病变可能表现为肿块或结构上的变形，或有或无微小钙化。
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VanNuys乳腺中心对检测导管原位癌的方法进行了分析与评价，肯定了现代化乳腺X线摄影术的重要作用。在使用的头3年中(1979～1981)，只有一部过时的乳腺摄影机供使用，而且没有专职的放射学专家，平均每年发现5例病人，其中16%的病人无肿块，是由乳腺X线摄影机检测出来的。从1982年开始，增添了4台新型乳腺X线摄影机，一位专职的放射学专家操作机器，新发现病例的数字明显增加。在过去5年中，所有新诊断为导管原位癌的病人中，92%没有可触及的包块，是由乳腺X线摄影机发现的4，是第一年使用机器检查出病例数的11倍。
分类
1997年4月，在费城由乳腺保健研究所主办召开了乳腺导管原位癌的病理学讨论共识会议。虽然在基本方面取得了许多一致意见，如切除边缘与肿块距离应达到足够的宽度，测量肿块大小，注意核分级、组织学结构与分化等。但对导管原位癌的统一分类没有取得共识5。
目前，根据组织学结构、核分级、粉刺样坏死、细胞核分化及这些因素的不同结合，可有几种分类。核分级、粉刺样坏死、肿瘤大小及肿瘤距切除边缘的宽度是导管原位癌保乳术后局部复发的最重要的预后因素6-13。上述因素中的两种因素即核分级和坏死又被用于进一步构成了一个简便且重复性好的分类方法，称为VanNuys分类(图2)7，14。此种分类将导管原位癌的病人分为不同的3个亚组，其保乳术后局部复发率不同。但是单独使用组织学分类，不论哪一种分类标准都不足以用于决定适当的治疗。对于似乎有浸润的小病变，如果肿块切除的周边组织没有病变，肿块单纯切除可能是足够的。而对于肿块较大似乎没有浸润，但切除肿块的周边组织不干净的病变，最好行乳房单纯切除术，同时重建乳房。无疑，在制订治疗计划时除了上述诸因素外，还必须考虑形态外观因素8，12。
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图2 乳腺导管原位癌的VanNuys病理分类。经允许引用7
治疗
多年来，大多数乳腺导管原位癌病人的标准治疗是乳房单纯切除术。虽然对许多病人来说，乳房单纯切除的治疗显然有些过分，但由此使乳腺癌的局部复发率和死亡率明显降低16。在过去10年中，对乳腺导管原位癌病人行保乳手术已引起重视。一些评估保乳手术的前瞻性随机试验正在欧洲进行，包括欧洲癌症研究和治疗组织以及英国的临床试验(包括三苯氧胺试验)，这两组实验已进入尾声，很快将有结果。迄今，只发表了一组前瞻性随机试验的资料。这就是B-17方案，此方案是由美国全国外科乳腺辅助治疗项目组实施的15。
B-17方案
于1995和1998年对B-17方案的结果进行了补充13,16。此项研究中，800多例导管原位癌的病人做了肿块单纯切除，切缘无肿瘤，并随机分为两组，一组于肿块单纯切除后进行观察，另一组肿块单纯切除后加放疗。进行了8年随访，放疗组乳腺导管原位癌的局部复发率明显降低，并且发生浸润性乳腺癌的病人数也明显降低。8年中，肿块单纯切除病人的总复发率为27%，肿块单纯切除加放疗病人局部复发率为12%16。术后加放疗可使导管原位癌病人无论有无浸润，其局部复发率都有明显降低。这些结果致使美国全国外科乳腺辅助治疗项目组继续向患有导管原位癌但希望保留乳房的病人推荐术后放疗。我认为此项推荐在现阶段过于广泛。
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对B-17方案的评论
由于许多原因B-17方案受到了批评，最主要是缺乏不同病理类型的分析，以及在初始阶段40%以上病例缺乏肿块大小的测量数据17，18。其他问题包括缺乏摄影与病理学相对应的资料，或标本放射照片资料；对组织的处理或肿块大小的估计没有统一标准；作者对于什么是肿块完整切除没有准确定义。项目组对切缘干净的定义是肿瘤未被横断切除，在肿块和切除标记边缘间仅有少量脂肪细胞和胶质纤维可称为切缘干净。如果以此法作为评估切缘的标准，一些有残存肿瘤的病人将被归入切缘干净组了。
美国全国乳腺外科辅助治疗项目组在答辩中称，它的试验设计开始于14年前，当时研究人员提出一个单纯的概括性问题：乳腺导管原位癌保乳手术后放疗对病人有好处吗？回答是清楚的，而且是肯定的。然而，当初的设计者没有打算精确地回答我们现在提出的那么多复杂的问题，如亚组病人是否可获益于放疗？能获益多少？如果亚组病人获益很少，那么，从放疗得到的益处将可能被它的价格和副作用大大抵消。
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亚组与放疗
放疗价格昂贵，极少数病例会伴有相当大的副作用，如心脏毒性和肺纤维化19。放疗后纤维化是一种常见的合并症，在80年代，特别是使用一些陈旧的放疗技术就更常见。这种并发症可引起乳腺实质的改变，使乳腺摄影的随访更困难，如果有局部复发，可能延迟诊断。医生们从避免局部复发和改善生存考虑,应当相信放疗的益处，同时还需权衡考虑到副作用、并发症、不便及费用等问题。
看下面两个病例，如按照B-17方案推荐的治疗，两个病人均需做术后放疗。第一例是一位核分级低、直径7mm肿块的导管原位癌病人，做了距肿块周边15mm范围的广泛切除。第二例是一位肿块17mm大小，核分级高，显示出粉刺样坏死的病人，导管原位癌离标记边缘不到0.3mm，但未侵及边缘。
根据B-17方案，两个病人应该作放疗，建议不作进一步切除。而在我们中心，第一例病人不再接受任何治疗。只需要术后定期仔细查体和每6个月作一次乳腺X线摄影检查。第二例病人需要在最后治疗方案确定前再做一次较大范围的切除，如果靠近新的切缘仍可见到残留病变，建议做乳房单纯切除和即时乳房重建手术。如果新的切缘发现少许或没有残留导管原位癌，建议手术后放疗，或只做术后随访。对于上述建议治疗的资料将在下面VanNuys预后指数一节中讨论。
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现代治疗
导管原位癌的现代治疗，包括从单纯肿块切除至各种类型的较大范围切除(区段切除、象限切除)，以及乳房单纯切除或同时乳房重建。所有小于乳房单纯切除治疗的病人均需要做术后放疗。当选择治疗方案时，因为导管原位癌是一种很复杂的一组病变，又因选择治疗时必须考虑病人的各体情况，所以，没有一种单一的治疗方法适合本病的所有类型。因此对于每一例病人，必须选择对其最佳的治疗方法。
如果不治疗，看上去最少危害的导管原位癌(如核分级低、小细胞且无坏死，雌激素、孕激素受体阳性及c-erbB2阴性)可能不引起临床症状。约有40%不治疗的低级别病变，经过约25～30年变为浸润性病变20。这样就给医生和病人提出一个问题，即是否这些病变在初始阶段就应该诊断为乳腺癌。另一方面，危害最大的导管原位癌(如核分级高、大细胞伴粉刺样坏死)如果不治疗，在相当短的时间内大多数会发展成为浸润性导管癌。
, 百拇医药 医生们需要知道哪些病变如果不治疗将成为浸润性乳癌。他们也应知道哪些病变如果行保守治疗局部复发率较高，实际上需作乳房切除术。他们还应知道哪一组病人仅需要做肿块单纯切除，而不需要做乳房单纯切除就可得到治疗，以及哪些病人术后需要做放疗。问题很简单，但回答则不简单，这也是国际上争论的焦点。
腋窝
现在，对于乳腺导管原位癌病人的腋窝淋巴结不需处理已达成一致的意见21，22。在我们中心，乳腺导管原位癌的病人行保乳治疗后，腋窝淋巴结不做任何形式的治疗。不做放疗、不取任何淋巴结标本或解剖腋窝。对于病变足够大需要行乳房单纯切除的病人，当乳房单纯切除时，用活性蓝染料和放射性示踪物或两者同时使用做前哨淋巴结活检23-25。当乳房单纯切除的标本显示一个或多个浸润灶时，即行前哨淋巴结活检，如果证实有浸润，不论它多么小，则病变不再被认为是导管原位癌，而是一个导管成分外延的浸润性癌。病变大小是指最大浸润灶的最大直径(而不是指导管原位癌的直径)。前哨淋巴结或其他淋巴结可经苏木精和曙红染色来评估，如果这两种常规染色是阴性的，应该接着做细胞角蛋白的免疫组化检查。
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VanNuys预后指数
导管原位癌病人的核分级、是否存在粉刺样坏死、肿瘤大小、切除边缘距肿瘤的宽度都是预示局部复发的重要因素6-12。通过综合这些因素，有可能从病人中选择亚组，即哪些病人选择保乳手术而不需要放疗，哪些病人具有潜在的高复发率即使做了乳房单纯切除仍需要放疗。
上述这些预后因素中的前两个，即核分级和粉刺样坏死用于VanNuys病理分类7。然而，核分级和粉刺样坏死作为选择治疗方案的唯一指导原则是不够的，肿瘤大小、切除边缘距肿瘤的宽度同样也很重要12。VanNuys预后指数综合了上述这些因素而进一步有所发展8。对448例导管原位癌保乳治疗病人局部复发的3种不同预后因素(肿瘤大小、肿瘤切除边缘宽度、病理分类)分别给予评分，分值为1～3分。表1表示了VanNuys预后指数的评分系统。给每一例病人的每一项预后因素进行评分，累积后产生一个总分，从最低3分开始(预后最好)到最高9分(预后最差)。图3显示了448例病人复发的可能性，依据评分把它们分成3个亚组(3或4分，5、6或7分,8或9分)，每一组局部复发的可能性有明显不同。更重要的是，低评分的病人(3或4分)不管她们是否做过放疗，几年中她们的局部复发生存率无差别。因此这些病人可以只做肿块单纯切除。中等评分的病人(5、6或7分)术后放疗，局部复发率明显的降低。保守治疗的病人评分在8或9分，术后尽管做了放疗但局部复发率非常高，这部分病人应考虑做乳房单纯切除术。
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表1 VanNuys预后指数评分系统 预后因素
评分
1
2
3
肿瘤大小(mm)
≤15
16～40
≥41
切除边缘宽度(mm)
≥10
1～9
<1
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病理分类
核分级
1～2级
核分级
1～2级
核分级
3级
无坏死
有坏死
有或无坏死
注：每一项预后因素的评分为1～3分，积累成预后指标总评分，从低分3分到高分9分。得到允许引用8
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图3 448例导管原位癌病人保乳术后无局部复发生存率(趋势)图形分布及其相关的VanNuys预后指数评分
VanNuys预后指数是用数字显示的肿瘤特性(病人和医生不能控制)，来源于系列大样本乳腺导管原位癌病人复发率数据。这样使我们可以对易于计算的预后因素进行定量分析。并且把病人分到已定义好的3个危险组中的一组,评分公式是为有接受能力的任何医院设计的。指数的制定使导管原位癌的治疗更趋于合理。目前这一指数常常是基于实践经验。预后指数的设计是用于与临床经验和前瞻性随机试验资料相结合，而不是取而代之。作为所有这些有助于治疗计划的因素，均需要单独获准。
边缘宽度
边缘宽度是指导管原位癌至标记边缘的最近距离，反映肿块是否被完整切除。虽然多变量分析产生的VanNuys预后指数认为3个主要因素(边缘宽度、肿瘤大小、分类)有同等的重要性，但是边缘宽度的确应被认为是有无浸润和转移的最重要的因素。另一方面,由于导管原位癌是一种非浸润病变，不具有浸润和转移的能力(两个足以表达恶性表现型的最重要指标)，完整切除能使病人治愈。当今评估完整切除的最好方法是确定边缘宽度。Holland和Faverly的工作提示边缘宽度超过10mm时,相邻组织肿瘤残留的可能性相对很小26。VanNuys乳腺中心的资料表明，肿瘤整块切除时无论核分级如何27或是否存在粉刺样坏死28，如果周边宽度大于10mm,术后再做放疗没有什么好处。
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边缘宽度的价值已得到英国诺丁汉小组的肯定29。他们报道了一组48例病人，行肿块单纯性切除的边缘宽度大于10mm，局部复发率为6%。这一结果在今年早些时候的荷兰Heemskerk欧洲癌症研究和治疗组织召开的第四次共识会议上，由Blamey进行补充，他们继续支持足够的边缘宽度这一重要原则。
复发后的结局
导管原位癌治疗后出现局部复发则情况不容乐观，如果发生浸润可以危及生命。在大多数的系列报道中，所有局部复发者中大约50%是有浸润的3，6，10。在这篇综述中，我收集了1997年6月之前的VanNuys系列全部病例，总共707例，共有74例病人复发，其中35例病人有浸润，39例没有浸润(表2)。所有非浸润复发者生存良好，未发生远处转移，也没有人死于乳腺癌30。
表2 707例导管原位癌病人复发的结果分析及相关治疗* 类别
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乳房单纯
切除
肿块单纯
切除加放疗
肿块单纯
切除
病人总数(n=707)
259
208
240
总复发数(n=74)
2
36
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36
浸润复发(n=35)
2
18
15
远处转移(n=7)
1
5
1
死于乳癌(n=5)
0
4
1
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平均肿瘤大小(mm)
40
18
14
局部复发率(%)
0.5
16
21
远处转移率(%)
0.5
3.4
1
乳癌死亡率(%)
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0
3
0.9
各种原因的死亡率(%)
6
7
9
*以Kaplan-meier法评估8年中局部复发和死亡率 35例有浸润复发的病人中一半是1期，另一半是2A期或超过2A期。其中7例病人发生了远处转移，5例死于乳腺癌。35例有浸润复发的病人随访时间的中位数是9.3年。按Kaplan-meier方法计算，乳腺癌8年死亡率是14%，远处转移的发生率是27%。与Solin等报道的死亡率和远处转移率一致31，32。导管原位癌治疗后的浸润复发非常重要，它可使分期为0期的病人转变成1期，或平均为2A期(从1～4期)。
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对有浸润性复发病人的治疗应按复发后的分期来治疗。通常先行乳房切除术，病人需要在复发切除后接受胸壁放疗及化疗。对于肿块切除加放疗的病人，复发后需做乳房切除，如果浸润复发后核分级高、病变直径大于1cm或预后指标差，尚需化疗。对于以前只做过肿块单纯切除的病人，复发后可以再次切除。如果肿瘤切除边缘没有癌细胞，可考虑加用放疗的保乳治疗。然而，对许多病人将选用乳房切除。是否决定术后辅助化疗，应取决于肿瘤的各种因素。我们不应忽视这样一个事实，即总体来讲，导管原位癌病人有较好的预后。当我们考虑全组707例病人时，8年中发生浸润复发的机会为7%，死于乳腺癌的可能性只有1.4%。然而，当导管原位癌复发成为浸润性乳腺癌时，就成为灾难，病人最终会死于本病。对做保乳手术治疗的病人应该密切随访，在我们中心，病人每6个月检查1次，直至终生。每6个月行同侧乳房摄影1次。每年行对侧乳房摄影1次。
展望
直到最近，我们才把对导管原位癌的研究重点放在它的形态学而不是病因学方面。调查研究的焦点已转移到基因型而不是表现型。导管原位癌癌旁组织形态学看似正常，可能像原发癌一样已经出现了杂合丢失33-36。很有可能，基因的改变先于形态学改变。医学界必须学会如何认识这些基因改变，如何发现它们，并在将来如何预防它们。导管原位癌是一种具有无限制生长的完全恶性表现型、血管生成、基因组可塑性(genomic elasticity)、浸润和转移特性，但尚未完全表达的病变。随着时间的推移，大多数非浸润病变将具有浸润和转移的能力。我们必须搞清楚怎样预防这种情况的发生。
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(杨德启 译 孙燕 校), http://www.100md.com